ACETAT DE TERLIPRESINA EVER PHARMA 0,2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml soluție injectabilă conțin acetat de terlipresină 1 mg corespunzând la terlipresină 0,85 mg.
10 ml de soluție injectabilă conțin acetat de terlipresină 2 mg corespunzând la terlipresină 1,7 mg.
Fiecare ml de soluție injectabilă conține acetat de terlipresină 0,2 mg, corespunzând la terlipresină
0,17 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Acest medicament conține sodiu 0,8 mmol (18,4 mg) pe 5 ml și sodiu 1,6 mmol (36,8 mg) pe 10 ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie apoasa, incolora cu pH de 4.0 – 5.0 şi osmolaritate de 270 - 330 mOsm/L.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hemoragiei de la nivelul varicelor esofagiene.
Tratamentul de urgenţă al sindromului hepatorenal de tip 1, definit conform criteriilor stabilite de ICA
(International Club of Ascites).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
1) Managementul pe termen scurt al hemoragiilor de la nivelul varicelor esofagiene:
Administrarea de terlipresină este utilă în tratamentul de urgenţă pentru hemoragia acută de la nivelul
varicelor esofagiene, pâna devine disponibilă terapia endoscopică. Ulterior, administrarea de
terlipresină pentru tratamentul varicelor esofagiene este de obicei un tratament adjuvant al hemostazei
prin endoscopie.
Doza inițială: Doza inițială recomandată este de 1 până la 2 mg de acetat de terlipresină* (echivalent la
5 până la 10 ml soluție) administrate prin injecție intravenoasă într-o anumită perioadă de timp.
În funcție de greutatea corporală a pacientului, doza poate fi ajustată după cum urmează:
- greutate mai mică de 50 kg: 1 mg acetat de terlipresină (5 ml)
- greutate 50 kg până la 70 kg: 1,5 mg acetat de terlipresină (7,5 ml)
- greutate de peste 70 kg: 2 mg acetat de terlipresină (10 ml).
2
Doza de întreținere: După injectarea inițială, doza poate fi redusă la 1 mg acetat de terlipresină la
fiecare 4 până la 6 ore.
* 1 până la 2 mg de acetat de terlipresină corespunzând la 0,85 până la 1,7 mg terlipresină
Valoarea aproximativă pentru doza zilnică maximă de Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2
mg/ml soluţie injectabilă este de 120 μg acetat de terlipresină pe kg de greutate corporală.
Terapia trebuie să fie limitată la 2 - 3 zile în funcţie de evoluția afecțiunii.
Injecția intravenoasă trebuie administrată în curs de un minut.
2) În sindromul hepatorenal tip 1:
Un mg acetat de terlipresină se injectează i.v. la fiecare 6 ore, timp de cel puțin 3 zile. Dacă după 3
zile de tratament, scăderea creatininei serice este mai mică de 30% față de valoarea iniţială, va trebui
luată în considerare dublarea dozei la 2 mg la fiecare 6 ore.
Tratamentul cu terlipresină trebuie întrerupt dacă nu există un răspuns la tratament (definit ca scădere
a creatininei serice sub 30% în ziua 7 faţă de valoarea iniţială) sau la pacienții cu răspuns complet
(valori ale creatininei serice sub 1,5 mg/dl, timp de cel puțin două zile consecutive).
La pacienții cu răspuns incomplet (scăderea creatininei serice cu cel puțin 30% față de valoarea
iniţială, dar fără a ajunge la o valoare sub 1,5 mg/dl în ziua 7), tratamentul cu terlipresină poate fi
menținut până la un maxim de 14 zile.
În majoritatea studiilor clinice care susțin utilizarea terlipresinei pentru tratamentul sindromului
hepatorenal, s-a administrat albumină umană concomitent la o doză de 1 g/kg corp în prima zi și apoi
doze de 20 - 40 g/zi.
Durata obișnuită a tratamentului sindromului hepatorenal este de 7 zile, durata maximă recomandată
fiind de 14 zile.
Vârstnici
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat cu precauție la
pacienții cu vârsta peste 70 de ani (vezi pct 4.4).
Copii și adolescenți
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă nu este recomandat la copii și
adolescenți, datorită experienţei insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi pct 4.4).
Insuficiență renală
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat numai cu precauție
la pacienții cu insuficiență renală cronică (vezi pct 4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei.
Mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă. Soluția trebuie verificată înainte de administrare. Nu utilizați
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă în cazul în care conține particule
sau prezintă modificări de culoare.
