PROTHROMPLEX TOTAL 600 UI
Substanta activa: COMBINATII (FACTORI DE COAGULARE)Clasa ATC: B02BD01Forma farmaceutica: PULB+SOLV. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu pulbere pentru sol. inj., 1 flac. din sticla incolora cu 20 ml solvent, 1 ac pentru transfer, 1 ac pentru aerare si un 1 ac cu filtru
Producator: BAXTER AG - AUSTRIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prothromplex TOTAL 600 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: complex de protrombină umană
Prothromplex TOTAL 600 UI este o pulbere pentru soluţie injectabilă pentru administrare
intravenoasă. Fiecare flacon conţine factori de coagulare umani în următoarele concentraţii (UI) .
per flacon
UI după reconstituire
în 20 ml de apă pentru
preparate injectabile
UI/ml
Factorul II de coagulare uman 480 - 900 24 – 45
Factorul VII de coagulare uman 500 25
Factorul IX de coagulare uman 600 30
Factorul X de coagulare uman 600 30
Conţinutul total de proteine per flacon este de 300 – 750 mg. Activitatea specifică a medicamentului
este de cel puţin 0,6 UI/mg, raportat la activitatea factorului IX.
Un flacon conţine proteină C co-purificată cu factorii de coagulare a sângelui cel puţin 400 UI.
Activitatea (UI) factorului IX a fost determinată prin testul de coagulare într-o singură etapă, descris în
Farmacopeea Europeană, calibrat în conformitate cu Standardul internaţional pentru concentrate de
factor IX al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS).
Activităţile (UI) factorului II, factorului VII şi factorului X au fost determinate prin analiza
cromogenică descrisă în Farmacopeea Europeană, calibrată în conformitate cu Standardele
internaţionale pentru concentrate de factor II, factor VII şi factor X ale Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS).
Activitatea (UI) Proteinei C a fost determinată prin analiza cromogenică descrisă în Farmacopeea
Europeană, calibrată în conformitate cu Standardul internaţional pentru concentrate de Proteină C al
Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS).
Excipienţi cu efect cunoscut: Prothromplex TOTAL 600 UI conţine o valoare calculată de sodiu de 80
mg per flacon. În plus, fiecare flacon conţine heparină sodică (max. 0,5 UI/UI factor IX).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere de culoare albă până la galben deschis, uscată prin congelare sau substanţă uscată compactă.
2
Solvent: Apă pentru preparate injectabile.
După reconstituire, valoarea pH-ului soluţiei este cuprinsă între 6,5 şi 7,5 şi osmolalitatea nu scade sub
240 mosm/kg. Soluţia este clară sau uşor opalescentă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hemoragiilor şi profilaxia perioperatorie a hemoragiilor în deficitul dobândit de factori de
coagulare ai complexului protrombinic, cum este deficitul determinat de tratamentul cu antagonişti ai
vitaminei K sau în cazul supradozajului cu antagonişti ai vitaminei K, când este necesară corecţia
rapidă a deficitului.
Tratamentul şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în deficitul congenital de factori de coagulare
dependenţi de vitamina K, când nu este disponibil un concentrat purificat de factori de coagulare
specifici.
Prothromplex TOTAL 600 UI este indicat la adulţi. Nu sunt disponibile suficiente date pentru a
recomanda utilizarea Prothromplex TOTAL 600 UI la copii şi adolescenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cu excepţia tratamentului hemoragiilor şi a profilaxiei perioperatorii a hemoragiilor în decursul
tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K, mai jos sunt prezentate numai recomandări generale
referitoare la doze.
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de
coagulare.
Dozele şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea tulburării de coagulare, de localizarea şi
gravitatea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.
Dozele şi frecvenţa administrării trebuie calculate pentru fiecare pacient în mod individual. Intervalele
dintre administrarea dozelor trebuie ajustate în funcţie de timpii de înjumătăţire plasmatică diferiţi ai
factorilor de coagulare din complexul protrombinic (vezi pct. 5.2).
Dozele individuale necesare pot fi identificate numai pe baza determinărilor regulate ale valorilor
plasmatice individuale ale factorilor de coagulare de interes sau pe baza analizei globale a parametrilor
complexului protrombinic (de exemplu, valoarea timpului Quick, INR, timpul de protrombină) şi a
monitorizării continue a stării clinice a pacientului.
În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este esenţială monitorizarea exactă a terapiei de substituţie
prin analize de coagulare (analize specifice ale factorilor de coagulare şi/sau teste globale ale valorilor
complexului protrombinic).
Hemoragia şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în decursul tratamentului cu antagonişti ai
vitaminei K:
În hemoragiile severe sau înaintea intervenţiilor chirurgicale cu risc mare de sângerare, ţinta terapiei
este obţinerea unor valori normale (valoarea timpului Quick de 100%, INR 1,0).
Se aplică următoarea regulă empirică: 1 UI de factor IX/kg corp creşte valoarea timpului Quick cu
aproximativ 1%.
Dacă administrarea Prothromplex TOTAL 600 UI se bazează pe măsurarea valorii INR, doza va
depinde de valoarea INR înainte de tratament şi de valoarea ţintă a acestuia.
3
Trebuie respectate recomandările referitoare la doze din tabelul de mai jos, conform metodei enunţate
de Makris şi colab. 2001
1.
doza de Prothromplex TOTAL 600 UI în funcţie de valoarea INR
INR doză, UI/kg (UI se referă la factorul IX)
2,0-3,9 25
4,0-6,0 35
>6,0 50
Corecţia incapacităţii de hemostază indusă de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K persistă
aproximativ 6 – 8 ore. Totuşi, efectele vitaminei K, dacă se administrează concomitent, sunt obţinute
de regulă în 4 – 6 ore. Astfel, de regulă, nu este necesară repetarea tratamentului cu protrombină
umană atunci când a fost administrată vitamina K.
Deoarece aceste recomandări sunt empirice iar recuperarea şi durata efectului pot varia, este
obligatorie monitorizarea valorii INR în timpul tratamentului
Hemoragia şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în deficitul congenital al unuia dintre
factorii de coagulare dependenţi de vitamina K, atunci când nu este disponibil un medicament
care conţine factorul de coagulare respectiv:
Calcularea dozei pentru tratament se bazează pe constatarea empirică a faptului că 1 UI de factor IX
pe kg corp creşte activitatea factorului IX cu aproximativ 0,015 UI/ml şi 1 UI de factor VII pe kg corp
creşte activitatea factorului VII cu aproximativ 0,024 UI/ml. O UI de factor II sau X pe kg corp creşte
activitatea plasmatică a factorului II sau X cu aproximativ 0, 021 UI/ml
2.
