IMATINIB KOANAA 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Koanaa 100 mg comprimate filmate
Imatinib Koanaa 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Imatinib Koanaa 100 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde (7,00 mm), biconvexe, cu margini teşite, de culoare galben închis până la
portocaliu-maroniu, gravate pe o faţă cu „S” şi „1” de o parte şi de alta a liniei mediane şi netede pe
cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Imatinib Koanaa 400 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate în formă de capsulă (8,5 mm x 16,00 mm), biconvexe, cu margini teşite, de
culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, gravate pe o faţă cu „S” şi „2” de o parte şi de alta a
liniei mediane şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
pacienţilor adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau cu LGC Ph+ în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGFR).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronică (LEC) cu recombinare FIP1L1-PDGFRα.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib este indicat pentru:
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant la pacienţi adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru
tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele globale de
răspuns hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic în LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice,
precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul administrării ca tratament adjuvant pentru GIST. La
pacienţii cu BMD/BMP asociate recombinărilor genei PDGFR, experienţa utilizării de imatinib este
foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic sau creşterea duratei de supravieţuire pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil un
comprimat de 400 mg.
Pentru alte doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind doza de mai jos) este
disponibil un comprimat divizibil de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar
cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat
de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400
mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dezagregarea completă a
comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi la pacienţii adulţi în criză blastică. Criza blastică
este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta
decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia
bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată sub
formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe
3
la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
circumstanţe: progresia bolii (în orice moment), lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel
puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau
dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copiii şi adolescenţii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate
ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1
şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament
şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresia
bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament;
lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului
hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea
dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
La pacienţii adulţi cu LLA Ph+, doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi. Hematologii
experţi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de
îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinibul s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii
adulţi cu LLA Ph+, nou diagnosticaţi, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere
cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi
pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat,
dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la apariţia progresiei bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza
totală de 600 mg).
Doza în BMD/BMP
La pacienţii adulţi cu BMD/BMP, doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
La pacienţii adulţi cu SHE/LEC, doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi. O creştere a
dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la medicament,
dacă evaluările demonstrează prezenţa unui răspuns insuficient la tratament. Tratamentul trebuie
continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
4
La pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau metastatice, doza recomandată de imatinib este
de 400 mg pe zi.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau până la 800 mg la
pacienţii la care există progresie a bolii în cazul administrării unei doze mai mici (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o
mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui
răspuns nu a fost investigat.
Pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi, în urma rezecţiei GIST, doza recomandată de
imatinib este de 400 mg pe zi. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament
în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi .
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt >3 x limita superioară a valorilor normale
la nivel de instituţie (LSVNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSVNI,
tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la
valori <1,5 x LSVNI şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSVNI.
Tratamentul cu imatinib poate fi continuat apoi cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă
de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260
mg/m
2 pe zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei
SHE/LEC
(doza
iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor< 50
x10
9/l 1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5
x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 75 x109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se
reia la doza anterioară (adică
doza administrată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
BMD/BMP (doza iniţială 400
mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 50 x 10
9/l 1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5
x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se
reia la doza anterioară (adică
doza administrată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
10
9/l şi/sau numărul
5
trombocitelor < 50 x 109/l,
se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza
redusă de 300 mg
Faza cronică a
LGC la copii şi
adolescenţi (la doza de 340
mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 50 x 10
9/l 1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5
x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se
reia la doza anterioară (adică
doza administrată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
10
9/l şi/sau numărul
trombocitelor < 50 x 109/l,
se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza
redusă de 260 mg/m
2.
Criza blastică în LGC şi LLA
Ph+ (doza iniţială
600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 10 x
10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul trombocitelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a
LGC şi criza blastică
la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 10 x 10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de imatinib la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în
continuare doza la 200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul trombocitelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 200 mg/m2.
PDFS (la doza de
800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 50 x
10
9/l1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5
x 10
9/l şi numărul trombocitelor
≥ 75 x 109/l.
6
2. Tratamentul cu imatinib se
reia la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
10
9/l şi/sau numărul
trombocitelor < 50 x 109/l,
se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza
redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile
a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu LGC cu vârsta sub
2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experienţă limitată privind
utilizarea la copii și adolescenți cu LLA Ph+ şi o experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii şi
adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea utilizării imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
BMD/BMP, PDFS, GIST și SHE/LEC, nu au fost stabilite în cadrul studiilor clinice. Datele publicate
care sunt disponibile în prezent sunt sumarizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Insuficienţă hepatică uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVNI
AST: >LSVNI (poate fi normală sau
dacă
Bilirubinemia totală este >LSVNI)
Insuficienţă hepatică moderată Bilirubinemie totală: >1,5-3,0 LSVNI
AST: orice valoare
Insuficienţă hepatică severă Bilirubinemie totală: >3-10 LSVNI
AST: orice valoare
LSVNI = limita superioară a valorilor normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li
se administreze doza minimă recomandată, de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită, în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii
adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile
clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare
specific cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
7
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de
exemplu,dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum
perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la
imatinib, crescând potenţial riscul de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori
puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a
administratlevotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5).
La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană
(TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemoleucogramele din
sângele periferic şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8
şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la
insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib.
Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost
observată o creştere a incidenţei reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice
cunoscute ca fiind asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii nou diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu
disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţa cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă
sau renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă cu celule SHE la nivelul
miocardului, cazurile izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu
degranularea celulelor SHE la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca
fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de
susţinere circulatorie şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate
mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în
8
vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la pacienţiicu SHE/LEC
înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu
valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă oricare din aceste valori sunt anormale, la iniţierea
tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea pacientului efectuată de un specialist cardiolog şi
utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg), timp de una până la două
săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele
două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte
din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard
pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(EVGA), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct.