Pentru administrare, volumul necesar trebuie să fie extras din flacon cu o seringă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcina
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În principiu, utilizarea medicamentului ar trebui să se facă numai sub supravegherea unui specialist, în
unități cu aparate pentru monitorizarea regulată a sistemului cardiovascular, a valorilor hematologice
și ale electroliților.
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat numai cu prudență
și sub monitorizare strictă a pacienților în următoarele cazuri:
• șoc septic
• astm bronșic, deficiențe respiratorii
• hipertensiune arterială necontrolată
• boli vasculare cerebrale sau periferice
• aritmii cardiace
• boli coronariene sau antecedente de infarct miocardic
• insuficiență renală cronică
• pacienți vârstnici cu vârsta peste 70 de ani, deoarece experiența este limitată pentru acest grup.
De asemenea, pacienții cu hipovolemie reacționează adesea cu o vasoconstricție marcată și reacții
cardiace atipice.
Terlipresina are un efect antidiuretic slab (doar 3% din efectul antidiuretic al vasopresinei native), prin
urmare, pacienții cu antecedente de tulburări ale echilibrului electrolitic trebuie monitorizați pentru o
posibilă hiponatremie și hipokaliemie.
Se recomandă monitorizarea permanentă a tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace, echilibrului
concentratiilor serice de sodiu și potasiu și fluidelor.
În situații de urgență care necesită tratament imediat înainte de a trimite pacientul la un spital trebuie
să fie luate în considerare simptomele de hipovolemie.
Înainte de a utiliza terlipresina în tratamenul sindromului hepatorenal, trebuie să se verifice dacă
pacientul are insuficiență renală funcțională acută și dacă această insuficiență renală funcțională nu
răspunde la o terapie adecvată cu plasmă pentru creşterea volumului circulant.
Terlipresina nu are niciun efect asupra sângerării arteriale.
Pentru a evita necroza locală la locul de injectare, injecția trebuie administrată intravenos.
Necroza cutanată:
În perioada experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri de ischemie
cutanată și necroză care nu aveau legătură cu locul de injectare (vezi pct 4.8). Pacienții cu
hipertensiune venoasă periferică sau cu obezitate morbidă par sa aibă o tendință mai mare de a
manifesta această reacție. Prin urmare, este necesară prudență extremă când se administrează
terlipresină la acești pacienți.
Torsada vârfurilor:
In timpul studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri
de prelungire a intervalului QT și aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor" (vezi pct 4.8). În
cele mai multe cazuri, pacienții au avut factori predispozanți, cum ar fi prelungirea inițială a
intervalului QT, dezechilibre ale concentrațiilor serice de electroliți (hipokaliemie, hipomagneziemie)
sau medicație cu efect concomitent asupra prelungirii intervalului QT. Prin urmare, este necesară
prudență extremă în utilizarea terlipresinei la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT,
dezechilibre electrolitice, medicație concomitentă care poate prelungi intervalul QT, cum ar fi
antiaritmicele clasa IA și III, eritromicină, anumite antihistaminice și antidepresive triciclice sau
medicamente care pot determina hipokaliemie sau hipomagneziemie (de exemplu, anumite diuretice)
(a se vedea pct. 4.5).
4
Grupe speciale de populație
Trebuie prudență deosebită în tratamentul copiilor, adolescenților și vârstnicilor, deoarece experiența
este limitată și nu există date privind siguranța și eficacitatea în ceea ce privește recomandările de
dozare la aceste grupe de populație.
Acest medicament conține 0,8 mmol (sau 18,4 mg) sodiu pe doza de 5 ml și 1,6 mmol (sau 36,8 mg)
sodiu pe doza de 10 ml. Pentru a fi luat în considerare de către pacienții cu o dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Terlipresina crește efectul hipotensiv la nivelul venei porte al beta-blocantelor ne-selective. Reducerea
frecvenței cardiace și a debitului cardiac provocat de tratament poate fi atribuit inhibării activității
reflexogene cardiace prin nervul vag, ca urmare a creșterii presiunii sanguine. Tratamentul
concomitent cu medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu propofol, sufentanil) poate
duce la bradicardie severă.