Doza administrată corespunzător fiecărui factor de coagulare specific este exprimată în unităţi
internaţionale (UI), în conformitate cu standardul OMS pentru factorul respectiv. Activitatea
plasmatică a unui factor de coagulare specific este exprimată în procente (comparativ cu plasma
umană normală) sau în Unităţi Internaţionale (comparativ cu standardul internaţional pentru
concentrate de factori de coagulare specifici).
O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului de coagulare corespunde cantităţii dintr-un
mililitru de plasmă umană normală.
De exemplu, calcularea dozei necesare de factor X se bazează pe constatarea empirică a faptului că 1
Unitate Internaţională (UI) de factor X per kg corp creşte activitatea plasmatică a factorului X cu 0,017
UI/ml. Doza necesară este determinată folosind următoarea formulă:
Unităţi necesare = greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor X (UI/ml) x 60
unde 60 (ml/kg) reprezintă reciproca recuperării estimate.
Dacă valoarea recuperării individuale se cunoaște, aceasta trebuie utilizată pentru calcul.
Doza unică maximă:
Pentru a corecta valoarea INR nu este nevoie să se depăşească doza de 50 UI/kg. Dacă din cauza
severităţii hemoragiei este necesară o doză mai mare, medicul trebuie să evalueze raportul
risc/beneficiu.
1 1. Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced Over-Anticoagulation Br. J.Haematol. 2001; 114: 271-280
2Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in
healthy volunteers. ThrombHaemost. 2007;98(4):790-797.
4
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Prothromplex TOTAL 600 UI la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite prin
studii clinice desfăşurate de compania Baxter.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă
Phrotomplex TOTAL 600 UI trebuie administrat lent, pe cale intravenoasă. Se recomandă să nu se
administreze mai mult de 2 ml per minut (60 UI/min).
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Alergie cunoscută la heparină sau antecedente cunoscute de trombocitopenie indusă de heparină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie solicitat sfatului unui specialist cu experienţă în tratamentul tulburărilor de coagulare.
La pacienţii cu deficit dobândit de factori de coagulare dependenţi de vitamina K (de exemplu deficit
indus de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K), Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie utilizat
numai atunci când este necesară corecţia rapidă a valorilor complexului protrombinic, de exemplu în
hemoragii severe sau în intervenţiile chirurgicale de urgenţă. În alte cazuri, reducerea dozei
antagoniştilor vitaminei K şi/sau administrarea de vitamină K este, de obicei, suficientă.
Pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K pot avea o stare de fond de hipercoagulabilitate, iar
administrarea complexului de protrombină umană o poate exacerba.
În deficitul congenital al unuia dintre factorii de coagulare dependenţi de vitamina K trebuie utilizat,
atunci când este disponibil, un medicament care conţine factorul de coagulare respectiv.
După administrarea Prothromplex TOTAL 600 UI au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip
alergic, inclusiv reacţii anafilactice şi şoc anafilactic.
Dacă apar reacţii de tip alergic sau anafilactic, injectarea/perfuzarea trebuie întreruptă imediat. În cazul
şocului, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc.
Tromboembolism, CID, fibrinoliză
Atunci când pacienţii cu deficit congenital sau dobândit sunt trataţi cu concentrate de complex de
protrombină umană, inclusiv cu Prothromplex TOTAL 600 UI, există risc de tromboză şi coagulare
intravasculară diseminată (CID), în special la administrarea repetată.
La administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI au fost raportate reacţii tromboembolice arteriale şi
venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, precum şi CID.
Riscul poate fi mai mare în tratamentul deficitului izolat de factor VII, deoarece ceilalţi factori de
coagulare dependenţi de vitamina K, cu timpi de înjumătăţire plasmatică mai mari, se pot acumula la
valori considerabil mai mari decât cele normale.
Pacienţii cărora li se administrează concentrate de complex de protrombină umană trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor de coagulare intravasculară sau tromboză.
Din cauza riscului de complicaţii tromboembolice, este necesară o monitorizare deosebit de atentă la
administrarea concentratului de complex de protrombină la:
pacienţi cu boală coronariană ischemică în antecedente;
5
pacienţi cu afecţiuni hepatice;
pacienţi aflaţi pre- sau post-operator;
nou-născuţi sau
alţi pacienţi cu risc de evenimente tromboembolice sau coagulare vasculară diseminată.
În fiecare dintre aceste situaţii, trebuie puse în balanţă potenţialele beneficii ale tratamentului cu riscul
apariţiei acestor complicaţii.
Siguranţa virală
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor care pot fi transmise prin medicamente preparate din
sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea donărilor individuale şi a rezervelor de
plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi parcurgerea unor etape de fabricaţie eficace pentru
inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează un medicament
preparat din sânge sau plasmă umană, nu poate fi eliminat în totalitate riscul apariţiei bolilor
infecţioase prin transmiterea de microorganisme infecţioase. De asemenea, acest considerent este
valabil şi pentru virusuri necunoscute sau nou apărute sau alte microorganisme patogene.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV,
precum şi pentru virusul necapsulat al hepatitei A (HAV).
Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor necapsulate, cum este parvovirusul B19.
Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţii fetale) şi la persoanele cu imunodeficienţă
sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică).
Atunci când un medicament preparat din sânge sau plasmă umană se administrează în mod
regulat/repetat, trebuie luată în considerare vaccinarea corespunzătoare (pentru hepatita A şi B).
În beneficiul pacientului este recomandat ca, de fiecare dată când Prothromplex TOTAL 600 UI este
administrat unui pacient, să se noteze numele pacientului şi numărul lotului medicamentului pe
eticheta autoadezivă, în vederea menţinerii unei legături între pacient şi lotul utilizat.
Sodiu
Prothromplex TOTAL 600 UI conţine o valoare calculată de sodiu de 80 mg per flacon sau 0,13 mg
sodiu per unitate internațională de Prothromplex TOTAL 600 UI (de exemplu, o doză de 50 UI/kg
greutate corporală conţine 6,5 mg sodiu/kg greutate corporală; o doză de 35 UI/kg greutate corporală
conţine 4,6 mg sodiu/kg greutate corporală, iar o doză de 25 UI/kg greutate corporală conţine 3,3 mg
sodiu/kg greutate corporală). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care urmează
un regim cu conţinut controlat de sodiu.