4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere oprirea administrării tratamentului cu imatinib.
Sindromul de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea
deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior
iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii purtători cronici ai acestui virus, după
ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienţă
hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la necesitatea efectuării unui transplant hepatic sau
având consecinţe letale.
Înainte de iniţierea tratamentului cu imatinib, pacienţii trebuie testaţi pentru infecţia cu VHB. Este
necesară consultarea unor specialişti în boli hepatice şi în tratarea hepatitei B, înainte de iniţierea
tratamentului la pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală
activă) şi la pacienţii care prezintă test pozitiv pentru infecţia cu VHB în timpul tratamentului.
Purtătorii de VHB care necesită tratament cu imatinib trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru
depistarea de semne şi simptome ale infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi
timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. La pacienţii
cu LGC tratamentul cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei în faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct.
4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
9
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-
acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să
li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o scădere semnificativă clinic a funcţiei
renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi
monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru
disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate
cu recomandările terapeutice standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului prelungit cu imatinib asupra creşterii la
copii nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii
trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite
macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea
imatinibului, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a
produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au
crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de
ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec
terapeutic. Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicină 600 mg, urmat de administrarea unei
doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞)cu cel puţin 54% respectiv
74%, faţă de valorile corespunzătoare în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost
observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente
antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.
Valoarea ASC plasmatică pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu
utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori
puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Administrarea de imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori C
max şi ASC medii ale simvastatinei
(substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă
prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice
terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate
creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de
exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor,
anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
10
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat în doză de 400
mg de două ori pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
In vitro, imatinib inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5
micromol/l.Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de
imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi
paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează
concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.
La pacienţii cu LLA Ph+ există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de
imatinib şi chimioterapice (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi
tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Administrarea concomitentă poate creşte
incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, adică hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a
raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută
(vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în această asociere necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea imatinibului la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în laptele matern. Studiile efectuate la
două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte,
la om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică, studiat la o singură pacientă, a fost
stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului
în lapte. Având în vedere concentraţia combinată în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi
consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică
(aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la
doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
11
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
legate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii nou diagnosticaţi, la 4% dintre pacienţii
în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată
după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul
tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a
fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse induse de medicament la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat o incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi
(5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3
pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea
tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
(≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent
observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu
LLA Ph+ s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată prin creştere a valorilor serice ale
transaminazelor şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa,
reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă
cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte
limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspect privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea pleurală, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial, pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi
prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică, cu un istoric clinic complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi
insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate deosebite
privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
12
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Micoză
Cu frecvenţă necunoscută: Reactivare a hepatitei B*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeală, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a
memoriei, sciatică, sindrom Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie
cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
13
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie la nivelul corpului vitros*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, revărsat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă necunoscută: Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente: Efuziune pleurală5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară,
hemoragie pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*,
ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindrom Sweet), modificări de
culoare ale unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf, vascularită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson,
pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen
plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate
de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
14
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârziere a creşterii la
copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră cu valori mari, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin frecvente: Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-
dehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creştere a amilazemiei
*Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a
imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane precum şi reacţiile adverse grave din studiile în
curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile clinice de farmacologie şi studiile
exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Întrucât aceste reacţii adverse provin din raportări de la o
populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora
sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
GIST.
2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC).
5. Efuziunea pleurală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC-AP şi LGC-BC), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6. +7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu GIST.
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.
10. Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă
şi alte boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
15
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 până la 6 ori mai mare
în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii nou diagnosticaţi în faza cronică a LGC (16,7% pentru neutropenie şi 8,9%
pentru trombocitopenie). În faza cronică a LGC nou diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN <
0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv <
1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de
regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi
controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot
determina oprirea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC, cele mai frecvente
efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi
anemie.Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau bilirubinemiei (< 1%) a fost
observată la pacienţii cu LGCşi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a
fost oprit permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de
1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost
observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale ALT (alaninaminotransferază), iar la 4,8% dintre pacienţi au
fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a
fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reactivarea hepatitei B
A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei
BCRABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienţă hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând
la necesitatea efectuării unui transplant hepatic sau având consecinţe letale (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţia
Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
16
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau “recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): stare de slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră cu valori foarte mari, edem facial, număr scăzut de
neutrofile, creştere a valorilor serice ale transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3ani, expus la o doză unică de 400 mg, a prezentat
vărsături,diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică
de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; inhibitoare de protein kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1
şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi
beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea,
imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele
animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate
de FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutive a
receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
17
asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi
PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP-R
şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică nou diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor bolii sau
creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în fază blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două
studii de fază I şi un studiu de fază II.