Terlipresina poate declanșa aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor" (vezi pct 4.4 și 4.8). Prin
urmare, este necesară prudență extremă în utilizarea terlipresinei la pacienții tratați concomitent cu
medicamente care pot prelungi intervalul QT, cum ar fi antiaritmice clasa IA și III, eritromicină,
anumite antihistaminice și antidepresive triciclice sau medicamente care pot determina hipokaliemie
sau hipomagneziemie (de exemplu, unele diuretice).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă este contraindicat în timpul
sarcinii, deoarece s-a demonstrat că terlipresina provoacă contracții uterine și creșterea presiunii
intrauterine la începutul sarcinii și poate scădea fluxul sanguin uterin. Terlipresina poate avea efecte
dăunătoare asupra sarcinii și fătului. S-a evidențiat avort spontan și malformații la iepure după
administrarea de terlipresină (vezi pct 5.3).
Alăptarea
Nu se ştie dacă terlipresina este excretată în laptele matern uman. Excreția terlipresinei în lapte nu a
fost studiată la animale. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată o decizie de
întrerupere a alăptării sau de întrerupere/ neutilizare a tratamentului cu terlipresină luând în
considerare beneficiul privind alăptarea copilului și beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectul asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hemoragiei de la nivelul varicelor esofagiene și tratamentul de urgență în sindrom
hepatorenal de tip 1 (definit conform criteriilor stabilite IAC) cu Acetat de Terlipresină EVER Pharma
0.2 mg/ml soluţie injectabilă (1 mg intravenos și mai mult) poate fi însoțit de reacțiile adverse din
tabelul 1.
Frecvența reacțiilor adverse enumerate mai jos este definită folosind următoarea convenție: Foarte
frecvente (≥1 /10); Frecvente (≥1/100 și <1/10); Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); Rare (≥1 /
10000 și <1/1000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității.
Tabelul 1. Reacții adverse raportate
Baza de date MedDRA
sisteme și organe (SOC) Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Cu
frecvența
5
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie hiponatriemie hipoglicemie
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee declanșarea unei
tulburări
convulsiveaccident
vascular
cerebral
Tulburări cardiace aritmie
ventriculară și
supraventriculară,
bradicardie,
semne de
ischemie pe ECG
angină pectorală,
creștere bruscă a
hipertensiunii
arteriale, în
special la
pacienții care
suferă deja de
hipertensiune
arterială (în
general, aceasta
scade spontan),
fibrilație atrială,
extrasistole
ventriculare,
tahicardie, dureri
toracice, infarct
miocardic,
supraîncărcare
lichidiană cu
edem pulmonar
ischemie
miocardică insuficiență
cardiacă,
torsada
vârfurilor
Tulburări vasculare hipertensiune
arterială,
hipotensiune
arterială,
ischemie
periferică,
vasoconstricție
periferică,
paloare facială ischemie
intestinală,
cianoză
periferică,
bufeuri
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dureri în piept,
bronhospasm,
detresă
respiratorie,
insuficiență
respiratoriedispnee
Tulburări gastro-
intestinale crampe
abdominale
tranzitorii, diaree
tranzitorie greață
tranzitorie,
vărsături
tranzitorii
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat paloare limfangită necroză
cutanată care
nu au
legătură cu
6
locul de
administrare
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului crampe
abdominale (la
femei)
Condiţii în legătură cu
sarcina, perioada
puerperală şi perinatală contracții
uterine,
scaderea
fluxului
sanguin
uterin
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare necroză
cutanată locală
In cursul studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri
de prelungire a intervalului QT și aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor", (vezi pct 4.4 și
4.5).
În timpul experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri de ischemie cutanată
și necroză fără legătură cu locul de injectare (vezi pct 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V
4.9 Supradozaj
Doza recomandată nu trebuie depășită în nici un caz, deoarece riscul de reacții adverse circulatorii
severe, este dependentă de doză.
O criză de hipertensiune arterială, în special la pacienții cu hipertensiune arterială cunoscută poate fi
controlată cu un alfa-blocant de tip vasodilatator, de exemplu 150 micrograme clonidină intravenos.
Bradicardia care necesită tratament trebuie tratată cu atropină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hormonale sistemice, hormoni ai lobului hipofizar posterior,
vasopresina și analogi, codul ATC: H01BA04
Terlipresina inhibă hipertensiunea portală cu reducerea simultană a circulației sanguine în sistemul
vascular port. Terlipresina contractă musculatura netedă esofagiană cu compresia consecutivă a
varicelor esofagiene.
Pre-hormonul inactiv terlipresină, eliberează lent lizin-vasopresina bioactivă. Eliminarea metabolică
are loc concomitent și într-un interval de 4-6 ore. De aceea, concentrațiile rămân în mod constant peste
doza minimă eficientă și sub concentrațiile toxice.