Heparină
Heparina poate determina apariţia unor reacţii alergice şi reducerea numărului de celule sanguine, ceea
ce poate afecta sistemul de coagulare. Pacienţii care au în antecedente reacţii alergice induse de
heparină trebuie să evite utilizarea medicamentelor care conţin heparină.
Copii şi adolescenţi:
Nu există date suficiente pentru a recomanda administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI la copii.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele care conţin complex de protrombină umană neutralizează efectul tratamentului cu
antagonişti ai vitaminei K. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
Interferenţa cu testele de laborator:
La pacienţii trataţi cu doze mari de complex de protrombină umană, la efectuarea testelor de coagulare
sensibile la heparină trebuie să se ţină cont de cantitatea de heparină din compoziţia medicamentului
administrat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
6
Efectele Prothromplex TOTAL 600 UI asupra fertilităţii nu au fost stabilite în studii clinice controlate.
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării complexului de protombină umană în timpul sarcinii şi alăptării.
Nu există date adecvate privind utilizarea Prothromplex TOTAL 600 UI la gravide sau femei care
alăptează.
Studiile la animale nu sunt adecvate pentru a evalua siguranţa în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea
embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. De aceea, Prothromplex TOTAL 600 UI nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepţia cazurilor în care este absolut indicat.
Pentru informaţii referitoare la riscul infecţiei cu parvovirus B19 la gravide, vezi pct. 4.4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Tulburări ale sistemului imunitar:
Terapia de substituţie cu concentrate de complex de protrombină umană, inclusiv terapia cu
Prothromplex TOTAL 600 UI, poate determina apariţia anticorpilor în circulaţie, inhibând unul sau
mai mulţi factori ai complexului de protrombină umană. În cazul apariţiei acestor inhibitori, răspunsul
clinic va fi unul nesatisfăcător.
Tulburări vasculare:
După administrarea complexului de protrombină umană există riscul apariţiei evenimentelor
tromboembolice (vezi pct. 4.4).
Pentru siguranţa în ceea ce priveşte microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Infarctul miocardic acut, tromboza venoasă şi febra, prezentate în lista tabelară a reacţiilor adverse de
mai jos, au fost raportate într-un studiu clinic efectuat cu Prothromplex TOTAL 600 UI la pacienţi cu
deficit dobândit de factori de coagulare ai complexului protrombinic (II, VII, IX, X) (n=61) la care s-a
efectuat schimbarea de la un tratament cu anticoagulante administrate oral. Celelalte reacţii adverse
incluse în tabel au fost raportate numai din experienţa după punerea pe piaţă.
În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe MedDRA (versiunea 15.1), apoi în funcţie de termenul preferat.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel:
foarte frecvente (≥1/10)
frecvente (≥1/100 şi <1/10)
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100)
rare (≥1/10000 şi <1/1000)
foarte rare (<1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În acest tabel sunt incluse reacţiile adverse din experienţa de după punerea pe piaţă şi categoria de
frecvenţă a fost atribuită prin statistici bazate pe presupunerea că fiecare reacţie adversă ar fi putut
apărea în studiul clinic care a inclus 61 de pacienţi.
7
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice Coagulare intravasculară
diseminată,
Prezenţa de anticorpi
inhibitori faţă de unul sau
mai mulţi dintre factorii
complexului protrombinic
(Factorii II, VII, IX, X)* Frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar Şoc anafilactic
Frecvente
Reacţie anafilactică
Hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos Accident vascular cerebral
Frecvente
Cefalee
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
Frecvente
Infarct miocardic acut
Tahicardie
Tulburări vasculare Tromboză arterială
Frecvente
Tromboză venoasă
Hipotensiune arterială
Hiperemie facială
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Embolism pulmonar
Frecvente
Dispnee
Wheezing
Tulburări
gastrointestinale Vărsături
Frecvente
Greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Urticarie
Frecvente
Erupţii cutanate eritematoase
Prurit
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Sindrom nefrotic Frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Febră Frecvente
* Dezvoltaţi la pacienţi cu deficit congenital de factori de coagulare
Reacţii pe clase
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, parestezii
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii la nivelul locului de administrare
Tulburări ale sistemului nervos: letargie
Tulburări psihice: agitaţie
Copii şi adolescenţi
Pentru informaţii referitoare la copii şi adolescenţi, vezi enunţul de la pct. 4.2.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
Utilizarea unor doze mai mari decât cele recomandate de medicamente care conţin complex de
protrombină umană a fost asociată cu cazuri de infarct miocardic, coagulare intravasculară diseminată,
tromboză venoasă şi embolism pulmonar. De aceea, în cazul supradozajului, creşte riscul apariţiei
complicaţiilor tromboembolice sau a coagulării intravasculare diseminate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, combinaţie de factori de coagulare IX, II, VII şi X
Codul ATC: B02BD01
Factorii de coagulare II, VII, IX şi X sunt sintetizaţi în ficat cu ajutorul vitaminei K şi au denumirea
comună de complex protrombinic.
Factorul VII este proenzima proteazei serinice active a factorului VIIa, prin care este iniţiată calea
extrinsecă a coagulării. Complexul factor tisular/factor VIIa activează factorii coagulării IX şi X,
formându-se astfel factorii IXa şi Xa. Prin activarea ulterioară a cascadei coagulării, este activată
protrombina (factorul II) şi transformată în trombină. Prin acţiunea trombinei, fibrinogenul este
convertit în fibrină, determinând formarea cheagului. Producerea trombinei este, de asemenea, de
importanţă vitală pentru funcţionarea trombocitelor, ca parte a hemostazei primare.
Deficitul sever izolat de factor VII duce la formarea în cantităţi mici a trombinei, determinând astfel o
tendinţă la sângerare, din cauza formării insuficiente de fibrină şi afectarea procesului de hemostază
primară. Deficitul izolat de factor IX determină unul dintre tipurile clasice de hemofilie (hemofilia B).
Deficitul izolat de factor II sau factor X este foarte rar, dar în formele severe determină o tendinţă la
sângerare similară cu cea întâlnită în hemofilia clasică.