În studiile clinice, 38% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia, 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37
pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a
permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără dovezi de leucemie (adică dispariţia completă a blaştilor din măduva
hematopoietică şi din sânge, însă fără o recuperare completă la nivelul sângelui periferic, ca în cazul
răspunsurilor complete), fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au
prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi
anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg
(33%), comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală,
estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7
luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 2 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0102 date după 38 luni Criza
blastică mieloidă
(n=260)
% of patients (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1 31% (25.2-36.8)
Răspuns hematologic complet (RHC) 8%
Absenţa semnelor de leucemie (ASL) 5%
Revenire la faza cronică (RFC) 18%
Răspuns citogenetic major2 15% (11.2–20.4)
Complet 7%
(Confirmat3) [IÎ 95%] (2%) [0.6-4.4]
Parţial 8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: Studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti
în MH < 5% şi fără boli extramedulare]
18
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără
altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%) 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta <18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15), au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la
73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib în doze de 260 mg/m
2/zi (n=5), 340 mg/m2/zi (n=9), 440 mg/m2/zi (n=7) şi 570 mg/m2/zi
(n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, la 4 (44%) şi 3 (33%) s-a
obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv unul parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică, nou diagnosticată sau netratată, au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib 340 mg/m
2/zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib
induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC de 78%
după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic
complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost
observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor care
au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării
Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (translocare bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat tratamentul cu imatinib
cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul
utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet,
comparativ cu chimioterapia (96,3%, comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament
de salvare cu imatinib, la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi
(81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o
reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu
chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib
şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost
identice în cele două braţe de tratament, la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului
studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală
sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală
reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât din punct de vedere al duratei remisiunii (p=0,01),
cât şi din punct de vedere al supravieţuirii fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise
anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) a dus la o
rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns
citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de
19
48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a
depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB
p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m
2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie
(LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare
(LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie
I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m
2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie
II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
20
consolidare MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3,
timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi
(cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LLA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340
mg/m
2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă, după terapia de inducţie. Imatinib a fost
administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai
devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică
cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea
mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul
primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul
tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de
supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a
administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire
totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de
control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule
stem.
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii:
Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1
ARA-C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea
cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai
redusă
21
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:
Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai
redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni) VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai
redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii:
zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai
redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Întreţinere (cicluri
de 8 săptămâni)
Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:
zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
Întreţinere (cicluri
de 8 săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de iradiere
craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după
finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreţinere (cicluri
de 8 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
22
Ciclurile 6-12 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C
= citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN =
daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG
asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1
μM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128
pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă
rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA
Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii
cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, a
dus la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de
23%. (De remarcat că, din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi
colectate datele primare de răspuns). Timpul median până la progresia bolii în populaţia totală de 411
pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni, iar mediana
supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost
similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în BMD/BMP
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o
rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost
realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu boli
cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7
pacienţi cu BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un
răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP).
În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. Un număr de 21
pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai
mici. La unsprezece pacienţi au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând
un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă,
informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în
remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen
lung de la 12 pacienţi cu BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225).
Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6
din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid;
zece au prezentat o rezolvare completă a anomaliilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a
transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au
fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata
totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea de
imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP. În 4 publicaţii au fost
raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta
acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic
sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
23
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate
tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi
cu imatinib în doze de 100 mg până la 1000 mg pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35
cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.
Anomaliile citogenetice au fost evaluate la 117 de pacienţi din populaţia totală de 176 pacienţi. Din
aceşti 117 pacienţi, la 61 s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGFRα. Alţi patru pacienţi cu
SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1- PDGFRα-pozitivi în alte 3rapoarte publicate. Toţi cei
65pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGFRα au obţinut un RHC susţinut timp de
mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat
într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară
completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale
simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la
nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastrointestinal.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost
raportaţi trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în
doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic
şi/sau molecular complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o
dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat
diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice.
Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure,
1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex
peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet
Răspuns partial
Boală stabile
Boală progresivă
Neevaluabil
Necunoscut 1(0.7)
98 (66.7)
23 (15.6)
18 (12.2)
5 (3.4)
2 (1.4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95%
106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109).
24
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea
de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de Imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi
21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele
de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai
mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al Imatinib.
Studiile clinice privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu
orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
GIST primară, cu expresie a proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm
ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din
cele două braţe: cu administrare de imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent, timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Administrarea de imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după
38 de luni în grupul tratat cu imatinib, faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo
(intervale de încredere 95%, [30 -neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398
[0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii la care s-a efectuat o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost
evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic,
localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi
care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform
clasificărilor riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate
ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor
Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 7. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte
mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.
Tabelul 6 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criterii
de risc
Nivel de risc
% din
pacienţi
Număr de
evenimente/ Număr
de pacienţi Rata globală a
riscului (interval
de încredere
95%)* Rate SFR (%)
12 luni 24 luni
Imatinib faţă de
placebo Imatinib faţă
de placebo Imatinib
faţă de
placebo
NIH Mic
Intermediar
Mare 29.5
25.7
44.8 0/86 faţă de 2/90
4/75 faţă de 6/78
21/140 faţă de 51/127N.E.
0.59 (0.17; 2.10)
0.29 (0.18; 0.49) 100 vs. 98.7
100 vs. 94.8
94.8 vs. 64.0 100 vs. 95.5
97.8 vs. 89.5
80.7 vs. 46.6
AFIP Foarte mic
Mic
Moderat
Mare 20.7
25.0
24.6
29.7 0/52 faţă de 2/63
2/70 faţă de 0/69
2/70 faţă de 11/67
16/84 faţă de 39/81 N.E.
N.E.