Efectele specifice ale terlipresinei sunt evaluate după cum urmează:
7
Sistemul gastro-intestinal:
Terlipresina crește tonusul celulelor musculaturii netede vasculare și extravasculare. Creșterea
rezistenței vasculare arteriale determină scăderea hipervolemiei splanhnice. Diminuarea alimentării cu
sânge arterial duce la reducerea presiunii în circulația portă. Musculatura intestinală se contractă
concomitent crescând motilitatea intestinală. Musculatura peretelui esofagului se contractă, de
asemenea, determinând închiderea varicelor esofagiene induse experimental.
Rinichi:
Terlipresina are doar 3% efect antidiuretic față de vasopresina nativă. Această activitate reziduală nu
are semnificație clinică. Circulația sanguină renală nu este afectată în mod semnificativ în condiții de
volemie normală. Circulația sanguină renală este crescută, totuşi, în condiții de hipovolemie.
Tensiunea arterială:
Terlipresina induce un efect hemodinamic lent care dureaza 2-4 ore. Tensiunea arterială sistolică și
diastolică crește ușor. Creștere mai intensă a tensiunii arteriale a fost observată la pacienții cu
hipertensiune arterială renală și scleroză generalizată a vaselor de sânge.
Cord:
Toate studiile au raportat că nu au fost observate efecte cardio-toxice, nici chiar la cea mai mare doză
de terlipresină. Influențe asupra inimii, cum ar fi bradicardie, aritmie, insuficiență coronariană, apar
probabil din cauza efectelor reflexe sau constrictive vasculare directe ale terlipresinei.
Uter:
Terlipresina determină scăderea semnificativă a fluxului sanguin în miometru și endometru.
Cutanat:
Efectul vasoconstrictor al terlipresinei determină scăderea semnificativă a circulației sângelui la nivel
cutanat. Toate studiile au raportat paloare evidentă la nivelul feţei si corpului.
In concluzie, principalele proprietăți farmacologice ale terlipresinei sunt efectele hemodinamice și
efectele sale asupra musculaturii netede. Efectul centralizat în condiții de hipovolemie este un efect
secundar dorit la pacienții cu hemoragie la nivelul varicelor esofagiene.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea terlipresinei în bolus prin injecție intravenoasă, eliminarea acesteia urmează o
cinetică de ordinul doi. Timpul plasmatic de înjumătățire a fost calculat ca fiind 8-12 minute în timpul
fazei de distribuție (0-40 minute) și 50-80 minute în timpul fazei de eliminare (40-180 minute).
Eliberarea de lizin-vasopresină este menținută timp de cel puțin 180 de minute. Datorită clivajul
grupărilor glicil din terlipresină, lizin-vasopresina este eliberată lent și atinge concentrații maxime
după 120 de minute. Urina conține doar 1% din terlipresina injectată, ceea ce indică metabolismul
aproape complet prin endo- și exo-peptidase la nivelul ficatului și rinichilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenționale de toxicitate în doză unică și doze repetate și de genotoxicitate, datele
non-clinice nu au evidențiat un risc special pentru om. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu
terlipresină.
La doze relevante pentru oameni, singurele efecte observate la animale au fost cele atribuite activității
farmacologice a terlipresinei.
Reacțiile adverse observate în studiile pe animale, cu o posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au
fost următoarele:
Din cauza efectului său farmacologic asupra musculaturii netede, terlipresina poate induce avortul în
primul trimestru de sarcină.
8
Un studiu embrio-fetal la șobolan a demonstrat ca nu au fost efecte adverse ale terlipresinei. La
femelele de iepure au avut loc avorturi, probabil legate de toxicitatea maternă și au existat anomalii de
osificare la un număr mic de fetuși și un singur caz izolat de palato-schizis.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Hhidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Nedeschise: 24 luni
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschiderea flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C), în ambalajul original.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră, închis cu dop de cauciuc bromobutilic și sigilat cu capac de aluminiu tip
flip-off.
Fiecare flacon conține 5 ml sau 10 ml de soluție.
Mărimi de ambalaj: 1 x 5 ml, 5 x 5 ml, 1 x 10 ml, 5 x 10 ml
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru utilizare unică.
Nu sunt cerințe speciale.
Fără cerinţe speciale
A se arunca orice soluție neutilizată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EVER Valinject GmbH
Oberburgau 3
4866 Unterach am Attersee
Austria
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9592/2017/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0,2 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml soluție injectabilă conțin acetat de terlipresină 1 mg corespunzând la terlipresină 0,85 mg.