Deficitele dobândite de factori de coagulare dependenţi de vitamina K apar în tratamentul cu
antagonişti ai vitaminei K. În cazul în care deficitul este sever, apare o tendinţă severă la sângerare,
caracterizată mai curând prin hemoragii retroperitoneale sau cerebrale, decât prin hemoragii musculare
şi articulare. Insuficienţa hepatică severă determină, de asemenea, valori mult scăzute ale factorilor de
coagulare dependenţi de vitamina K şi apariţia unei tendinţe la sângerare care, de cele mai multe ori,
este complexă, din cauza apariţiei simultane a unui grad de coagulare intravasculară, a scăderii
numărului de trombocite, a deficitului de inhibitori ai coagulării şi a unei fibrinolize afectate.
Administrarea concentratelor de complex de protrombină umană determină creşterea valorilor
plasmatice ale factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K şi poate corecta temporar defectul de
coagulare la pacienţii cu deficit al unuia sau al câtorva dintre aceşti factori.
Copii şi adolescenţi
Nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea de Prothromplex TOTAL 600 UI la copii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Factor de coagulare Timp de înjumătăţire plasmatică
Factor II 40 – 60 ore
Factor VII 3 – 5 ore
Factor IX 16 – 30 ore
Factor X 30 – 60 ore
5.3 Date preclinice de siguranţă
Factorii complexului de protrombină umană (conţinuţi în medicament) sunt componente normale ale
plasmei umane şi acţionează ca factorii de coagulare endogeni.
9
Deoarece dozele mari determină supraîncărcare, testarea toxicităţii după o singură administrare nu are
nicio relevanţă.
Nu se pot realiza studii de toxicitate după administrarea repetată prin teste efectuate la animale din
cauza apariţiei anticorpilor faţă de proteinele heterologe.
Deoarece factorii de coagulare umani nu sunt consideraţi carcinogeni sau mutageni, nu au fost
considerate necesare studii experimentale, îndeosebi la specii heterologe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere: Clorură de sodiu
Citrat trisodic dihidrat
Heparină sodică
Antitrombină III 15 – 30 UI per flacon (0,75 – 1,5 UI/ml)
Solvent: Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6. Pentru reconstituire şi pentru injectare/perfuzare trebuie utilizate numai seturile incluse în
ambalaj, deoarece tratamentul poate eşua ca urmare a adsorbţiei factorului de coagulare pe suprafaţa
internă a unor echipamente de injectare/perfuzare.
Ca şi în cazul celorlalte medicamente care conţin factori de coagulare, eficacitatea şi toleranţa
medicamentului pot fi modificate prin administrarea concomitentă cu alte medicamente. Înainte şi
după administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI, este recomandată spălarea abordului venos
obişnuit cu soluţie salină izotonă.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
În cursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (maxim 25°C)
pentru o singură perioadă de până la şase luni. Începutul și sfârșitul perioadei de păstrare la
temperatura camerei trebuie notate pe ambalaj. După perioada de păstrare la temperatura camerei,
Prothromplex TOTAL 600 UI nu trebuie reintrodus la frigider (2ºC până la 8ºC), ci trebuie utilizat în
decurs de şase luni sau aruncat.
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru trei ore la o temperatură
cuprinsă între 20 - 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie utilizat imediat după
reconstituire, deoarece medicamentul nu conţine conservanţi. Dacă soluţia reconstituită nu este
administrată imediat, timpul de păstrare până la utilizare şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea
utilizatorului. Este interzisă reintroducerea la frigider a soluţiei reconstituite, gata pentru utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C până la 8C). A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10
Pulberea este furnizată în flacoane din sticlă incoloră, cu suprafaţă tratată (hidrolitică, clasa II),
solventul este furnizat în flacoane din sticlă incoloră, cu suprafaţă tratată (hidrolitică, clasa I). Atât
flacoanele cu pulbere, cât şi cele cu solvent sunt închise cu dopuri din cauciuc butilic.
Conţinutul ambalajului:
1 flacon cu Prothromplex TOTAL 600 UI pulbere pentru soluţie injectabilă
1 flacon cu 20 ml apă pentru preparate injectabile
1 ac pentru transfer, 1 ac pentru aerare, 1 ac cu filtru,
Mărimea ambalajului: 1 x 600 UI
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru reconstituire trebuie utilizat numai setul de reconstituire inclus.
Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie reconstituit numai imediat înainte de administrare. Soluţia este
limpede sau uşor opalescentă. Soluţiile tulburi sau cele care prezintă depozite trebuie aruncate.
Reconstituirea pulberii pentru soluţie injectabilă:
A se utiliza o tehnică aseptică!
1. Se încălzeşte flaconul sigilat care conţine solventul (apă pentru preparate injectabile) astfel încât
să ajungă la temperatura camerei sau a corpului (maximum 37°C).
2. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului cu solvent (fig. A) şi
se curăţă dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane.
3. Se îndepărtează prin răsucire capacul protector de la un capăt al acului de transfer inclus, se scoate
acul şi se introduce prin dopul din cauciuc al flaconului cu solvent (fig. B şi C).
4. Se scoate capacul protector de la celălalt capăt al acului de transfer, având grijă să nu fie atins
capătul expus!
5. Se răstoarnă flaconul cu solvent peste flaconul cu pulbere şi se introduce capătul acului de transfer
prin dopul de cauciuc al flaconului cu pulbere (fig. D). Solventul va fi absorbit de vacuum în
flaconul cu pulbere.
6. Se deconectează cele două flacoane îndepărtând acul de transfer împreună cu flaconul cu solvent
de flaconul cu pulbere (fig. E). Se agită uşor flaconul cu pulbere pentru a accelera dizolvarea.
7. După dizolvarea completă a pulberii, se introduce acul de aerare inclus (fig. F) şi spuma formată
va dispărea. Se scoate acul de aerare.
Injectarea/perfuzia:
A se utiliza o tehnică aseptică!
Înainte de administrare, soluţia reconstituită trebuie întotdeauna verificată vizual pentru a observa
particule în suspensie sau modificări de culoare.
1. Se detaşează prin răsucire capacul protector de la un capăt al acului cu filtru inclus şi se fixează
acul la o seringă sterilă, de unică folosinţă. Se extrage soluţia în seringă (fig. G).
2. Se deconectează acul cu filtru de la seringă şi se administreaz
ă soluţia intravenos, lent (viteza
maximă de administrare în perfuzie/injectabilă: 2 ml pe minut).