0.16 (0.03; 0.70)
0.27 (0.15; 0.48) 100 vs. 98.1
100 vs. 100
97.9 vs. 90.8
98.7 vs. 56.1 100 vs. 93.0
97.8 vs. 100
97.9 vs. 73.3
79.9 vs. 41.5
* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima
25
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu
imatinib 400 mg pe zi, cu durata de 12 luni, cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după
rezecţia chirurgicală a GIST şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic >
5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. Un total de 397 pacienţi au consimţit să participe la studiu şi au fost randomizaţi în cadrul
studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament
cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median
de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de
83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB),
definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii, comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12
luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru
braţul de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după
tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia
exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu
pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu durata
de 12 luni
%(IÎ) Braţ de tratament cu durata
de 36 luni
%(IÎ)
SRB
12 luni
24 luni
36 luni
48 luni
60 luni
Supravieţuire
36 luni
48 luni
60 luni
93,7 (89,2-96,4)
75,4 (68,6-81,0)
60,1 (52,5-66,9)
52,3 (44,0-59,8)
47,9 (39,0-56,3)
94,0 (89,5-96,7)
87,9 (81,1-92,3)
81,7 (73,0-87,8)
95,9 (91,9-97,9)
90,7 (85,6-94,0)
86,6 (80,8-90,8)
78,3 (70,8-84,1)
65,6 (56,1-73,4)
96,3 (92,4-98,2)
95,6 (91,2-97,8)
92,0 (85,3-95,7)
26
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost
raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor
pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în
tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii
şi adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar
fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
27
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12
pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu imatinib 800 mg. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23
şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o intervenţie chirurgicală rezectivă iniţială şi
s-a considerat că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării
în studiu. Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. Din 12 pacienţi
înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior
declaraţi vindecaţi de boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul
B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu PDFS trataţi
cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii
adulţi raportaţi în literatura publicată au fost trataţi fie cu doza de imatinib 400 mg (4 cazuri) fie cu
doza de imatinib 800 mg (1 caz) pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata
mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t (17:22)[(q22:q13)] sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au
răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinib
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au atins starea de echilibru.
Absorbţie
Biodisponibilitatea medie absolută este de 98% pentru imatinib. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5ore), cu o mică scădere
a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţii plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(paracetamol, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V), numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, efectele putând fi relevante clinic.
In vitro,imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
28
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv
7,9µmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 µmol/l, în
consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a
medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului,
dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului, ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7
µM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile
la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a
imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza recuperării compusului(compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat
cu C14, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7zile în materiile fecale (68% din doză)
şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg-1000
mg. După administrări repetate, în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei farmacocinetice preliminare
populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care
au o relaţie semnificativă statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei
au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului leucocitelor a dus la o reducere a Cl/f.
Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de pronunţate pentru a justifica ajustarea dozei. La
această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică
şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu
de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră.
Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate.
Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii, administrarea unor doze de 260, respectiv
340 mg/m
2/zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400
mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 în cazul administrării dozei de 340
mg/m2/zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori mai mare după doze zilnice repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte
direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice,
cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din
punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la
imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără
a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe
29
zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau
600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 –2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului
liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală,
deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan
şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi
albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii
trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creşterea valorilor enzimelor
hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi
dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea azotului ureic sanguin (BUN) şi
creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de
tranziţie din papila renală şi vezica urinară a fost observată la doze ≤ 6 mg/kg într-un studiu cu durata
de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic
cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoarea
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică, de 15 mg/kg, ce reprezintă
aproximativ o treime din doza maximă administrată la om, de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală.
Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de
hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi
produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi
pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv
în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă recomandată la om, de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤20 mg/kg. O reducere uşoară
până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze ≥30 mg/kg
administrate oral. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi
până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului
de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-
30
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu a fost observată la doze ≤20
mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, cu doze administrate oral, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45
mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4
zile postpartum a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie
a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de
separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F1 nu a fost afectată, în timp
ce creşterea numărului de resorbţii fetale şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza
de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOAEL), atât pentru femele cât şi pentru
generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă recomandată la om, de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om, de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea
oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile la şobolan (din ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la
şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra
creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de
aproximativ 0,3 până la 2 mai mari decât expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai
mare doză recomandată, de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost
observată o rată a mortalităţii la expuneri de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul
expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată, de 340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie
cronică progresivă (la femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară,
uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
ţesutul gastric non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) în cazul
administrării dozei de 400 mg pe zi, respectiv a dozei de 800 mg pe zi, şi de 0,4 ori mai mari decât
expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 340 mg/m
2 pe zi. Doza la care
nu s-a observat nici un efect toxic (NOAEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului
subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor
suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60
mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 sau 1 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) în cazul
administrării dozei de 400 mg şi zi, respectiv a dozei de 800 mg pe zi, şi de 1,2 ori mai mari decât
expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 340 mg/m
2 pe zi. Doza la care
nu s-a observat nici un efect toxic (NOAEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
31
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 2910
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Imatinib Koanaa comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al.
Mărimi de ambalaj:
Imatinib Koanaa 100 mg comprimate filmate
Cutii cu blistere: 20, 60, 120 sau 180 comprimate filmate
Imatinib Koanaa 400 mg comprimate filmate
Cutii cu blistere: 10, 30 sau 90 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Koanaa Healthcare Limited
4th Floor Cavendish House, 369 Burnt Oak,
Broadway, Edgware
32
Middlesex HA85AW
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9590/2017/01-04
9591/2017/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Koanaa 100 mg comprimate filmate
Imatinib Koanaa 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Imatinib Koanaa 100 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate rotunde (7,00 mm), biconvexe, cu margini teşite, de culoare galben închis până la
portocaliu-maroniu, gravate pe o faţă cu „S” şi „1” de o parte şi de alta a liniei mediane şi netede pe
cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Imatinib Koanaa 400 mg comprimate filmate:
Comprimate filmate în formă de capsulă (8,5 mm x 16,00 mm), biconvexe, cu margini teşite, de
culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, gravate pe o faţă cu „S” şi „2” de o parte şi de alta a
liniei mediane şi netede pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie.
pacienţilor adolescenţi şi copii cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-
interferon sau cu LGC Ph+ în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii nou diagnosticaţi cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate
recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGFR).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică
cronică (LEC) cu recombinare FIP1L1-PDGFRα.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib este indicat pentru:
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
tratamentul adjuvant la pacienţi adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru
tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele globale de
răspuns hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic în LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice,
precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul administrării ca tratament adjuvant pentru GIST. La
pacienţii cu BMD/BMP asociate recombinărilor genei PDGFR, experienţa utilizării de imatinib este
foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic sau creşterea duratei de supravieţuire pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil un
comprimat de 400 mg.