10 ml de soluție injectabilă conțin acetat de terlipresină 2 mg corespunzând la terlipresină 1,7 mg.
Fiecare ml de soluție injectabilă conține acetat de terlipresină 0,2 mg, corespunzând la terlipresină
0,17 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Acest medicament conține sodiu 0,8 mmol (18,4 mg) pe 5 ml și sodiu 1,6 mmol (36,8 mg) pe 10 ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie apoasa, incolora cu pH de 4.0 – 5.0 şi osmolaritate de 270 - 330 mOsm/L.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hemoragiei de la nivelul varicelor esofagiene.
Tratamentul de urgenţă al sindromului hepatorenal de tip 1, definit conform criteriilor stabilite de ICA
(International Club of Ascites).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
1) Managementul pe termen scurt al hemoragiilor de la nivelul varicelor esofagiene:
Administrarea de terlipresină este utilă în tratamentul de urgenţă pentru hemoragia acută de la nivelul
varicelor esofagiene, pâna devine disponibilă terapia endoscopică. Ulterior, administrarea de
terlipresină pentru tratamentul varicelor esofagiene este de obicei un tratament adjuvant al hemostazei
prin endoscopie.
Doza inițială: Doza inițială recomandată este de 1 până la 2 mg de acetat de terlipresină* (echivalent la
5 până la 10 ml soluție) administrate prin injecție intravenoasă într-o anumită perioadă de timp.
În funcție de greutatea corporală a pacientului, doza poate fi ajustată după cum urmează:
- greutate mai mică de 50 kg: 1 mg acetat de terlipresină (5 ml)
- greutate 50 kg până la 70 kg: 1,5 mg acetat de terlipresină (7,5 ml)
- greutate de peste 70 kg: 2 mg acetat de terlipresină (10 ml).
2
Doza de întreținere: După injectarea inițială, doza poate fi redusă la 1 mg acetat de terlipresină la
fiecare 4 până la 6 ore.
* 1 până la 2 mg de acetat de terlipresină corespunzând la 0,85 până la 1,7 mg terlipresină
Valoarea aproximativă pentru doza zilnică maximă de Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2
mg/ml soluţie injectabilă este de 120 μg acetat de terlipresină pe kg de greutate corporală.
Terapia trebuie să fie limitată la 2 - 3 zile în funcţie de evoluția afecțiunii.
Injecția intravenoasă trebuie administrată în curs de un minut.
2) În sindromul hepatorenal tip 1:
Un mg acetat de terlipresină se injectează i.v. la fiecare 6 ore, timp de cel puțin 3 zile. Dacă după 3
zile de tratament, scăderea creatininei serice este mai mică de 30% față de valoarea iniţială, va trebui
luată în considerare dublarea dozei la 2 mg la fiecare 6 ore.
Tratamentul cu terlipresină trebuie întrerupt dacă nu există un răspuns la tratament (definit ca scădere
a creatininei serice sub 30% în ziua 7 faţă de valoarea iniţială) sau la pacienții cu răspuns complet
(valori ale creatininei serice sub 1,5 mg/dl, timp de cel puțin două zile consecutive).
La pacienții cu răspuns incomplet (scăderea creatininei serice cu cel puțin 30% față de valoarea
iniţială, dar fără a ajunge la o valoare sub 1,5 mg/dl în ziua 7), tratamentul cu terlipresină poate fi
menținut până la un maxim de 14 zile.
În majoritatea studiilor clinice care susțin utilizarea terlipresinei pentru tratamentul sindromului
hepatorenal, s-a administrat albumină umană concomitent la o doză de 1 g/kg corp în prima zi și apoi
doze de 20 - 40 g/zi.
Durata obișnuită a tratamentului sindromului hepatorenal este de 7 zile, durata maximă recomandată
fiind de 14 zile.
Vârstnici
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat cu precauție la
pacienții cu vârsta peste 70 de ani (vezi pct 4.4).
Copii și adolescenți
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă nu este recomandat la copii și
adolescenți, datorită experienţei insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi pct 4.4).
Insuficiență renală
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat numai cu precauție
la pacienții cu insuficiență renală cronică (vezi pct 4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei.
Mod de administrare
Numai pentru administrare intravenoasă. Soluția trebuie verificată înainte de administrare. Nu utilizați
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă în cazul în care conține particule
sau prezintă modificări de culoare.
Pentru administrare, volumul necesar trebuie să fie extras din flacon cu o seringă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Sarcina
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În principiu, utilizarea medicamentului ar trebui să se facă numai sub supravegherea unui specialist, în
unități cu aparate pentru monitorizarea regulată a sistemului cardiovascular, a valorilor hematologice
și ale electroliților.