Fig.A Fig.B Fig.C Fig.D Fig.E Fig.F Fig.G
11
După administrare, se aruncă toate acele desfăcute, împreună cu seringa şi/sau setul de perfuzie în
cutia medicamentului, pentru a evita expunerea altor persoane la risc.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67
A-1221 Viena
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8401/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prothromplex TOTAL 600 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: complex de protrombină umană
Prothromplex TOTAL 600 UI este o pulbere pentru soluţie injectabilă pentru administrare
intravenoasă. Fiecare flacon conţine factori de coagulare umani în următoarele concentraţii (UI) .
per flacon
UI după reconstituire
în 20 ml de apă pentru
preparate injectabile
UI/ml
Factorul II de coagulare uman 480 - 900 24 – 45
Factorul VII de coagulare uman 500 25
Factorul IX de coagulare uman 600 30
Factorul X de coagulare uman 600 30
Conţinutul total de proteine per flacon este de 300 – 750 mg. Activitatea specifică a medicamentului
este de cel puţin 0,6 UI/mg, raportat la activitatea factorului IX.
Un flacon conţine proteină C co-purificată cu factorii de coagulare a sângelui cel puţin 400 UI.
Activitatea (UI) factorului IX a fost determinată prin testul de coagulare într-o singură etapă, descris în
Farmacopeea Europeană, calibrat în conformitate cu Standardul internaţional pentru concentrate de
factor IX al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS).
Activităţile (UI) factorului II, factorului VII şi factorului X au fost determinate prin analiza
cromogenică descrisă în Farmacopeea Europeană, calibrată în conformitate cu Standardele
internaţionale pentru concentrate de factor II, factor VII şi factor X ale Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS).
Activitatea (UI) Proteinei C a fost determinată prin analiza cromogenică descrisă în Farmacopeea
Europeană, calibrată în conformitate cu Standardul internaţional pentru concentrate de Proteină C al
Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS).
Excipienţi cu efect cunoscut: Prothromplex TOTAL 600 UI conţine o valoare calculată de sodiu de 80
mg per flacon. În plus, fiecare flacon conţine heparină sodică (max. 0,5 UI/UI factor IX).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulbere de culoare albă până la galben deschis, uscată prin congelare sau substanţă uscată compactă.
2
Solvent: Apă pentru preparate injectabile.
După reconstituire, valoarea pH-ului soluţiei este cuprinsă între 6,5 şi 7,5 şi osmolalitatea nu scade sub
240 mosm/kg. Soluţia este clară sau uşor opalescentă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hemoragiilor şi profilaxia perioperatorie a hemoragiilor în deficitul dobândit de factori de
coagulare ai complexului protrombinic, cum este deficitul determinat de tratamentul cu antagonişti ai
vitaminei K sau în cazul supradozajului cu antagonişti ai vitaminei K, când este necesară corecţia
rapidă a deficitului.
Tratamentul şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în deficitul congenital de factori de coagulare
dependenţi de vitamina K, când nu este disponibil un concentrat purificat de factori de coagulare
specifici.
Prothromplex TOTAL 600 UI este indicat la adulţi. Nu sunt disponibile suficiente date pentru a
recomanda utilizarea Prothromplex TOTAL 600 UI la copii şi adolescenţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cu excepţia tratamentului hemoragiilor şi a profilaxiei perioperatorii a hemoragiilor în decursul
tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K, mai jos sunt prezentate numai recomandări generale
referitoare la doze.
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de
coagulare.
Dozele şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea tulburării de coagulare, de localizarea şi
gravitatea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.
Dozele şi frecvenţa administrării trebuie calculate pentru fiecare pacient în mod individual. Intervalele
dintre administrarea dozelor trebuie ajustate în funcţie de timpii de înjumătăţire plasmatică diferiţi ai
factorilor de coagulare din complexul protrombinic (vezi pct. 5.2).
Dozele individuale necesare pot fi identificate numai pe baza determinărilor regulate ale valorilor
plasmatice individuale ale factorilor de coagulare de interes sau pe baza analizei globale a parametrilor
complexului protrombinic (de exemplu, valoarea timpului Quick, INR, timpul de protrombină) şi a
monitorizării continue a stării clinice a pacientului.
În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este esenţială monitorizarea exactă a terapiei de substituţie
prin analize de coagulare (analize specifice ale factorilor de coagulare şi/sau teste globale ale valorilor
complexului protrombinic).
Hemoragia şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în decursul tratamentului cu antagonişti ai
vitaminei K:
În hemoragiile severe sau înaintea intervenţiilor chirurgicale cu risc mare de sângerare, ţinta terapiei
este obţinerea unor valori normale (valoarea timpului Quick de 100%, INR 1,0).
Se aplică următoarea regulă empirică: 1 UI de factor IX/kg corp creşte valoarea timpului Quick cu
aproximativ 1%.
Dacă administrarea Prothromplex TOTAL 600 UI se bazează pe măsurarea valorii INR, doza va
depinde de valoarea INR înainte de tratament şi de valoarea ţintă a acestuia.
3
Trebuie respectate recomandările referitoare la doze din tabelul de mai jos, conform metodei enunţate
de Makris şi colab. 2001
1.
doza de Prothromplex TOTAL 600 UI în funcţie de valoarea INR
INR doză, UI/kg (UI se referă la factorul IX)
2,0-3,9 25
4,0-6,0 35
>6,0 50
Corecţia incapacităţii de hemostază indusă de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K persistă
aproximativ 6 – 8 ore. Totuşi, efectele vitaminei K, dacă se administrează concomitent, sunt obţinute
de regulă în 4 – 6 ore. Astfel, de regulă, nu este necesară repetarea tratamentului cu protrombină
umană atunci când a fost administrată vitamina K.
Deoarece aceste recomandări sunt empirice iar recuperarea şi durata efectului pot varia, este
obligatorie monitorizarea valorii INR în timpul tratamentului
Hemoragia şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în deficitul congenital al unuia dintre
factorii de coagulare dependenţi de vitamina K, atunci când nu este disponibil un medicament
care conţine factorul de coagulare respectiv:
Calcularea dozei pentru tratament se bazează pe constatarea empirică a faptului că 1 UI de factor IX
pe kg corp creşte activitatea factorului IX cu aproximativ 0,015 UI/ml şi 1 UI de factor VII pe kg corp
creşte activitatea factorului VII cu aproximativ 0,024 UI/ml. O UI de factor II sau X pe kg corp creşte
activitatea plasmatică a factorului II sau X cu aproximativ 0, 021 UI/ml
2.
