OVESTIN 1 mg/g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ovestin 1 mg/g cremă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de cremă conţine estriol 1 mg .
Excipienţi: alcool cetilic şi alcool stearil ic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Cremă vaginal ă
Masă albă sau aproape albă, de consistenţă cremoasă, omogenă, fină .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie hormonală ( TSH) pentru tratamentul atrofiei căilor urogenital e inferio are asociat
deficitului de estrogen.
Tratamentul pre- şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii
chirurgicale vaginale.
Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atr ofic suspect.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ovestin este un medicament care conține numai estrogen, care poate fi administrat femeilor cu sau fără
uter.
Do ze
Pentru atrofia căilor urogenitale inferioare:
1 aplicaţie pe zi în primele săptămâni, urmat ă de o scădere progresivă bazată pe atenuarea
simptomelor, până la atingerea dozei de întreţinere (de exemplu o aplicaţie de două ori pe săptămână).
Pentru tratamentul pre - şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii
chirurgi cale vaginale:
O aplicaţie pe zi în cele 2 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală; 1 aplicaţie de 2 ori pe
săptămână în cele 2 săptămâni după intervenţia chirurgicală.
Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect:
o aplicaţie la fiecare 2 zile în săptămâna de dinaintea recoltării următorului frotiu.
O doză uitată trebuie administrată de îndată ce vă aduceți aminte, în afară de cazul în care ea vă
aduce ți aminte în ziua în care trebuie administrată doza următoare. În acest caz doza uitată trebuie
omisă şi se continuă cu doza următoare. Nu trebuie administrate două doze în aceeaşi zi.
2
Mod de administrare
Ovestin cremă trebuie administrat vaginal cu ajutorul aplicatorului calibrat seara înainte de culcare.
O aplicaţie (aplicator ul umplut până la marcajul circular) conţine 0,5 g Ovestin cremă corespunzând la
0,5 mg estriol.
Instrucţiuni de utilizare pentru pacientă
1. Îndepărtaţi capacul tubului, întoarceţi -l şi utilizaţi vârful ascuţit ca să deschideţi tubul.
2. Înşurubaţi capătul a plicatorului la tub. Asigurați- vă că pistonul este introdus complet in tub.
3. Apăsaţi ușor pe tub ca să umpleţi aplicatorul cu cremă până când pistonul se opreşte (la inelul
roșu, vezi săgețile din figura de mai jos) .
4. Deşurubaţi aplicatorul de pe tub şi puneţi la loc capacul tubului.
5. Pentru aplicarea cremei, întindeţi -vă pe pat şi introduceţi capătul aplicatorului adânc în vagin.
6. Apăsaţi încet pistonul pe toată cursa până când aplicatorul este gol.
7. După utilizare, trageţi pistonul afară din tubul apli catorului până la punctul de rezistență şi
spălaţi -le în apă caldă cu săpun. Nu utilizaţi detergenţi. Clătiţi bine după spălare. NU INTRODUCEȚI
APLICATORUL ÎN APĂ CLOCOTITĂ.
8. Aplicatorul poate fi re -asamblat prin introducerea completă a pistonului în tub di ncolo de
punctul în care se simte rezistență.
9. Aruncați aplicatorul de îndată ce tubul este gol.
Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor postmenopauz ei, trebuie utilizată doza cea
mai mică eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (v ezi pct. 4.4).
La femeile care nu folosesc TSH sau la femeile care trec de la un produs TSH combinat continuu,
tratamentul cu Ovestin poate fi început în orice zi. Femeile care trec de la o schemă TSH ciclică
trebuie să înceap ă tratamentul Ovestin la o să ptămână după încheierea ciclului.
3
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipien ţi i enumerați la pct. 6.1 .
• Cancer de sân cunoscut, în antecedente sau suspectat
• Tumori maligne dependente de estrogen cunoscute sa u suspectate (de exemplu cancer
endometrial)
• Hemoragie genital ă nediagnosticat ă
• Hiperplazie endometrială netratată
• Tromboembolism venos curent sau anterior (tromboz ă venoas ă profundă , embolie pulmonar ă)
• Tulburări trombofilice c unoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S, sau de
antitrombină, vezi punctul 4.4)
• Afecţiuni tromboembolice arteriale acute sau recente (de exemplu angină , infarct miocardic),
• Afecţiuni acute hepatice sau istoric de afecţiune hepatică , atât timp c ât testele func ţiei hepati ce
nu au revenit la normal
• Porfirie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simptomelor postmenopauză, TSH trebuie iniţ iat doar pentru simptome care
afectează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, o apreciere atentă a riscurilor şi beneficiilor trebuie
efectuată cel pu ţin anual şi TSH trebuie continuată doar atât timp cât beneficiul depăşeşte riscul.
Evidenţa privind riscul asociat cu TSH în tratamentul menopauzei premature este limitată. Cu toate
acestea, d atorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, balanţa beneficiului şi riscului
pentru aceste femei poate fi mai favorabilă decât la femeile mai în vârstă.
Examinare medicală/urmărire
Înainte de începerea sau reinstituirea TSH, trebuie stabilite antecedentele heredo -colaterale şi
personal e complet e. Examinarea fizică (inclusiv pelvisul şi sânul) trebuie ghidată ţinâ nd cont de
istoricul medical, de contraindicaţii şi de atenţionări pentru utilizare. În timpul tratamentului, se
recomandă controa le periodice de o frecven ţă şi natură adaptate la fiecare femeie. Femeile trebuie
sfătuite în leg ătură cu schimbările de la nivelul sânului ce trebuie raportate medicului sau asistentei
(vezi „Cancerul la sân” de mai jos). Investigaţ iile, incluzând instrum ente de imagistică adecvate , de
exemplu mamografia, trebuie realizate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate,
modificate în func ţie de necesit ăţile clinice individuale.