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă trebuie utilizat numai cu prudență
și sub monitorizare strictă a pacienților în următoarele cazuri:
• șoc septic
• astm bronșic, deficiențe respiratorii
• hipertensiune arterială necontrolată
• boli vasculare cerebrale sau periferice
• aritmii cardiace
• boli coronariene sau antecedente de infarct miocardic
• insuficiență renală cronică
• pacienți vârstnici cu vârsta peste 70 de ani, deoarece experiența este limitată pentru acest grup.
De asemenea, pacienții cu hipovolemie reacționează adesea cu o vasoconstricție marcată și reacții
cardiace atipice.
Terlipresina are un efect antidiuretic slab (doar 3% din efectul antidiuretic al vasopresinei native), prin
urmare, pacienții cu antecedente de tulburări ale echilibrului electrolitic trebuie monitorizați pentru o
posibilă hiponatremie și hipokaliemie.
Se recomandă monitorizarea permanentă a tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace, echilibrului
concentratiilor serice de sodiu și potasiu și fluidelor.
În situații de urgență care necesită tratament imediat înainte de a trimite pacientul la un spital trebuie
să fie luate în considerare simptomele de hipovolemie.
Înainte de a utiliza terlipresina în tratamenul sindromului hepatorenal, trebuie să se verifice dacă
pacientul are insuficiență renală funcțională acută și dacă această insuficiență renală funcțională nu
răspunde la o terapie adecvată cu plasmă pentru creşterea volumului circulant.
Terlipresina nu are niciun efect asupra sângerării arteriale.
Pentru a evita necroza locală la locul de injectare, injecția trebuie administrată intravenos.
Necroza cutanată:
În perioada experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri de ischemie
cutanată și necroză care nu aveau legătură cu locul de injectare (vezi pct 4.8). Pacienții cu
hipertensiune venoasă periferică sau cu obezitate morbidă par sa aibă o tendință mai mare de a
manifesta această reacție. Prin urmare, este necesară prudență extremă când se administrează
terlipresină la acești pacienți.
Torsada vârfurilor:
In timpul studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri
de prelungire a intervalului QT și aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor" (vezi pct 4.8). În
cele mai multe cazuri, pacienții au avut factori predispozanți, cum ar fi prelungirea inițială a
intervalului QT, dezechilibre ale concentrațiilor serice de electroliți (hipokaliemie, hipomagneziemie)
sau medicație cu efect concomitent asupra prelungirii intervalului QT. Prin urmare, este necesară
prudență extremă în utilizarea terlipresinei la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT,
dezechilibre electrolitice, medicație concomitentă care poate prelungi intervalul QT, cum ar fi
antiaritmicele clasa IA și III, eritromicină, anumite antihistaminice și antidepresive triciclice sau
medicamente care pot determina hipokaliemie sau hipomagneziemie (de exemplu, anumite diuretice)
(a se vedea pct. 4.5).
4
Grupe speciale de populație
Trebuie prudență deosebită în tratamentul copiilor, adolescenților și vârstnicilor, deoarece experiența
este limitată și nu există date privind siguranța și eficacitatea în ceea ce privește recomandările de
dozare la aceste grupe de populație.
Acest medicament conține 0,8 mmol (sau 18,4 mg) sodiu pe doza de 5 ml și 1,6 mmol (sau 36,8 mg)
sodiu pe doza de 10 ml. Pentru a fi luat în considerare de către pacienții cu o dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Terlipresina crește efectul hipotensiv la nivelul venei porte al beta-blocantelor ne-selective. Reducerea
frecvenței cardiace și a debitului cardiac provocat de tratament poate fi atribuit inhibării activității
reflexogene cardiace prin nervul vag, ca urmare a creșterii presiunii sanguine. Tratamentul
concomitent cu medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu propofol, sufentanil) poate
duce la bradicardie severă.
Terlipresina poate declanșa aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor" (vezi pct 4.4 și 4.8). Prin
urmare, este necesară prudență extremă în utilizarea terlipresinei la pacienții tratați concomitent cu
medicamente care pot prelungi intervalul QT, cum ar fi antiaritmice clasa IA și III, eritromicină,
anumite antihistaminice și antidepresive triciclice sau medicamente care pot determina hipokaliemie
sau hipomagneziemie (de exemplu, unele diuretice).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acetat de Terlipresină EVER Pharma 0.2 mg/ml soluţie injectabilă este contraindicat în timpul
sarcinii, deoarece s-a demonstrat că terlipresina provoacă contracții uterine și creșterea presiunii
intrauterine la începutul sarcinii și poate scădea fluxul sanguin uterin. Terlipresina poate avea efecte
dăunătoare asupra sarcinii și fătului. S-a evidențiat avort spontan și malformații la iepure după
administrarea de terlipresină (vezi pct 5.3).