Doza administrată corespunzător fiecărui factor de coagulare specific este exprimată în unităţi
internaţionale (UI), în conformitate cu standardul OMS pentru factorul respectiv. Activitatea
plasmatică a unui factor de coagulare specific este exprimată în procente (comparativ cu plasma
umană normală) sau în Unităţi Internaţionale (comparativ cu standardul internaţional pentru
concentrate de factori de coagulare specifici).
O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului de coagulare corespunde cantităţii dintr-un
mililitru de plasmă umană normală.
De exemplu, calcularea dozei necesare de factor X se bazează pe constatarea empirică a faptului că 1
Unitate Internaţională (UI) de factor X per kg corp creşte activitatea plasmatică a factorului X cu 0,017
UI/ml. Doza necesară este determinată folosind următoarea formulă:
Unităţi necesare = greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor X (UI/ml) x 60
unde 60 (ml/kg) reprezintă reciproca recuperării estimate.
Dacă valoarea recuperării individuale se cunoaște, aceasta trebuie utilizată pentru calcul.
Doza unică maximă:
Pentru a corecta valoarea INR nu este nevoie să se depăşească doza de 50 UI/kg. Dacă din cauza
severităţii hemoragiei este necesară o doză mai mare, medicul trebuie să evalueze raportul
risc/beneficiu.
1 1. Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced Over-Anticoagulation Br. J.Haematol. 2001; 114: 271-280
2Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in
healthy volunteers. ThrombHaemost. 2007;98(4):790-797.
4
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Prothromplex TOTAL 600 UI la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite prin
studii clinice desfăşurate de compania Baxter.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă
Phrotomplex TOTAL 600 UI trebuie administrat lent, pe cale intravenoasă. Se recomandă să nu se
administreze mai mult de 2 ml per minut (60 UI/min).
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Alergie cunoscută la heparină sau antecedente cunoscute de trombocitopenie indusă de heparină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Trebuie solicitat sfatului unui specialist cu experienţă în tratamentul tulburărilor de coagulare.
La pacienţii cu deficit dobândit de factori de coagulare dependenţi de vitamina K (de exemplu deficit
indus de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K), Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie utilizat
numai atunci când este necesară corecţia rapidă a valorilor complexului protrombinic, de exemplu în
hemoragii severe sau în intervenţiile chirurgicale de urgenţă. În alte cazuri, reducerea dozei
antagoniştilor vitaminei K şi/sau administrarea de vitamină K este, de obicei, suficientă.
Pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K pot avea o stare de fond de hipercoagulabilitate, iar
administrarea complexului de protrombină umană o poate exacerba.
În deficitul congenital al unuia dintre factorii de coagulare dependenţi de vitamina K trebuie utilizat,
atunci când este disponibil, un medicament care conţine factorul de coagulare respectiv.
După administrarea Prothromplex TOTAL 600 UI au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip
alergic, inclusiv reacţii anafilactice şi şoc anafilactic.
Dacă apar reacţii de tip alergic sau anafilactic, injectarea/perfuzarea trebuie întreruptă imediat. În cazul
şocului, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc.
Tromboembolism, CID, fibrinoliză
Atunci când pacienţii cu deficit congenital sau dobândit sunt trataţi cu concentrate de complex de
protrombină umană, inclusiv cu Prothromplex TOTAL 600 UI, există risc de tromboză şi coagulare
intravasculară diseminată (CID), în special la administrarea repetată.
La administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI au fost raportate reacţii tromboembolice arteriale şi
venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, precum şi CID.
Riscul poate fi mai mare în tratamentul deficitului izolat de factor VII, deoarece ceilalţi factori de
coagulare dependenţi de vitamina K, cu timpi de înjumătăţire plasmatică mai mari, se pot acumula la
valori considerabil mai mari decât cele normale.
Pacienţii cărora li se administrează concentrate de complex de protrombină umană trebuie monitorizaţi
cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor de coagulare intravasculară sau tromboză.
Din cauza riscului de complicaţii tromboembolice, este necesară o monitorizare deosebit de atentă la
administrarea concentratului de complex de protrombină la:
pacienţi cu boală coronariană ischemică în antecedente;
5
pacienţi cu afecţiuni hepatice;
pacienţi aflaţi pre- sau post-operator;
nou-născuţi sau
alţi pacienţi cu risc de evenimente tromboembolice sau coagulare vasculară diseminată.
În fiecare dintre aceste situaţii, trebuie puse în balanţă potenţialele beneficii ale tratamentului cu riscul
apariţiei acestor complicaţii.
Siguranţa virală
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor care pot fi transmise prin medicamente preparate din
sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea donărilor individuale şi a rezervelor de
plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi parcurgerea unor etape de fabricaţie eficace pentru
inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează un medicament
preparat din sânge sau plasmă umană, nu poate fi eliminat în totalitate riscul apariţiei bolilor
infecţioase prin transmiterea de microorganisme infecţioase. De asemenea, acest considerent este
valabil şi pentru virusuri necunoscute sau nou apărute sau alte microorganisme patogene.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV,
precum şi pentru virusul necapsulat al hepatitei A (HAV).
Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor necapsulate, cum este parvovirusul B19.
Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţii fetale) şi la persoanele cu imunodeficienţă
sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică).
Atunci când un medicament preparat din sânge sau plasmă umană se administrează în mod
regulat/repetat, trebuie luată în considerare vaccinarea corespunzătoare (pentru hepatita A şi B).
În beneficiul pacientului este recomandat ca, de fiecare dată când Prothromplex TOTAL 600 UI este
administrat unui pacient, să se noteze numele pacientului şi numărul lotului medicamentului pe
eticheta autoadezivă, în vederea menţinerii unei legături între pacient şi lotul utilizat.
Sodiu
Prothromplex TOTAL 600 UI conţine o valoare calculată de sodiu de 80 mg per flacon sau 0,13 mg
sodiu per unitate internațională de Prothromplex TOTAL 600 UI (de exemplu, o doză de 50 UI/kg
greutate corporală conţine 6,5 mg sodiu/kg greutate corporală; o doză de 35 UI/kg greutate corporală
conţine 4,6 mg sodiu/kg greutate corporală, iar o doză de 25 UI/kg greutate corporală conţine 3,3 mg
sodiu/kg greutate corporală). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care urmează
un regim cu conţinut controlat de sodiu.