Afec ţiuni care necesit ă supraveghere
Dac ă oricare dintre urm ătoarele afec ţiuni sunt prezente, au apă rut anterior şi/sau s-au agravat pe
parcursul sarcinii sau al tratamentului anterior cu hormoni, pacienta trebuie supravegheat ă
î ndeaproape. Trebuie luat în considerare în special că aceste afecţ iuni se pot repeta sau agrava î n
timpul tratamentului cu Ovestin:
- Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioz ă
- Factori de risc pentru tulbur ări tromboembolice ( vezi mai jos)
- Factori de risc pentru tumori dependente de estrogen, de exemplu ereditate de gradul 1
pentru cancer de s ân
- Hipertensiune arterială
- Afec ţiuni ale ficatului (de exemplu adenom hepatic )
- Diabet zaharat cu sau fără afectare vasculară
- Colelitiază
- Cefalee (severă) sau migrenă
- Lupus eritematos sistemic
- Istoric de hiperpl azie endometrial ă ( vezi mai jos)
- Epilepsie
- Astm bronşic
4
- Otos cleroză
Motive pentru întreruperea imediat ă a tratamentului :
Tratamentul trebuie î ntrerupt î n cazul în care se descoper ă o contraindica ţie ş i în urm ătoarele situa ţii:
- Icter sau deteriorarea func ţiei ficatului
- Cre ştere semnificativ ă a presiunii sanguine
- Debut recent al cefaleei de tipul migrenei
- Sarcină
Hiperplazie endometrială şi cancer
Pentru a preveni stimul area endometrială, doza zilnică nu trebuie să dep ăşească 1 aplicaţie (0,5 mg
estriol) şi această doză maximă nu trebuie utilizată pe o durată mai mare de câteva săptămâni. Un
studiu epidemiologic a arătat că tratamentul pe termen lung cu doze reduse de estriol oral, dar nu cu
estriol administrat vaginal, poate creşte riscul de cancer endometrial. Riscul creşte cu durata
tratamentului ş i dispare după un an de la încetarea tratamentului. Riscul crescut interesează în
principal tumori mai puţin invazive şi înalt diferenţiate. Sângerarea vaginală în timpul medicaţiei
trebuie întotdeauna investigată. Pacienta trebuie informată să contacteze medicul dacă apare o
sângerare vaginală.
Cancer de sâ n
Evidenţa globală sugerează un risc crescut al cancerului de sân la femeile care utilizează TSH
combina t estrogen -progest ogen şi posibil de asemenea TSH numai cu estrogen , fiind dependent de
durata ad ministrării TSH.
Ter apia combinată estrogen -progesto gen:
Studiul randomi zat controlat placebo, studiul „Women s Health Initiative” (WHI), şi studii le
epidemiologice sunt similare în găsirea unui risc crescut de cancer de sân la femeile care iau
combinaţii estrogen -progestogen pentru TSH care devine aparent după aproximativ 3 ani (vezi punctul
4.8)
Terapia numai cu estrogen
Studiul WHI nu a arătat un risc crescut de cancer de sân la femeile cu histerectomie care utilizează
TSH numai cu estrogen. Studii obse rvaţionale au raportat mai ales o uşoară creştere a riscului
cancer ului de sân diagnosticat care este substanţial mai scăzut decât cel descoperit la utilizatoarele de
combinaţii estrog en-progestogen (vezi punctul 4.8)
Un risc suplimentar devine evident în câţiva ani de utilizare dar revine la nivelul iniţial în câţiva ani
(cel mult cinci) după oprirea tratamentului.
TSH, în special tratamentul combinat estrogen progesteron, poate creşte densitatea imaginilor
mamografice, care poate influența nefavorabil depistarea radiologică a cancerului de sân. Studiile
clinice au raportat că probabilitatea dezvoltării unei densităţi mamografice crescute a fost mai scăzută
la subiecţii trataţi cu estriol decât la subiecţii trataţi cu alţi estrogeni.
Nu se ş tie dacă Ovestin prezintă acelaşi risc. Î ntr-un studiu caz -control popula ţional efectuat pe 3 345
femei cu cancer de s â n invaziv şi 3 454 controale, s -a descoperit că estriolul nu este asociat cu un risc
crescut de cancer de sân, în contrast cu alţi estrogeni. Totuş i, nu se cunosc încă implicaţiile clinice ale
acestei descoperiri. Prin urmare, este important să fie discutat cu pacienta riscul de a fi diagnosticată
cu cancer de sân ş i aprecia t comparativ cu beneficiile cunoscute ale TSH.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul de sân. Utilizarea pe termen lung ( cel puţin 5-10
ani) de produse TSH numai cu estrogen a fost asociată cu o uşoară creştere riscului de cancer ovarian
(vezi p ct. 4.8). Unele studii incluzând studiul WHI au sugerat că utilizarea pe termen lung a TSH
combinate pot să confere un risc similar, sau uşor mai scăzut ( vezi pct. 4.8). Nu este sigur dacă
utilizarea pe termen lung a estrogenilor cu potenţă redusă (precum Ovestin) conferă un risc diferit faţă
de produsele ce conţin doar es trogen.
5
Tromboembolismul venos
TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV),
de exemplu tromboză venoasă profundă sau emboli sm pulmonar. Apari ţia unui asemenea eveniment
este mai probabil ă î n primul an de TSH decât mai t ârziu (vezi p ct. 4.8) .
Pacientele cu tulburări trombofilice cunoscute au un risc crescut de TEV şi TSH poate creşte acest
risc. În consecinţă TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi punctul 4.3)
Factorii de risc general recuno scuţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată,
intervenţiile chirurgicale majore, i mobilizarea prelungită, obezitate a (Index mas ă corporal ă >30
kg/m
2) , sarcina şi perioada post partum , lupus eritematos sistemic (LES ) şi cancerul . Nu există consens
cu privire la rolul venelor varicoase pentru TEV.
Postoperator, la toţi pacienţii se vor lua măsuri profilactice pentru a preveni TEV.
Se recomandă oprirea TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale urmată de o
perioadă prelungită de imobilizare. Tratamentul nu va fi reluat până când femeia nu este refăcută
complet.
Dacă Ovestin este utilizat pentru indicaţia „terapie pre şi post operatorie…”va fi luat în considerare
tratamentul profilactic împotriva trombozei.
La fem eile fără antecedente personale de TEV dar cu antecedente familiale cu rude de gradul I cu
tromboză la vârstă tânără, se poate lua în considerare screeningul ţ inându-se seamă de limitările sale
(numai un procent din afecţiunile trombofilice pot fi identifi cate prin screening). TSH este
contraindicată dacă printre membrii familiei este identificat un proces de tip trombofilie care se
diferenţiază de procesele trombotice, sau dacă defectul este „grav” (de exemplu deficienţă de
antitrombină, de proteină S sau de proteină C sau o combinaţie de defecte)..