Alăptarea
Nu se ştie dacă terlipresina este excretată în laptele matern uman. Excreția terlipresinei în lapte nu a
fost studiată la animale. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată o decizie de
întrerupere a alăptării sau de întrerupere/ neutilizare a tratamentului cu terlipresină luând în
considerare beneficiul privind alăptarea copilului și beneficiul tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există studii privind efectul asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul hemoragiei de la nivelul varicelor esofagiene și tratamentul de urgență în sindrom
hepatorenal de tip 1 (definit conform criteriilor stabilite IAC) cu Acetat de Terlipresină EVER Pharma
0.2 mg/ml soluţie injectabilă (1 mg intravenos și mai mult) poate fi însoțit de reacțiile adverse din
tabelul 1.
Frecvența reacțiilor adverse enumerate mai jos este definită folosind următoarea convenție: Foarte
frecvente (≥1 /10); Frecvente (≥1/100 și <1/10); Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); Rare (≥1 /
10000 și <1/1000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravității.
Tabelul 1. Reacții adverse raportate
Baza de date MedDRA
sisteme și organe (SOC) Foarte
frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Cu
frecvența
5
necunoscută
(care nu
poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie hiponatriemie hipoglicemie
Tulburări ale sistemului
nervos cefalee declanșarea unei
tulburări
convulsiveaccident
vascular
cerebral
Tulburări cardiace aritmie
ventriculară și
supraventriculară,
bradicardie,
semne de
ischemie pe ECG
angină pectorală,
creștere bruscă a
hipertensiunii
arteriale, în
special la
pacienții care
suferă deja de
hipertensiune
arterială (în
general, aceasta
scade spontan),
fibrilație atrială,
extrasistole
ventriculare,
tahicardie, dureri
toracice, infarct
miocardic,
supraîncărcare
lichidiană cu
edem pulmonar
ischemie
miocardică insuficiență
cardiacă,
torsada
vârfurilor
Tulburări vasculare hipertensiune
arterială,
hipotensiune
arterială,
ischemie
periferică,
vasoconstricție
periferică,
paloare facială ischemie
intestinală,
cianoză
periferică,
bufeuri
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dureri în piept,
bronhospasm,
detresă
respiratorie,
insuficiență
respiratoriedispnee
Tulburări gastro-
intestinale crampe
abdominale
tranzitorii, diaree
tranzitorie greață
tranzitorie,
vărsături
tranzitorii
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat paloare limfangită necroză
cutanată care
nu au
legătură cu
6
locul de
administrare
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului crampe
abdominale (la
femei)
Condiţii în legătură cu
sarcina, perioada
puerperală şi perinatală contracții
uterine,
scaderea
fluxului
sanguin
uterin
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare necroză
cutanată locală
In cursul studiilor clinice și a experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri
de prelungire a intervalului QT și aritmii ventriculare, inclusiv "torsada vârfurilor", (vezi pct 4.4 și
4.5).
În timpul experienței de după punerea pe piață, au fost raportate mai multe cazuri de ischemie cutanată
și necroză fără legătură cu locul de injectare (vezi pct 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V
4.9 Supradozaj
Doza recomandată nu trebuie depășită în nici un caz, deoarece riscul de reacții adverse circulatorii
severe, este dependentă de doză.
O criză de hipertensiune arterială, în special la pacienții cu hipertensiune arterială cunoscută poate fi
controlată cu un alfa-blocant de tip vasodilatator, de exemplu 150 micrograme clonidină intravenos.
Bradicardia care necesită tratament trebuie tratată cu atropină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hormonale sistemice, hormoni ai lobului hipofizar posterior,
vasopresina și analogi, codul ATC: H01BA04
Terlipresina inhibă hipertensiunea portală cu reducerea simultană a circulației sanguine în sistemul
vascular port. Terlipresina contractă musculatura netedă esofagiană cu compresia consecutivă a
varicelor esofagiene.
Pre-hormonul inactiv terlipresină, eliberează lent lizin-vasopresina bioactivă. Eliminarea metabolică
are loc concomitent și într-un interval de 4-6 ore. De aceea, concentrațiile rămân în mod constant peste
doza minimă eficientă și sub concentrațiile toxice.