Pentru alte doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind doza de mai jos) este
disponibil un comprimat divizibil de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce
riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în
timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar
cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat
de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400
mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dezagregarea completă a
comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi la pacienţii adulţi în criză blastică. Criza blastică
este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta
decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia
bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost
investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată sub
formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe
3
la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
circumstanţe: progresia bolii (în orice moment), lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel
puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau
dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent
monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copiii şi adolescenţii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate
ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză unică zilnică
sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1
şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament
şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresia
bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament;
lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului
hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea
dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
La pacienţii adulţi cu LLA Ph+, doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi. Hematologii
experţi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de
îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinibul s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii
adulţi cu LLA Ph+, nou diagnosticaţi, atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere
cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi
pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat,
dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600
mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la apariţia progresiei bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza
totală de 600 mg).
Doza în BMD/BMP
La pacienţii adulţi cu BMD/BMP, doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). La momentul analizei, durata tratamentului a
avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
La pacienţii adulţi cu SHE/LEC, doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi. O creştere a
dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la medicament,
dacă evaluările demonstrează prezenţa unui răspuns insuficient la tratament. Tratamentul trebuie
continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
4
La pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau metastatice, doza recomandată de imatinib este
de 400 mg pe zi.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau până la 800 mg la
pacienţii la care există progresie a bolii în cazul administrării unei doze mai mici (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o
mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui
răspuns nu a fost investigat.
Pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi, în urma rezecţiei GIST, doza recomandată de
imatinib este de 400 mg pe zi. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament
în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi .
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie
de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt >3 x limita superioară a valorilor normale
la nivel de instituţie (LSVNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSVNI,
tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la
valori <1,5 x LSVNI şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSVNI.
Tratamentul cu imatinib poate fi continuat apoi cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă
de la 400 la 300 mg sau de la 600 la 400 mg sau de la 800 la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260
mg/m
2 pe zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei
SHE/LEC
(doza
iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 10
9/l şi/sau
numărul trombocitelor< 50
x10
9/l 1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5
x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 75 x109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se
reia la doza anterioară (adică
doza administrată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
BMD/BMP (doza iniţială 400
mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 50 x 10
9/l 1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5
x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se
reia la doza anterioară (adică
doza administrată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
10
9/l şi/sau numărul
5
trombocitelor < 50 x 109/l,
se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza
redusă de 300 mg
Faza cronică a
LGC la copii şi
adolescenţi (la doza de 340
mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 50 x 10
9/l 1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5
x 109/l şi numărul trombocitelor
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se
reia la doza anterioară (adică
doza administrată înainte de
apariţia reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
10
9/l şi/sau numărul
trombocitelor < 50 x 109/l,
se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza
redusă de 260 mg/m
2.
Criza blastică în LGC şi LLA
Ph+ (doza iniţială
600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 10 x
10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul trombocitelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a
LGC şi criza blastică
la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 10 x 10
9/l 1. Se verifică dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de imatinib la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în
continuare doza la 200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul trombocitelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 200 mg/m2.
PDFS (la doza de
800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul
trombocitelor< 50 x
10
9/l1. Administrarea de imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5
x 10
9/l şi numărul trombocitelor
≥ 75 x 109/l.
6
2. Tratamentul cu imatinib se
reia la doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
10
9/l şi/sau numărul
trombocitelor < 50 x 109/l,
se repetă punctul 1 şi se reia
administrarea imatinib la doza
redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile
a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu LGC cu vârsta sub
2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experienţă limitată privind
utilizarea la copii și adolescenți cu LLA Ph+ şi o experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii şi
adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea utilizării imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu
BMD/BMP, PDFS, GIST și SHE/LEC, nu au fost stabilite în cadrul studiilor clinice. Datele publicate
care sunt disponibile în prezent sunt sumarizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de
400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Insuficienţă hepatică uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVNI
AST: >LSVNI (poate fi normală sau
dacă
Bilirubinemia totală este >LSVNI)
Insuficienţă hepatică moderată Bilirubinemie totală: >1,5-3,0 LSVNI
AST: orice valoare
Insuficienţă hepatică severă Bilirubinemie totală: >3-10 LSVNI
AST: orice valoare
LSVNI = limita superioară a valorilor normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li
se administreze doza minimă recomandată, de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită, în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii
adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile
clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare
specific cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
7
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4
cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de
exemplu,dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum
perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la
imatinib, crescând potenţial riscul de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori
puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a
administratlevotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5).
La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană
(TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemoleucogramele din
sângele periferic şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8
şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la
insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în
cazul utilizării de imatinib.
Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost
observată o creştere a incidenţei reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice
cunoscute ca fiind asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii nou diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu
disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţa cardiacă sau antecedente de insuficienţă
renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă
sau renală trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă cu celule SHE la nivelul
miocardului, cazurile izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu
degranularea celulelor SHE la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca
fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de
susţinere circulatorie şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate
mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în
8
vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la pacienţiicu SHE/LEC
înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute
în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea
troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu
valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă oricare din aceste valori sunt anormale, la iniţierea
tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea pacientului efectuată de un specialist cardiolog şi
utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg), timp de una până la două
săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât
hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au
identificat factori predispozanţi (de exemplu mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de
coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un nivel de risc mai mare pentru oricare dintre cele
două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte
din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard
pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(EVGA), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct.
4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere oprirea administrării tratamentului cu imatinib.
Sindromul de liză tumorală
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea
deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior
iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii purtători cronici ai acestui virus, după
ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienţă
hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la necesitatea efectuării unui transplant hepatic sau
având consecinţe letale.