Femeile care urmeaz ă deja tratamentul anticoagulant necesit ă examinare atent ă a raportului benefici u-
risc î n caz de utilizare a TSH.
Dac ă TEV apare după ini ţierea terapiei, medicamentul trebui e î ntrerupt. Paci enţii trebuie informa ţi s ă
se a drese ze medicul ui imediat ce apare un simptom potenţ ial tromboembolic (de exemplu umflarea
dureroas ă a unui picior, durere toracic ă brusc ă, dispnee).
Boal ă coronar iană
Nu exist ă nicio dovadă din studiile controlate şi rando mizate privind protecţia împotriva infarctului
miocardic la femeile cu sau fără boală coronariană, care utilizează terapie TSH combinată estrogen -
progestogen sau numai cu estrogen.
TSH combinată estrogen- progestogen
Riscul relativ de boală coronariană în timpul utilizării de TSH combinată estrogen- progestogen este
uşor crescut. Deoarece riscul absolut iniţial de boală coronariană puternic dependent de vârstă,
numărul suplimentar de cazuri de boală coronariană determinat de utilizarea de estrogen -progestogen
este foarte mic la femeile sănătoase aflate în premenopauză, dar va creşte cu înaintare în vârstă.
Terapia numai cu estrogen
Date din studii controlate randomizate nu au evidenţiat un risc crescut de boală coronariană la femeile
cu histerectomie utilizatoare de terapie numai cu estrogen.
Accident vascular cer ebral ischemic
Terapia combinată estrogen -progestogen sau terapia numai cu estrogen este asociată cu o creştere de
până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta
sau timpul care s- a scurs de la menopauză. Cu toate acestea, riscul iniţial de accident vascular cerebral
6
este puternic dependent de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral ischemic la femeile care
utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).
Alte afecţiuni
• Estrogenii p ot cauza reten ţie de lichide ş i prin urmare pacientele cu disfunc ţii renale sau
cardiace trebuie urm ărite cu aten ţie.
• Estriolul este un inhibitor slab al gonadotropinelor f ără alte efecte semnificative asupra
sistemului endocrin.
• Utilizarea de TSH nu amelior ează func ţia cognitiv ă. Exist ă unele probe privind un risc crescut
de posibilă demenţă la femeile care încep s ă utilizeze continuu TSH combinat ă sau numai cu estrogen
după vârsta de 65 ani.
• Ovestin cremă conţine alcool cetilic şi alcool stearilic. Ac eştia pot cauza reacţii cutanate locale
(de exemplu dermatită de contact).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au raportat exemple de interacţiuni între Ovestin şi alte medicamente în practica clinică. Deşi
datele sunt limitate, pot apărea interacţiuni între Ovestin şi alte medicamente. Următoarele interacţiuni
au fost descrise pentru utilizarea de contraceptive orale combinate care pot fi de asemenea relevante
pentru Ovestin.
Metabolismul estrogenilor poate fi crescut de utilizarea concomitentă de substanţe cunoscute să inducă
enzimele care metaboliz ează medicamentele, în special enzimele citocromului P450, cum ar fi
anticonvulsivante (de exemplu fenobarbital, fenitoinăcarbamazepină) și antiinfecţioase (de exemplu
rifam picină, rifabutin, nevirapină, efavirenz).
Ritonavir şi nelfinavir, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici, prin contrast prezintă proprietăţi
inductoare când sunt utilizaţi concomitent cu hormoni steroizi.
Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea
estrogenilor.
Clinic, o creştere a met abolismului estrogenilor poate determina o scădere a efectului şi schimbări în
tiparul de sângerare uterină.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
Ovestin est e destinat numai pentru tratamentul femeilor aflate în post -menopauză (naturală sau indusă
chirurgical).
Sarcina
Ovestin nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Ovestin,
tratamentul trebuie oprit imediat. Rezul tatele majorităţii studiilor epidemiologice până în prezent
despre expunerea fetală accidentală la estrogeni nu indică efecte fetotoxice sau teratogene.
Alăptarea
Ovestin nu este indicat în timpul alăptării. Estriolul este excretat în laptele matern, şi poate să scadă
producţia de lapte.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există nicio informație care să sugereze că Ovestin afectează capacitatea pacientei de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în literatur a de specialitate şi în monitorizarea
supravegherii siguranţei :
7
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse*
Tulburări metabolice și de nutriție Retenție de lichide
Tulburări gastro-intestinale Greață
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Discomfort şi durere la nivelul sânului
Spotting postmenopauză
Secreție cervicală
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Iritaţie şi prurit la nivelul locului de
administrare
Aceste reacţii adverse sunt de obicei trecătoare, dar pot indica de asemenea o doză prea mare.
Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen-progest ogen :
- Neoplasme benigne ş i maligne estrogen dependente, de exemplu cancer endometrial. Pentru
informaţii suplimentare, vezi pct. „4.3 Contraindicaţii” şi „4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare ”
- Afecţiune a vezicii biliare
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem pol iform, eritem nodos, purpură
vasculară
- Posibil demenţă după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de cancer de sân
La femeile care utilizează terapie combinată estrogen -progestogen pentru mai mult de 5 ani, a fost
raportată o creştere de până la 2 ori mai mare a riscu lui de diagnosticare a cancerului de sân.
Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen este substanţial scăzut comparativ cu
cel observat la utilizatoarele de combinaţii estrogen- progestogen.
Nivelul riscului este dependent de durata utilizării ( vezi pct 4.4)
Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat placebo -controlat (studiul WHI) şi celui
mai mare studiu epidemiologic (MWS).
Studiul Million Women - riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utiliz are
Intervalul de vârstă
(ani)
Cazurile suplimentare
la 1000 de femei care
nu au utilizat niciodată
TSH pentru o perioadă
de peste de 5 ani
Rata de risc # Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
pentru o perioadă de
peste 5 ani ( IÎ 95%)
Terapie numai cu estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Terapie combinată estrogen-progestogen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
#Rata de risc globală. Rata de risc globală nu este o constantă dar va creşte cu creşterea duratei
utilizării.
*Ratele incidenţei iniţiale luate de la ţările în dezvoltare.