Efectele specifice ale terlipresinei sunt evaluate după cum urmează:
7
Sistemul gastro-intestinal:
Terlipresina crește tonusul celulelor musculaturii netede vasculare și extravasculare. Creșterea
rezistenței vasculare arteriale determină scăderea hipervolemiei splanhnice. Diminuarea alimentării cu
sânge arterial duce la reducerea presiunii în circulația portă. Musculatura intestinală se contractă
concomitent crescând motilitatea intestinală. Musculatura peretelui esofagului se contractă, de
asemenea, determinând închiderea varicelor esofagiene induse experimental.
Rinichi:
Terlipresina are doar 3% efect antidiuretic față de vasopresina nativă. Această activitate reziduală nu
are semnificație clinică. Circulația sanguină renală nu este afectată în mod semnificativ în condiții de
volemie normală. Circulația sanguină renală este crescută, totuşi, în condiții de hipovolemie.
Tensiunea arterială:
Terlipresina induce un efect hemodinamic lent care dureaza 2-4 ore. Tensiunea arterială sistolică și
diastolică crește ușor. Creștere mai intensă a tensiunii arteriale a fost observată la pacienții cu
hipertensiune arterială renală și scleroză generalizată a vaselor de sânge.
Cord:
Toate studiile au raportat că nu au fost observate efecte cardio-toxice, nici chiar la cea mai mare doză
de terlipresină. Influențe asupra inimii, cum ar fi bradicardie, aritmie, insuficiență coronariană, apar
probabil din cauza efectelor reflexe sau constrictive vasculare directe ale terlipresinei.
Uter:
Terlipresina determină scăderea semnificativă a fluxului sanguin în miometru și endometru.
Cutanat:
Efectul vasoconstrictor al terlipresinei determină scăderea semnificativă a circulației sângelui la nivel
cutanat. Toate studiile au raportat paloare evidentă la nivelul feţei si corpului.
In concluzie, principalele proprietăți farmacologice ale terlipresinei sunt efectele hemodinamice și
efectele sale asupra musculaturii netede. Efectul centralizat în condiții de hipovolemie este un efect
secundar dorit la pacienții cu hemoragie la nivelul varicelor esofagiene.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea terlipresinei în bolus prin injecție intravenoasă, eliminarea acesteia urmează o
cinetică de ordinul doi. Timpul plasmatic de înjumătățire a fost calculat ca fiind 8-12 minute în timpul
fazei de distribuție (0-40 minute) și 50-80 minute în timpul fazei de eliminare (40-180 minute).
Eliberarea de lizin-vasopresină este menținută timp de cel puțin 180 de minute. Datorită clivajul
grupărilor glicil din terlipresină, lizin-vasopresina este eliberată lent și atinge concentrații maxime
după 120 de minute. Urina conține doar 1% din terlipresina injectată, ceea ce indică metabolismul
aproape complet prin endo- și exo-peptidase la nivelul ficatului și rinichilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenționale de toxicitate în doză unică și doze repetate și de genotoxicitate, datele
non-clinice nu au evidențiat un risc special pentru om. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu
terlipresină.
La doze relevante pentru oameni, singurele efecte observate la animale au fost cele atribuite activității
farmacologice a terlipresinei.
Reacțiile adverse observate în studiile pe animale, cu o posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au
fost următoarele:
Din cauza efectului său farmacologic asupra musculaturii netede, terlipresina poate induce avortul în
primul trimestru de sarcină.
8
Un studiu embrio-fetal la șobolan a demonstrat ca nu au fost efecte adverse ale terlipresinei. La
femelele de iepure au avut loc avorturi, probabil legate de toxicitatea maternă și au existat anomalii de
osificare la un număr mic de fetuși și un singur caz izolat de palato-schizis.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Hhidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Nedeschise: 24 luni
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschiderea flaconului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C), în ambalajul original.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră, închis cu dop de cauciuc bromobutilic și sigilat cu capac de aluminiu tip
flip-off.
Fiecare flacon conține 5 ml sau 10 ml de soluție.
Mărimi de ambalaj: 1 x 5 ml, 5 x 5 ml, 1 x 10 ml, 5 x 10 ml
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru utilizare unică.
Nu sunt cerințe speciale.
Fără cerinţe speciale
A se arunca orice soluție neutilizată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EVER Valinject GmbH
Oberburgau 3
4866 Unterach am Attersee
Austria
9
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9592/2017/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