Înainte de iniţierea tratamentului cu imatinib, pacienţii trebuie testaţi pentru infecţia cu VHB. Este
necesară consultarea unor specialişti în boli hepatice şi în tratarea hepatitei B, înainte de iniţierea
tratamentului la pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală
activă) şi la pacienţii care prezintă test pozitiv pentru infecţia cu VHB în timpul tratamentului.
Purtătorii de VHB care necesită tratament cu imatinib trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru
depistarea de semne şi simptome ale infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi
timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. La pacienţii
cu LGC tratamentul cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei în faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct.
4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
9
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-
acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să
li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă, dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o scădere semnificativă clinic a funcţiei
renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi
monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru
disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate
cu recomandările terapeutice standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului prelungit cu imatinib asupra creşterii la
copii nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii
trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir,
boceprevir; antifungice azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite
macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea
imatinibului, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a
produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au
crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de
ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec
terapeutic. Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicină 600 mg, urmat de administrarea unei
doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞)cu cel puţin 54% respectiv
74%, faţă de valorile corespunzătoare în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost
observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente
antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.
Valoarea ASC plasmatică pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu
utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori
puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Administrarea de imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori C
max şi ASC medii ale simvastatinei
(substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă
prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice
terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate
creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de
exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor,
anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
10
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinib, administrat în doză de 400
mg de două ori pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, C
max şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi
ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice
terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere
monitorizarea clinică.
In vitro, imatinib inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5
micromol/l.Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de
imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi
paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează
concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în
prezent.
La pacienţii cu LLA Ph+ există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de
imatinib şi chimioterapice (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi
tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Administrarea concomitentă poate creşte
incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, adică hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a
raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută
(vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în această asociere necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea imatinibului la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut. Imatinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care
este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la
riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în laptele matern. Studiile efectuate la
două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte,
la om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică, studiat la o singură pacientă, a fost
stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului
în lapte. Având în vedere concentraţia combinată în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi
consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică
(aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la
doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
11
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, vedere înceţoşată sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse
legate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii nou diagnosticaţi, la 4% dintre pacienţii
în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată
după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul
tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a
fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse induse de medicament la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat o incidenţă mai mare a mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi
(5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC, dintre care sângerări gastrointestinale (3
pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea
tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările
gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate
(≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate,
mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent
observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu
LLA Ph+ s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată prin creştere a valorilor serice ale
transaminazelor şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa,
reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă
cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte
limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspect privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt efuziunea pleurală, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial, pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi
prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în
criză blastică, cu un istoric clinic complex de efuziune pleurală, insuficienţă cardiacă congestivă şi
insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate deosebite
privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
12
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Micoză
Cu frecvenţă necunoscută: Reactivare a hepatitei B*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeală, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a
memoriei, sciatică, sindrom Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie
cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
13
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie la nivelul corpului vitros*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, revărsat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă necunoscută: Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente: Efuziune pleurală5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară,
hemoragie pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie,
melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*,
ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindrom Sweet), modificări de
culoare ale unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf, vascularită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson,
pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen
plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate
de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase9
14
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârziere a creşterii la
copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei
micţiunilor
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră cu valori mari, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin frecvente: Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-
dehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creştere a amilazemiei
*Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a
imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane precum şi reacţiile adverse grave din studiile în
curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile clinice de farmacologie şi studiile
exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Întrucât aceste reacţii adverse provin din raportări de la o
populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora
sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu
GIST.
2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.
3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază
cronică.
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC).
5. Efuziunea pleurală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC
transformată (LGC-AP şi LGC-BC), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6. +7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu GIST.
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la
pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.
10. Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă
şi alte boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
15
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 până la 6 ori mai mare
în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii nou diagnosticaţi în faza cronică a LGC (16,7% pentru neutropenie şi 8,9%
pentru trombocitopenie). În faza cronică a LGC nou diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN <
0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv <
1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de
regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi
controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot
determina oprirea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC, cele mai frecvente
efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi
anemie.Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4
a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este
posibil să fi fost determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea
numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de
tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau bilirubinemiei (< 1%) a fost
observată la pacienţii cu LGCşi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a
fost oprit permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de
1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost
observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale ALT (alaninaminotransferază), iar la 4,8% dintre pacienţi au
fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a
fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reactivarea hepatitei B
A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei
BCRABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienţă hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând
la necesitatea efectuării unui transplant hepatic sau având consecinţe letale (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţia
Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
16
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau “recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): stare de slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră cu valori foarte mari, edem facial, număr scăzut de
neutrofile, creştere a valorilor serice ale transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3ani, expus la o doză unică de 400 mg, a prezentat
vărsături,diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică
de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de
susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; inhibitoare de protein kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1
şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi
beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea,
imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor
celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele
animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate
de FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutive a
receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
17
asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi
PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP-R
şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică nou diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor bolii sau
creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în fază blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două
studii de fază I şi un studiu de fază II.
În studiile clinice, 38% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia, 95
(37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică
(„pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37
pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a
permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără dovezi de leucemie (adică dispariţia completă a blaştilor din măduva
hematopoietică şi din sânge, însă fără o recuperare completă la nivelul sângelui periferic, ca în cazul
răspunsurilor complete), fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au
prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi
anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg
(33%), comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală,
estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7
luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).
Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 2 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0102 date după 38 luni Criza
blastică mieloidă
(n=260)
% of patients (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1 31% (25.2-36.8)
Răspuns hematologic complet (RHC) 8%
Absenţa semnelor de leucemie (ASL) 5%
Revenire la faza cronică (RFC) 18%
Răspuns citogenetic major2 15% (11.2–20.4)
Complet 7%
(Confirmat3) [IÎ 95%] (2%) [0.6-4.4]
Parţial 8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: Studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti
în MH < 5% şi fără boli extramedulare]
18
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără
altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+
metafaze), parţial (1-35%) 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei
hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta <18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15), au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la
73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib în doze de 260 mg/m
2/zi (n=5), 340 mg/m2/zi (n=9), 440 mg/m2/zi (n=7) şi 570 mg/m2/zi
(n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, la 4 (44%) şi 3 (33%) s-a
obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv unul parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică, nou diagnosticată sau netratată, au
fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu
imatinib 340 mg/m
2/zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib
induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC de 78%
după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic
complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost
observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor care
au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării
Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară
cronică cu cromozom Philadelphia (translocare bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat tratamentul cu imatinib
cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul
utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet,
comparativ cu chimioterapia (96,3%, comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament
de salvare cu imatinib, la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi
(81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o
reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu
chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib
şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost
identice în cele două braţe de tratament, la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului
studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală
sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală
reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât din punct de vedere al duratei remisiunii (p=0,01),
cât şi din punct de vedere al supravieţuirii fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise
anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) a dus la o
rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns
citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de
19
48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a
depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB
p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m
2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie
(LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;
VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m
2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare
(LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie
I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicină 45 mg/m
2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie
II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;
Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
20
consolidare MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3,
timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicină 50 mg/m
2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi
(cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LLA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340
mg/m
2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă, după terapia de inducţie. Imatinib a fost
administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai
devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică
cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea
mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul
primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul
tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de
supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a
administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire
totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de
control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule
stem.
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii:
Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1
ARA-C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea
cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai
redusă
21
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:
Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai
redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni) VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai
redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii:
zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai
redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Întreţinere (cicluri
de 8 săptămâni)
Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:
zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
Întreţinere (cicluri
de 8 săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de iradiere
craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după
finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreţinere (cicluri
de 8 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
22
Ciclurile 6-12 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C
= citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN =
daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG
asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1
μM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128
pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă
rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA
Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii
cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, a
dus la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de
23%. (De remarcat că, din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi
colectate datele primare de răspuns). Timpul median până la progresia bolii în populaţia totală de 411
pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni, iar mediana
supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost
similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în BMD/BMP
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o
rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost
realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu boli
cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7
pacienţi cu BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un
răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP).
În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au
dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi
72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. Un număr de 21
pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai
mici. La unsprezece pacienţi au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând
un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă,
informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în
remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen
lung de la 12 pacienţi cu BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225).
Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6
din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid;
zece au prezentat o rezolvare completă a anomaliilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a
transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au
fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata
totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea de
imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP. În 4 publicaţii au fost
raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta
acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic
sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
23
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
Imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate
tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi
cu imatinib în doze de 100 mg până la 1000 mg pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35
cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.
Anomaliile citogenetice au fost evaluate la 117 de pacienţi din populaţia totală de 176 pacienţi. Din
aceşti 117 pacienţi, la 61 s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGFRα. Alţi patru pacienţi cu
SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1- PDGFRα-pozitivi în alte 3rapoarte publicate. Toţi cei
65pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGFRα au obţinut un RHC susţinut timp de
mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat
într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară
completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale
simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la
nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastrointestinal.
Nu s-au efectuat studii clinice controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost
raportaţi trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în
doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic
şi/sau molecular complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu
tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost
incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o
dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat
diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice.
Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure,
1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex
peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să
fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile
Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
Tabelul 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet
Răspuns partial
Boală stabile
Boală progresivă
Neevaluabil
Necunoscut 1(0.7)
98 (66.7)
23 (15.6)
18 (12.2)
5 (3.4)
2 (1.4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire
mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median
până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95%
106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109).
24
Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea
de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de Imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi
21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele
de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai
mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al Imatinib.
Studiile clinice privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu
orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor
pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de
GIST primară, cu expresie a proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm
ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile
înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din
cele două braţe: cu administrare de imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent, timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Administrarea de imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după
38 de luni în grupul tratat cu imatinib, faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo
(intervale de încredere 95%, [30 -neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398
[0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii la care s-a efectuat o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost
evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic,
localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi
care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform
clasificărilor riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate
ale Statelor Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor
Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 7. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte
mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.
Tabelul 6 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criterii
de risc
Nivel de risc
% din
pacienţi
Număr de
evenimente/ Număr
de pacienţi Rata globală a
riscului (interval
de încredere
95%)* Rate SFR (%)
12 luni 24 luni
Imatinib faţă de
placebo Imatinib faţă
de placebo Imatinib
faţă de
placebo
NIH Mic
Intermediar
Mare 29.5
25.7
44.8 0/86 faţă de 2/90
4/75 faţă de 6/78
21/140 faţă de 51/127N.E.
0.59 (0.17; 2.10)
0.29 (0.18; 0.49) 100 vs. 98.7
100 vs. 94.8
94.8 vs. 64.0 100 vs. 95.5
97.8 vs. 89.5
80.7 vs. 46.6
AFIP Foarte mic
Mic
Moderat
Mare 20.7
25.0
24.6
29.7 0/52 faţă de 2/63
2/70 faţă de 0/69
2/70 faţă de 11/67
16/84 faţă de 39/81 N.E.
N.E.