Studiile WHI din SUA - riscul suplimentar de cancer de sân după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
pentru o perioadă de
peste 5 ani (IÎ 95%)
CEE numai cu estrogen
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
8
CEE+MPA estrogen-progestogen#
50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
#Când analiza a fost redusă numai la femeile care nu au folosit TSH anterior studiului, nu s-a
evidenţiat o creştere a riscului aparent în timpul primilor 5 ani de tratament; după 5 ani riscul a fost
mai mare decât la neutilizatoare.
*Studiul WHI la femeile fără uter, la care nu s-a observat un risc de cancer de sân.
Cancer ovarian
Utilizarea pe termen lung a TSH numai cu estrogen şi a TSH combinată estrogen- progestogen a fost
asociată cu o creştere uşoară a riscului de cancer ovarian. După 5 ani de utilizare TSH în studiul
Million Women s -a observat un caz suplimentar la 2500 de utilizatoare.
Riscul de tromboembolism venos
TSH este asociată cu o creştere de 1,3 până la de 3 ori a riscului relativ de a dezvolta tromboembolism
venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar. Apariţia unui astf el de
eveniment este mai probabil să apară în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt prezentate
rezultatele studiilor WHI:
Studiile WHI – Riscul suplimentar de TEV după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi 95%IÎ Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
TSH
Medicament numai cu estrogen cu administrare orală
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Medicament combinat estrogen-progestogen cu administrare orală
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*Studii pe femei fără uter
Riscul de boală coronariană
Riscul de boală coronariană este uşor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen- progestogen
cu vârsta peste 60 de ani (vezi pct 4.4)
Ri scul de accident vascular cerebral ischemic
Utilizarea terapiei numai cu estrogen sau estrogen -progestogen este asociată cu o creştere de până la
1,5 ori a riscului relativ de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral
hemora gic nu este crescut în timpul utilizării de TSH:
Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării, dar riscul iniţial este puternic dependent de
vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vâr sta,
vezi pct. 4.4.
Studiile combinate WHI – Riscul suplimentar de accident vascular cerebral ischemic* pentru
perioadă de peste 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
TSH pentru o perioadă
de peste 5 ani
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*nu s -a făcut nicio diferenţiere între accidentul vascular cerebral ischemic şi cel hemoragic.
4.9 Supradozaj
Toxic itatea acută a estriolului la animale este foarte scăzută. Este puţin probabilă o supradoză de
Ovestin după administrare vaginală. Totuşi, în cazurile în care se înghit cantităţi mari, pot apărea
9
greaţă, vărsături şi sângerare de întrerupere la femei. Nu este cunoscut un antidot specific. Se poate
administra dacă este necesar tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi semisintetici, codul ATC: G03CA04
Mecanism de acțiune
Ovestin conţine hormonul natural feminin estriol. Spre deosebire de alţi estrogeni, acţiunea estriolului
este de scurtă durată pentru că are o perioadă de retenţie scurtă în nucleul celulelor endometriale. El
substituie reducerea producţiei de estrogen la femeile în menopauză şi uşurează simptomele
menopauzei. Estriolul este în mod deosebit eficace în tratamentul simptomelor urogenitale. În cazul
atrofiei căilor urogenitale inferioare estriolul determină normalizarea epiteliul ui urogenital şi ajută l a
refacerea microflorei normale şi a pH -ului fiziologic în vagin. Ca rezultat, acesta creşte rezistenţa
celulelor epiteliale urogenitale la infecţii şi inflamaţii reducând neplăcerile vaginale precum
dispareunie, uscăciune, mâncărimi, infecţii vaginale şi urinare, neplăceri la micţiune şi incontinenţă
urinară moderată.
Informaţii din studiu clinic
Îmbunătăţirea simptomelor menopauzei a fost obţinută în timpul primei săptămâni de tratament.
Sângerarea vaginală după tratamentul cu Ovestin a fost raportată rar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Administrarea vaginală a estriolului asigură disponibilitate maximă la locul acţiunii. Estriolul este, de
asemenea, absorbit în sistemul circulator general, după cum se observă în creşterea marcată a
concentraţiilor plasmatice la estriolul neconjugat.
Distribuție
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 1 -2 ore după administrare. După administrarea
vaginală a 0,5 mg estriol, C
max este de aproximativ 100 pg/ml, Cmin este de aproximativ 25 pg/ml şi
C
medi u este de aproximativ 70 pg/ml. După 3 săptămâni de administrare zilnică a 0,5 mg estriol
vaginal, C
mediu a scăzut la 40 pg/ml.
Metabolizare
Aproape tot (90%) estriolul este legat în plasmă de albumină şi spre deoseb ire de alţi estrogeni,
estriolul este l egat puternic de globulina ce leagă hormoni sexuali. Metabolismul estriolului constă în
principal în conjugarea şi deconjugarea în timpul circulaţiei enterohepatice.
Eliminare
Estriolul ca produs metabolic final este excretat în principal în urină în for ma conjugată. Numai o mică
parte (± 2%) este excretat prin fecale, în principal ca estriol neconjugat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există particularităţi specifice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Octildodecanol
10
Palmitat de cetil
Glicerol
Alcool cetilic
Alcool stearilic
Polisorbat 60
Stearat de sorbitan
Acid lactic
Diclor hidrat de clorhexidină
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii special e pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un tub din aluminiu a 15 g cremă vaginală . Tubul este prevăzut cu un capac filetat din
polietilenă.
Aplicatorul marcat CE constă dintr -un cilindru din acr ilonitrilstiren și un piston de polietilenă. Fiecare
tub este ambalat, împreună cu un aplicator din acrilonitril stiren într-o cutie de carton .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţ iuni de manipulare
Orice medicament neutilizat, aplicatorul sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4016/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ovestin 1 mg/g cremă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de cremă conţine estriol 1 mg .
Excipienţi: alcool cetilic şi alcool stearil ic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Cremă vaginal ă
Masă albă sau aproape albă, de consistenţă cremoasă, omogenă, fină .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapie de substituţie hormonală ( TSH) pentru tratamentul atrofiei căilor urogenital e inferio are asociat
deficitului de estrogen.
Tratamentul pre- şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii
chirurgicale vaginale.
Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atr ofic suspect.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ovestin este un medicament care conține numai estrogen, care poate fi administrat femeilor cu sau fără
uter.
Do ze
Pentru atrofia căilor urogenitale inferioare:
1 aplicaţie pe zi în primele săptămâni, urmat ă de o scădere progresivă bazată pe atenuarea
simptomelor, până la atingerea dozei de întreţinere (de exemplu o aplicaţie de două ori pe săptămână).
Pentru tratamentul pre - şi postoperator la femeile aflate în postmenopauză supuse unei intervenţii
chirurgi cale vaginale:
O aplicaţie pe zi în cele 2 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală; 1 aplicaţie de 2 ori pe
săptămână în cele 2 săptămâni după intervenţia chirurgicală.
Pentru facilitarea diagnosticului frotiului cervical atrofic suspect:
o aplicaţie la fiecare 2 zile în săptămâna de dinaintea recoltării următorului frotiu.
O doză uitată trebuie administrată de îndată ce vă aduceți aminte, în afară de cazul în care ea vă
aduce ți aminte în ziua în care trebuie administrată doza următoare. În acest caz doza uitată trebuie
omisă şi se continuă cu doza următoare. Nu trebuie administrate două doze în aceeaşi zi.
2
Mod de administrare
Ovestin cremă trebuie administrat vaginal cu ajutorul aplicatorului calibrat seara înainte de culcare.
O aplicaţie (aplicator ul umplut până la marcajul circular) conţine 0,5 g Ovestin cremă corespunzând la
0,5 mg estriol.
Instrucţiuni de utilizare pentru pacientă
1. Îndepărtaţi capacul tubului, întoarceţi -l şi utilizaţi vârful ascuţit ca să deschideţi tubul.
2. Înşurubaţi capătul a plicatorului la tub. Asigurați- vă că pistonul este introdus complet in tub.
3. Apăsaţi ușor pe tub ca să umpleţi aplicatorul cu cremă până când pistonul se opreşte (la inelul
roșu, vezi săgețile din figura de mai jos) .
4. Deşurubaţi aplicatorul de pe tub şi puneţi la loc capacul tubului.
5. Pentru aplicarea cremei, întindeţi -vă pe pat şi introduceţi capătul aplicatorului adânc în vagin.
6. Apăsaţi încet pistonul pe toată cursa până când aplicatorul este gol.
7. După utilizare, trageţi pistonul afară din tubul apli catorului până la punctul de rezistență şi
spălaţi -le în apă caldă cu săpun. Nu utilizaţi detergenţi. Clătiţi bine după spălare. NU INTRODUCEȚI
APLICATORUL ÎN APĂ CLOCOTITĂ.
8. Aplicatorul poate fi re -asamblat prin introducerea completă a pistonului în tub di ncolo de
punctul în care se simte rezistență.
9. Aruncați aplicatorul de îndată ce tubul este gol.
Pentru începerea şi continuarea tratamentului simptomelor postmenopauz ei, trebuie utilizată doza cea
mai mică eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp (v ezi pct. 4.4).
La femeile care nu folosesc TSH sau la femeile care trec de la un produs TSH combinat continuu,
tratamentul cu Ovestin poate fi început în orice zi. Femeile care trec de la o schemă TSH ciclică
trebuie să înceap ă tratamentul Ovestin la o să ptămână după încheierea ciclului.
3
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipien ţi i enumerați la pct. 6.1 .
• Cancer de sân cunoscut, în antecedente sau suspectat
• Tumori maligne dependente de estrogen cunoscute sa u suspectate (de exemplu cancer
endometrial)
• Hemoragie genital ă nediagnosticat ă
• Hiperplazie endometrială netratată
• Tromboembolism venos curent sau anterior (tromboz ă venoas ă profundă , embolie pulmonar ă)
• Tulburări trombofilice c unoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S, sau de
antitrombină, vezi punctul 4.4)
• Afecţiuni tromboembolice arteriale acute sau recente (de exemplu angină , infarct miocardic),
• Afecţiuni acute hepatice sau istoric de afecţiune hepatică , atât timp c ât testele func ţiei hepati ce
nu au revenit la normal
• Porfirie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru tratamentul simptomelor postmenopauză, TSH trebuie iniţ iat doar pentru simptome care
afectează negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, o apreciere atentă a riscurilor şi beneficiilor trebuie
efectuată cel pu ţin anual şi TSH trebuie continuată doar atât timp cât beneficiul depăşeşte riscul.
Evidenţa privind riscul asociat cu TSH în tratamentul menopauzei premature este limitată. Cu toate
acestea, d atorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, balanţa beneficiului şi riscului
pentru aceste femei poate fi mai favorabilă decât la femeile mai în vârstă.
Examinare medicală/urmărire
Înainte de începerea sau reinstituirea TSH, trebuie stabilite antecedentele heredo -colaterale şi
personal e complet e. Examinarea fizică (inclusiv pelvisul şi sânul) trebuie ghidată ţinâ nd cont de
istoricul medical, de contraindicaţii şi de atenţionări pentru utilizare. În timpul tratamentului, se
recomandă controa le periodice de o frecven ţă şi natură adaptate la fiecare femeie. Femeile trebuie
sfătuite în leg ătură cu schimbările de la nivelul sânului ce trebuie raportate medicului sau asistentei
(vezi „Cancerul la sân” de mai jos). Investigaţ iile, incluzând instrum ente de imagistică adecvate , de
exemplu mamografia, trebuie realizate în conformitate cu practicile de screening actuale acceptate,
modificate în func ţie de necesit ăţile clinice individuale.