Heparină
Heparina poate determina apariţia unor reacţii alergice şi reducerea numărului de celule sanguine, ceea
ce poate afecta sistemul de coagulare. Pacienţii care au în antecedente reacţii alergice induse de
heparină trebuie să evite utilizarea medicamentelor care conţin heparină.
Copii şi adolescenţi:
Nu există date suficiente pentru a recomanda administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI la copii.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele care conţin complex de protrombină umană neutralizează efectul tratamentului cu
antagonişti ai vitaminei K. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
Interferenţa cu testele de laborator:
La pacienţii trataţi cu doze mari de complex de protrombină umană, la efectuarea testelor de coagulare
sensibile la heparină trebuie să se ţină cont de cantitatea de heparină din compoziţia medicamentului
administrat.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
6
Efectele Prothromplex TOTAL 600 UI asupra fertilităţii nu au fost stabilite în studii clinice controlate.
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării complexului de protombină umană în timpul sarcinii şi alăptării.
Nu există date adecvate privind utilizarea Prothromplex TOTAL 600 UI la gravide sau femei care
alăptează.
Studiile la animale nu sunt adecvate pentru a evalua siguranţa în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea
embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. De aceea, Prothromplex TOTAL 600 UI nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepţia cazurilor în care este absolut indicat.
Pentru informaţii referitoare la riscul infecţiei cu parvovirus B19 la gravide, vezi pct. 4.4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Tulburări ale sistemului imunitar:
Terapia de substituţie cu concentrate de complex de protrombină umană, inclusiv terapia cu
Prothromplex TOTAL 600 UI, poate determina apariţia anticorpilor în circulaţie, inhibând unul sau
mai mulţi factori ai complexului de protrombină umană. În cazul apariţiei acestor inhibitori, răspunsul
clinic va fi unul nesatisfăcător.
Tulburări vasculare:
După administrarea complexului de protrombină umană există riscul apariţiei evenimentelor
tromboembolice (vezi pct. 4.4).
Pentru siguranţa în ceea ce priveşte microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Infarctul miocardic acut, tromboza venoasă şi febra, prezentate în lista tabelară a reacţiilor adverse de
mai jos, au fost raportate într-un studiu clinic efectuat cu Prothromplex TOTAL 600 UI la pacienţi cu
deficit dobândit de factori de coagulare ai complexului protrombinic (II, VII, IX, X) (n=61) la care s-a
efectuat schimbarea de la un tratament cu anticoagulante administrate oral. Celelalte reacţii adverse
incluse în tabel au fost raportate numai din experienţa după punerea pe piaţă.
În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe MedDRA (versiunea 15.1), apoi în funcţie de termenul preferat.
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel:
foarte frecvente (≥1/10)
frecvente (≥1/100 şi <1/10)
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100)
rare (≥1/10000 şi <1/1000)
foarte rare (<1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În acest tabel sunt incluse reacţiile adverse din experienţa de după punerea pe piaţă şi categoria de
frecvenţă a fost atribuită prin statistici bazate pe presupunerea că fiecare reacţie adversă ar fi putut
apărea în studiul clinic care a inclus 61 de pacienţi.
7
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice Coagulare intravasculară
diseminată,
Prezenţa de anticorpi
inhibitori faţă de unul sau
mai mulţi dintre factorii
complexului protrombinic
(Factorii II, VII, IX, X)* Frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar Şoc anafilactic
Frecvente
Reacţie anafilactică
Hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului
nervos Accident vascular cerebral
Frecvente
Cefalee
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă
Frecvente
Infarct miocardic acut
Tahicardie
Tulburări vasculare Tromboză arterială
Frecvente
Tromboză venoasă
Hipotensiune arterială
Hiperemie facială
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Embolism pulmonar
Frecvente
Dispnee
Wheezing
Tulburări
gastrointestinale Vărsături
Frecvente
Greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Urticarie
Frecvente
Erupţii cutanate eritematoase
Prurit
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Sindrom nefrotic Frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Febră Frecvente
* Dezvoltaţi la pacienţi cu deficit congenital de factori de coagulare
Reacţii pe clase
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, parestezii
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii la nivelul locului de administrare
Tulburări ale sistemului nervos: letargie
Tulburări psihice: agitaţie
Copii şi adolescenţi
Pentru informaţii referitoare la copii şi adolescenţi, vezi enunţul de la pct. 4.2.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
Utilizarea unor doze mai mari decât cele recomandate de medicamente care conţin complex de
protrombină umană a fost asociată cu cazuri de infarct miocardic, coagulare intravasculară diseminată,
tromboză venoasă şi embolism pulmonar. De aceea, în cazul supradozajului, creşte riscul apariţiei
complicaţiilor tromboembolice sau a coagulării intravasculare diseminate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, combinaţie de factori de coagulare IX, II, VII şi X
Codul ATC: B02BD01
Factorii de coagulare II, VII, IX şi X sunt sintetizaţi în ficat cu ajutorul vitaminei K şi au denumirea
comună de complex protrombinic.
Factorul VII este proenzima proteazei serinice active a factorului VIIa, prin care este iniţiată calea
extrinsecă a coagulării. Complexul factor tisular/factor VIIa activează factorii coagulării IX şi X,
formându-se astfel factorii IXa şi Xa. Prin activarea ulterioară a cascadei coagulării, este activată
protrombina (factorul II) şi transformată în trombină. Prin acţiunea trombinei, fibrinogenul este
convertit în fibrină, determinând formarea cheagului. Producerea trombinei este, de asemenea, de
importanţă vitală pentru funcţionarea trombocitelor, ca parte a hemostazei primare.
Deficitul sever izolat de factor VII duce la formarea în cantităţi mici a trombinei, determinând astfel o
tendinţă la sângerare, din cauza formării insuficiente de fibrină şi afectarea procesului de hemostază
primară. Deficitul izolat de factor IX determină unul dintre tipurile clasice de hemofilie (hemofilia B).
Deficitul izolat de factor II sau factor X este foarte rar, dar în formele severe determină o tendinţă la
sângerare similară cu cea întâlnită în hemofilia clasică.
Deficitele dobândite de factori de coagulare dependenţi de vitamina K apar în tratamentul cu
antagonişti ai vitaminei K. În cazul în care deficitul este sever, apare o tendinţă severă la sângerare,
caracterizată mai curând prin hemoragii retroperitoneale sau cerebrale, decât prin hemoragii musculare
şi articulare. Insuficienţa hepatică severă determină, de asemenea, valori mult scăzute ale factorilor de
coagulare dependenţi de vitamina K şi apariţia unei tendinţe la sângerare care, de cele mai multe ori,
este complexă, din cauza apariţiei simultane a unui grad de coagulare intravasculară, a scăderii
numărului de trombocite, a deficitului de inhibitori ai coagulării şi a unei fibrinolize afectate.