0.16 (0.03; 0.70)
0.27 (0.15; 0.48) 100 vs. 98.1
100 vs. 100
97.9 vs. 90.8
98.7 vs. 56.1 100 vs. 93.0
97.8 vs. 100
97.9 vs. 73.3
79.9 vs. 41.5
* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima
25
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu
imatinib 400 mg pe zi, cu durata de 12 luni, cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după
rezecţia chirurgicală a GIST şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic >
5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice
mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea
peritoneală. Un total de 397 pacienţi au consimţit să participe la studiu şi au fost randomizaţi în cadrul
studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament
cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median
de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de
83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB),
definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ
perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii, comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12
luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru
braţul de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după
tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia
exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu
pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu durata
de 12 luni
%(IÎ) Braţ de tratament cu durata
de 36 luni
%(IÎ)
SRB
12 luni
24 luni
36 luni
48 luni
60 luni
Supravieţuire
36 luni
48 luni
60 luni
93,7 (89,2-96,4)
75,4 (68,6-81,0)
60,1 (52,5-66,9)
52,3 (44,0-59,8)
47,9 (39,0-56,3)
94,0 (89,5-96,7)
87,9 (81,1-92,3)
81,7 (73,0-87,8)
95,9 (91,9-97,9)
90,7 (85,6-94,0)
86,6 (80,8-90,8)
78,3 (70,8-84,1)
65,6 (56,1-73,4)
96,3 (92,4-98,2)
95,6 (91,2-97,8)
92,0 (85,3-95,7)
26
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost
raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor
pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în
tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii
şi adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar
fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
27
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12
pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu imatinib 800 mg. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23
şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o intervenţie chirurgicală rezectivă iniţială şi
s-a considerat că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării
în studiu. Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. Din 12 pacienţi
înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior
declaraţi vindecaţi de boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul
B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu PDFS trataţi
cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii
adulţi raportaţi în literatura publicată au fost trataţi fie cu doza de imatinib 400 mg (4 cazuri) fie cu
doza de imatinib 800 mg (1 caz) pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata
mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.
Translocaţia t (17:22)[(q22:q13)] sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au
răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinib
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au atins starea de echilibru.
Absorbţie
Biodisponibilitatea medie absolută este de 98% pentru imatinib. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a
prezentat o reducere minimă (scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5ore), cu o mică scădere
a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii
chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţii plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din
ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea
a medicamentului nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(paracetamol, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V), numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au
demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, efectele putând fi relevante clinic.
In vitro,imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
28
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv
7,9µmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 µmol/l, în
consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a
medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului,
dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului, ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7
µM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile
la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a
imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza recuperării compusului(compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat
cu C14, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7zile în materiile fecale (68% din doză)
şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în
fecale), restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost
liniară şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg-1000
mg. După administrări repetate, în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii
imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei farmacocinetice preliminare
populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care
au o relaţie semnificativă statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei
au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului leucocitelor a dus la o reducere a Cl/f.
Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de pronunţate pentru a justifica ajustarea dozei. La
această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică
şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică
a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu
de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră.
Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate.
Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii, administrarea unor doze de 260, respectiv
340 mg/m
2/zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400
mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 în cazul administrării dozei de 340
mg/m2/zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori mai mare după doze zilnice repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte
direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice,
cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din
punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la
imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără
a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe
29
zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau
600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii
cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 –2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5
ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului
liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală,
deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii
hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la
moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan
şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi
albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii
trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creşterea valorilor enzimelor
hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi
dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea azotului ureic sanguin (BUN) şi
creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de
tranziţie din papila renală şi vezica urinară a fost observată la doze ≤ 6 mg/kg într-un studiu cu durata
de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic
cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoarea
dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică, de 15 mg/kg, ce reprezintă
aproximativ o treime din doza maximă administrată la om, de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală.
Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de
hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi
produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi
pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv
în testul limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut
la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă recomandată la om, de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤20 mg/kg. O reducere uşoară
până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze ≥30 mg/kg
administrate oral. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi
până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului
de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-
30
implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu a fost observată la doze ≤20
mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, cu doze administrate oral, au
fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45
mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4
zile postpartum a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie
a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de
separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F1 nu a fost afectată, în timp
ce creşterea numărului de resorbţii fetale şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza
de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOAEL), atât pentru femele cât şi pentru
generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă recomandată la om, de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om, de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea
oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile la şobolan (din ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la
şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra
creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de
aproximativ 0,3 până la 2 mai mari decât expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai
mare doză recomandată, de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost
observată o rată a mortalităţii la expuneri de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul
expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată, de 340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea
imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie
cronică progresivă (la femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau
motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară,
uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi
ţesutul gastric non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg
şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) în cazul
administrării dozei de 400 mg pe zi, respectiv a dozei de 800 mg pe zi, şi de 0,4 ori mai mari decât
expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 340 mg/m
2 pe zi. Doza la care
nu s-a observat nici un efect toxic (NOAEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului
subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor
suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60
mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 sau 1 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) în cazul
administrării dozei de 400 mg şi zi, respectiv a dozei de 800 mg pe zi, şi de 1,2 ori mai mari decât
expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) în cazul administrării dozei de 340 mg/m
2 pe zi. Doza la care
nu s-a observat nici un efect toxic (NOAEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din
31
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 2910
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Imatinib Koanaa comprimate filmate este disponibil în cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al.
Mărimi de ambalaj:
Imatinib Koanaa 100 mg comprimate filmate
Cutii cu blistere: 20, 60, 120 sau 180 comprimate filmate
Imatinib Koanaa 400 mg comprimate filmate
Cutii cu blistere: 10, 30 sau 90 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Koanaa Healthcare Limited
4th Floor Cavendish House, 369 Burnt Oak,
Broadway, Edgware
32
Middlesex HA85AW
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9590/2017/01-04
9591/2017/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