Afec ţiuni care necesit ă supraveghere
Dac ă oricare dintre urm ătoarele afec ţiuni sunt prezente, au apă rut anterior şi/sau s-au agravat pe
parcursul sarcinii sau al tratamentului anterior cu hormoni, pacienta trebuie supravegheat ă
î ndeaproape. Trebuie luat în considerare în special că aceste afecţ iuni se pot repeta sau agrava î n
timpul tratamentului cu Ovestin:
- Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioz ă
- Factori de risc pentru tulbur ări tromboembolice ( vezi mai jos)
- Factori de risc pentru tumori dependente de estrogen, de exemplu ereditate de gradul 1
pentru cancer de s ân
- Hipertensiune arterială
- Afec ţiuni ale ficatului (de exemplu adenom hepatic )
- Diabet zaharat cu sau fără afectare vasculară
- Colelitiază
- Cefalee (severă) sau migrenă
- Lupus eritematos sistemic
- Istoric de hiperpl azie endometrial ă ( vezi mai jos)
- Epilepsie
- Astm bronşic
4
- Otos cleroză
Motive pentru întreruperea imediat ă a tratamentului :
Tratamentul trebuie î ntrerupt î n cazul în care se descoper ă o contraindica ţie ş i în urm ătoarele situa ţii:
- Icter sau deteriorarea func ţiei ficatului
- Cre ştere semnificativ ă a presiunii sanguine
- Debut recent al cefaleei de tipul migrenei
- Sarcină
Hiperplazie endometrială şi cancer
Pentru a preveni stimul area endometrială, doza zilnică nu trebuie să dep ăşească 1 aplicaţie (0,5 mg
estriol) şi această doză maximă nu trebuie utilizată pe o durată mai mare de câteva săptămâni. Un
studiu epidemiologic a arătat că tratamentul pe termen lung cu doze reduse de estriol oral, dar nu cu
estriol administrat vaginal, poate creşte riscul de cancer endometrial. Riscul creşte cu durata
tratamentului ş i dispare după un an de la încetarea tratamentului. Riscul crescut interesează în
principal tumori mai puţin invazive şi înalt diferenţiate. Sângerarea vaginală în timpul medicaţiei
trebuie întotdeauna investigată. Pacienta trebuie informată să contacteze medicul dacă apare o
sângerare vaginală.
Cancer de sâ n
Evidenţa globală sugerează un risc crescut al cancerului de sân la femeile care utilizează TSH
combina t estrogen -progest ogen şi posibil de asemenea TSH numai cu estrogen , fiind dependent de
durata ad ministrării TSH.
Ter apia combinată estrogen -progesto gen:
Studiul randomi zat controlat placebo, studiul „Women s Health Initiative” (WHI), şi studii le
epidemiologice sunt similare în găsirea unui risc crescut de cancer de sân la femeile care iau
combinaţii estrogen -progestogen pentru TSH care devine aparent după aproximativ 3 ani (vezi punctul
4.8)
Terapia numai cu estrogen
Studiul WHI nu a arătat un risc crescut de cancer de sân la femeile cu histerectomie care utilizează
TSH numai cu estrogen. Studii obse rvaţionale au raportat mai ales o uşoară creştere a riscului
cancer ului de sân diagnosticat care este substanţial mai scăzut decât cel descoperit la utilizatoarele de
combinaţii estrog en-progestogen (vezi punctul 4.8)
Un risc suplimentar devine evident în câţiva ani de utilizare dar revine la nivelul iniţial în câţiva ani
(cel mult cinci) după oprirea tratamentului.
TSH, în special tratamentul combinat estrogen progesteron, poate creşte densitatea imaginilor
mamografice, care poate influența nefavorabil depistarea radiologică a cancerului de sân. Studiile
clinice au raportat că probabilitatea dezvoltării unei densităţi mamografice crescute a fost mai scăzută
la subiecţii trataţi cu estriol decât la subiecţii trataţi cu alţi estrogeni.
Nu se ş tie dacă Ovestin prezintă acelaşi risc. Î ntr-un studiu caz -control popula ţional efectuat pe 3 345
femei cu cancer de s â n invaziv şi 3 454 controale, s -a descoperit că estriolul nu este asociat cu un risc
crescut de cancer de sân, în contrast cu alţi estrogeni. Totuş i, nu se cunosc încă implicaţiile clinice ale
acestei descoperiri. Prin urmare, este important să fie discutat cu pacienta riscul de a fi diagnosticată
cu cancer de sân ş i aprecia t comparativ cu beneficiile cunoscute ale TSH.
Cancer ovarian
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul de sân. Utilizarea pe termen lung ( cel puţin 5-10
ani) de produse TSH numai cu estrogen a fost asociată cu o uşoară creştere riscului de cancer ovarian
(vezi p ct. 4.8). Unele studii incluzând studiul WHI au sugerat că utilizarea pe termen lung a TSH
combinate pot să confere un risc similar, sau uşor mai scăzut ( vezi pct. 4.8). Nu este sigur dacă
utilizarea pe termen lung a estrogenilor cu potenţă redusă (precum Ovestin) conferă un risc diferit faţă
de produsele ce conţin doar es trogen.
5
Tromboembolismul venos
TSH este asociat cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV),
de exemplu tromboză venoasă profundă sau emboli sm pulmonar. Apari ţia unui asemenea eveniment
este mai probabil ă î n primul an de TSH decât mai t ârziu (vezi p ct. 4.8) .
Pacientele cu tulburări trombofilice cunoscute au un risc crescut de TEV şi TSH poate creşte acest
risc. În consecinţă TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi punctul 4.3)
Factorii de risc general recuno scuţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată,
intervenţiile chirurgicale majore, i mobilizarea prelungită, obezitate a (Index mas ă corporal ă >30
kg/m
2) , sarcina şi perioada post partum , lupus eritematos sistemic (LES ) şi cancerul . Nu există consens
cu privire la rolul venelor varicoase pentru TEV.
Postoperator, la toţi pacienţii se vor lua măsuri profilactice pentru a preveni TEV.
Se recomandă oprirea TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale urmată de o
perioadă prelungită de imobilizare. Tratamentul nu va fi reluat până când femeia nu este refăcută
complet.
Dacă Ovestin este utilizat pentru indicaţia „terapie pre şi post operatorie…”va fi luat în considerare
tratamentul profilactic împotriva trombozei.
La fem eile fără antecedente personale de TEV dar cu antecedente familiale cu rude de gradul I cu
tromboză la vârstă tânără, se poate lua în considerare screeningul ţ inându-se seamă de limitările sale
(numai un procent din afecţiunile trombofilice pot fi identifi cate prin screening). TSH este
contraindicată dacă printre membrii familiei este identificat un proces de tip trombofilie care se
diferenţiază de procesele trombotice, sau dacă defectul este „grav” (de exemplu deficienţă de
antitrombină, de proteină S sau de proteină C sau o combinaţie de defecte)..