Administrarea concentratelor de complex de protrombină umană determină creşterea valorilor
plasmatice ale factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K şi poate corecta temporar defectul de
coagulare la pacienţii cu deficit al unuia sau al câtorva dintre aceşti factori.
Copii şi adolescenţi
Nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea de Prothromplex TOTAL 600 UI la copii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Factor de coagulare Timp de înjumătăţire plasmatică
Factor II 40 – 60 ore
Factor VII 3 – 5 ore
Factor IX 16 – 30 ore
Factor X 30 – 60 ore
5.3 Date preclinice de siguranţă
Factorii complexului de protrombină umană (conţinuţi în medicament) sunt componente normale ale
plasmei umane şi acţionează ca factorii de coagulare endogeni.
9
Deoarece dozele mari determină supraîncărcare, testarea toxicităţii după o singură administrare nu are
nicio relevanţă.
Nu se pot realiza studii de toxicitate după administrarea repetată prin teste efectuate la animale din
cauza apariţiei anticorpilor faţă de proteinele heterologe.
Deoarece factorii de coagulare umani nu sunt consideraţi carcinogeni sau mutageni, nu au fost
considerate necesare studii experimentale, îndeosebi la specii heterologe.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere: Clorură de sodiu
Citrat trisodic dihidrat
Heparină sodică
Antitrombină III 15 – 30 UI per flacon (0,75 – 1,5 UI/ml)
Solvent: Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6. Pentru reconstituire şi pentru injectare/perfuzare trebuie utilizate numai seturile incluse în
ambalaj, deoarece tratamentul poate eşua ca urmare a adsorbţiei factorului de coagulare pe suprafaţa
internă a unor echipamente de injectare/perfuzare.
Ca şi în cazul celorlalte medicamente care conţin factori de coagulare, eficacitatea şi toleranţa
medicamentului pot fi modificate prin administrarea concomitentă cu alte medicamente. Înainte şi
după administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI, este recomandată spălarea abordului venos
obişnuit cu soluţie salină izotonă.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
În cursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (maxim 25°C)
pentru o singură perioadă de până la şase luni. Începutul și sfârșitul perioadei de păstrare la
temperatura camerei trebuie notate pe ambalaj. După perioada de păstrare la temperatura camerei,
Prothromplex TOTAL 600 UI nu trebuie reintrodus la frigider (2ºC până la 8ºC), ci trebuie utilizat în
decurs de şase luni sau aruncat.
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru trei ore la o temperatură
cuprinsă între 20 - 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie utilizat imediat după
reconstituire, deoarece medicamentul nu conţine conservanţi. Dacă soluţia reconstituită nu este
administrată imediat, timpul de păstrare până la utilizare şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea
utilizatorului. Este interzisă reintroducerea la frigider a soluţiei reconstituite, gata pentru utilizare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C până la 8C). A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
10
Pulberea este furnizată în flacoane din sticlă incoloră, cu suprafaţă tratată (hidrolitică, clasa II),
solventul este furnizat în flacoane din sticlă incoloră, cu suprafaţă tratată (hidrolitică, clasa I). Atât
flacoanele cu pulbere, cât şi cele cu solvent sunt închise cu dopuri din cauciuc butilic.
Conţinutul ambalajului:
1 flacon cu Prothromplex TOTAL 600 UI pulbere pentru soluţie injectabilă
1 flacon cu 20 ml apă pentru preparate injectabile
1 ac pentru transfer, 1 ac pentru aerare, 1 ac cu filtru,
Mărimea ambalajului: 1 x 600 UI
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru reconstituire trebuie utilizat numai setul de reconstituire inclus.
Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie reconstituit numai imediat înainte de administrare. Soluţia este
limpede sau uşor opalescentă. Soluţiile tulburi sau cele care prezintă depozite trebuie aruncate.
Reconstituirea pulberii pentru soluţie injectabilă:
A se utiliza o tehnică aseptică!
1. Se încălzeşte flaconul sigilat care conţine solventul (apă pentru preparate injectabile) astfel încât
să ajungă la temperatura camerei sau a corpului (maximum 37°C).
2. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului cu solvent (fig. A) şi
se curăţă dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane.
3. Se îndepărtează prin răsucire capacul protector de la un capăt al acului de transfer inclus, se scoate
acul şi se introduce prin dopul din cauciuc al flaconului cu solvent (fig. B şi C).
4. Se scoate capacul protector de la celălalt capăt al acului de transfer, având grijă să nu fie atins
capătul expus!
5. Se răstoarnă flaconul cu solvent peste flaconul cu pulbere şi se introduce capătul acului de transfer
prin dopul de cauciuc al flaconului cu pulbere (fig. D). Solventul va fi absorbit de vacuum în
flaconul cu pulbere.
6. Se deconectează cele două flacoane îndepărtând acul de transfer împreună cu flaconul cu solvent
de flaconul cu pulbere (fig. E). Se agită uşor flaconul cu pulbere pentru a accelera dizolvarea.
7. După dizolvarea completă a pulberii, se introduce acul de aerare inclus (fig. F) şi spuma formată
va dispărea. Se scoate acul de aerare.
Injectarea/perfuzia:
A se utiliza o tehnică aseptică!
Înainte de administrare, soluţia reconstituită trebuie întotdeauna verificată vizual pentru a observa
particule în suspensie sau modificări de culoare.
1. Se detaşează prin răsucire capacul protector de la un capăt al acului cu filtru inclus şi se fixează
acul la o seringă sterilă, de unică folosinţă. Se extrage soluţia în seringă (fig. G).
2. Se deconectează acul cu filtru de la seringă şi se administreaz
ă soluţia intravenos, lent (viteza
maximă de administrare în perfuzie/injectabilă: 2 ml pe minut).
Fig.A Fig.B Fig.C Fig.D Fig.E Fig.F Fig.G
11
După administrare, se aruncă toate acele desfăcute, împreună cu seringa şi/sau setul de perfuzie în
cutia medicamentului, pentru a evita expunerea altor persoane la risc.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67
A-1221 Viena
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8401/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