Femeile care urmeaz ă deja tratamentul anticoagulant necesit ă examinare atent ă a raportului benefici u-
risc î n caz de utilizare a TSH.
Dac ă TEV apare după ini ţierea terapiei, medicamentul trebui e î ntrerupt. Paci enţii trebuie informa ţi s ă
se a drese ze medicul ui imediat ce apare un simptom potenţ ial tromboembolic (de exemplu umflarea
dureroas ă a unui picior, durere toracic ă brusc ă, dispnee).
Boal ă coronar iană
Nu exist ă nicio dovadă din studiile controlate şi rando mizate privind protecţia împotriva infarctului
miocardic la femeile cu sau fără boală coronariană, care utilizează terapie TSH combinată estrogen -
progestogen sau numai cu estrogen.
TSH combinată estrogen- progestogen
Riscul relativ de boală coronariană în timpul utilizării de TSH combinată estrogen- progestogen este
uşor crescut. Deoarece riscul absolut iniţial de boală coronariană puternic dependent de vârstă,
numărul suplimentar de cazuri de boală coronariană determinat de utilizarea de estrogen -progestogen
este foarte mic la femeile sănătoase aflate în premenopauză, dar va creşte cu înaintare în vârstă.
Terapia numai cu estrogen
Date din studii controlate randomizate nu au evidenţiat un risc crescut de boală coronariană la femeile
cu histerectomie utilizatoare de terapie numai cu estrogen.
Accident vascular cer ebral ischemic
Terapia combinată estrogen -progestogen sau terapia numai cu estrogen este asociată cu o creştere de
până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică cu vârsta
sau timpul care s- a scurs de la menopauză. Cu toate acestea, riscul iniţial de accident vascular cerebral
6
este puternic dependent de vârstă, riscul global de accident vascular cerebral ischemic la femeile care
utilizează TSH va creşte cu vârsta (vezi pct. 4.8).
Alte afecţiuni
• Estrogenii p ot cauza reten ţie de lichide ş i prin urmare pacientele cu disfunc ţii renale sau
cardiace trebuie urm ărite cu aten ţie.
• Estriolul este un inhibitor slab al gonadotropinelor f ără alte efecte semnificative asupra
sistemului endocrin.
• Utilizarea de TSH nu amelior ează func ţia cognitiv ă. Exist ă unele probe privind un risc crescut
de posibilă demenţă la femeile care încep s ă utilizeze continuu TSH combinat ă sau numai cu estrogen
după vârsta de 65 ani.
• Ovestin cremă conţine alcool cetilic şi alcool stearilic. Ac eştia pot cauza reacţii cutanate locale
(de exemplu dermatită de contact).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s -au raportat exemple de interacţiuni între Ovestin şi alte medicamente în practica clinică. Deşi
datele sunt limitate, pot apărea interacţiuni între Ovestin şi alte medicamente. Următoarele interacţiuni
au fost descrise pentru utilizarea de contraceptive orale combinate care pot fi de asemenea relevante
pentru Ovestin.
Metabolismul estrogenilor poate fi crescut de utilizarea concomitentă de substanţe cunoscute să inducă
enzimele care metaboliz ează medicamentele, în special enzimele citocromului P450, cum ar fi
anticonvulsivante (de exemplu fenobarbital, fenitoinăcarbamazepină) și antiinfecţioase (de exemplu
rifam picină, rifabutin, nevirapină, efavirenz).
Ritonavir şi nelfinavir, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici, prin contrast prezintă proprietăţi
inductoare când sunt utilizaţi concomitent cu hormoni steroizi.
Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea
estrogenilor.
Clinic, o creştere a met abolismului estrogenilor poate determina o scădere a efectului şi schimbări în
tiparul de sângerare uterină.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Fertilitatea
Ovestin est e destinat numai pentru tratamentul femeilor aflate în post -menopauză (naturală sau indusă
chirurgical).
Sarcina
Ovestin nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Ovestin,
tratamentul trebuie oprit imediat. Rezul tatele majorităţii studiilor epidemiologice până în prezent
despre expunerea fetală accidentală la estrogeni nu indică efecte fetotoxice sau teratogene.
Alăptarea
Ovestin nu este indicat în timpul alăptării. Estriolul este excretat în laptele matern, şi poate să scadă
producţia de lapte.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există nicio informație care să sugereze că Ovestin afectează capacitatea pacientei de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în literatur a de specialitate şi în monitorizarea
supravegherii siguranţei :
7
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse*
Tulburări metabolice și de nutriție Retenție de lichide
Tulburări gastro-intestinale Greață
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Discomfort şi durere la nivelul sânului
Spotting postmenopauză
Secreție cervicală
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Iritaţie şi prurit la nivelul locului de
administrare
Aceste reacţii adverse sunt de obicei trecătoare, dar pot indica de asemenea o doză prea mare.
Alte reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul estrogen-progest ogen :
- Neoplasme benigne ş i maligne estrogen dependente, de exemplu cancer endometrial. Pentru
informaţii suplimentare, vezi pct. „4.3 Contraindicaţii” şi „4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare ”
- Afecţiune a vezicii biliare
- Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem pol iform, eritem nodos, purpură
vasculară
- Posibil demenţă după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4).
Riscul de cancer de sân
La femeile care utilizează terapie combinată estrogen -progestogen pentru mai mult de 5 ani, a fost
raportată o creştere de până la 2 ori mai mare a riscu lui de diagnosticare a cancerului de sân.
Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen este substanţial scăzut comparativ cu
cel observat la utilizatoarele de combinaţii estrogen- progestogen.
Nivelul riscului este dependent de durata utilizării ( vezi pct 4.4)
Sunt prezentate rezultatele celui mai mare studiu randomizat placebo -controlat (studiul WHI) şi celui
mai mare studiu epidemiologic (MWS).
Studiul Million Women - riscul suplimentar estimat de cancer de sân după 5 ani de utiliz are
Intervalul de vârstă
(ani)
Cazurile suplimentare
la 1000 de femei care
nu au utilizat niciodată
TSH pentru o perioadă
de peste de 5 ani
Rata de risc # Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
pentru o perioadă de
peste 5 ani ( IÎ 95%)
Terapie numai cu estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Terapie combinată estrogen-progestogen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
#Rata de risc globală. Rata de risc globală nu este o constantă dar va creşte cu creşterea duratei
utilizării.
*Ratele incidenţei iniţiale luate de la ţările în dezvoltare.
Studiile WHI din SUA - riscul suplimentar de cancer de sân după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
pentru o perioadă de
peste 5 ani (IÎ 95%)
CEE numai cu estrogen
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
8
CEE+MPA estrogen-progestogen#
50-79 14 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
#Când analiza a fost redusă numai la femeile care nu au folosit TSH anterior studiului, nu s-a
evidenţiat o creştere a riscului aparent în timpul primilor 5 ani de tratament; după 5 ani riscul a fost
mai mare decât la neutilizatoare.
*Studiul WHI la femeile fără uter, la care nu s-a observat un risc de cancer de sân.
Cancer ovarian
Utilizarea pe termen lung a TSH numai cu estrogen şi a TSH combinată estrogen- progestogen a fost
asociată cu o creştere uşoară a riscului de cancer ovarian. După 5 ani de utilizare TSH în studiul
Million Women s -a observat un caz suplimentar la 2500 de utilizatoare.
Riscul de tromboembolism venos
TSH este asociată cu o creştere de 1,3 până la de 3 ori a riscului relativ de a dezvolta tromboembolism
venos (TEV), de exemplu tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar. Apariţia unui astf el de
eveniment este mai probabil să apară în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt prezentate
rezultatele studiilor WHI:
Studiile WHI – Riscul suplimentar de TEV după 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi 95%IÎ Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
TSH
Medicament numai cu estrogen cu administrare orală
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Medicament combinat estrogen-progestogen cu administrare orală
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*Studii pe femei fără uter
Riscul de boală coronariană
Riscul de boală coronariană este uşor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen- progestogen
cu vârsta peste 60 de ani (vezi pct 4.4)
Ri scul de accident vascular cerebral ischemic
Utilizarea terapiei numai cu estrogen sau estrogen -progestogen este asociată cu o creştere de până la
1,5 ori a riscului relativ de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral
hemora gic nu este crescut în timpul utilizării de TSH:
Riscul relativ nu depinde de vârstă sau de durata utilizării, dar riscul iniţial este puternic dependent de
vârstă, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va creşte cu vâr sta,
vezi pct. 4.4.
Studiile combinate WHI – Riscul suplimentar de accident vascular cerebral ischemic* pentru
perioadă de peste 5 ani de utilizare
Intervalul de vârstă
(ani)
Incidenţa la 1000 de
femei din braţul
placebo pentru o
perioadă de peste 5 ani
Rata de risc şi IÎ 95% Cazurile suplimentare
la 1000 de utilizatoare
TSH pentru o perioadă
de peste 5 ani
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*nu s -a făcut nicio diferenţiere între accidentul vascular cerebral ischemic şi cel hemoragic.
4.9 Supradozaj
Toxic itatea acută a estriolului la animale este foarte scăzută. Este puţin probabilă o supradoză de
Ovestin după administrare vaginală. Totuşi, în cazurile în care se înghit cantităţi mari, pot apărea
9
greaţă, vărsături şi sângerare de întrerupere la femei. Nu este cunoscut un antidot specific. Se poate
administra dacă este necesar tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: estrogeni naturali şi semisintetici, codul ATC: G03CA04
Mecanism de acțiune
Ovestin conţine hormonul natural feminin estriol. Spre deosebire de alţi estrogeni, acţiunea estriolului
este de scurtă durată pentru că are o perioadă de retenţie scurtă în nucleul celulelor endometriale. El
substituie reducerea producţiei de estrogen la femeile în menopauză şi uşurează simptomele
menopauzei. Estriolul este în mod deosebit eficace în tratamentul simptomelor urogenitale. În cazul
atrofiei căilor urogenitale inferioare estriolul determină normalizarea epiteliul ui urogenital şi ajută l a
refacerea microflorei normale şi a pH -ului fiziologic în vagin. Ca rezultat, acesta creşte rezistenţa
celulelor epiteliale urogenitale la infecţii şi inflamaţii reducând neplăcerile vaginale precum
dispareunie, uscăciune, mâncărimi, infecţii vaginale şi urinare, neplăceri la micţiune şi incontinenţă
urinară moderată.
Informaţii din studiu clinic
Îmbunătăţirea simptomelor menopauzei a fost obţinută în timpul primei săptămâni de tratament.
Sângerarea vaginală după tratamentul cu Ovestin a fost raportată rar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
Administrarea vaginală a estriolului asigură disponibilitate maximă la locul acţiunii. Estriolul este, de
asemenea, absorbit în sistemul circulator general, după cum se observă în creşterea marcată a
concentraţiilor plasmatice la estriolul neconjugat.
Distribuție
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la 1 -2 ore după administrare. După administrarea
vaginală a 0,5 mg estriol, C
max este de aproximativ 100 pg/ml, Cmin este de aproximativ 25 pg/ml şi
C
medi u este de aproximativ 70 pg/ml. După 3 săptămâni de administrare zilnică a 0,5 mg estriol
vaginal, C
mediu a scăzut la 40 pg/ml.
Metabolizare
Aproape tot (90%) estriolul este legat în plasmă de albumină şi spre deoseb ire de alţi estrogeni,
estriolul este l egat puternic de globulina ce leagă hormoni sexuali. Metabolismul estriolului constă în
principal în conjugarea şi deconjugarea în timpul circulaţiei enterohepatice.
Eliminare
Estriolul ca produs metabolic final este excretat în principal în urină în for ma conjugată. Numai o mică
parte (± 2%) este excretat prin fecale, în principal ca estriol neconjugat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există particularităţi specifice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Octildodecanol
10
Palmitat de cetil
Glicerol
Alcool cetilic
Alcool stearilic
Polisorbat 60
Stearat de sorbitan
Acid lactic
Diclor hidrat de clorhexidină
Hidroxid de sodiu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii special e pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un tub din aluminiu a 15 g cremă vaginală . Tubul este prevăzut cu un capac filetat din
polietilenă.
Aplicatorul marcat CE constă dintr -un cilindru din acr ilonitrilstiren și un piston de polietilenă. Fiecare
tub este ambalat, împreună cu un aplicator din acrilonitril stiren într-o cutie de carton .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţ iuni de manipulare
Orice medicament neutilizat, aplicatorul sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4016/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2015
