VALAROX 10 mg/160 mg


Substanta activa: COMBINATII (ROSUVASTATINUM+VALSARTAMUM)
Clasa ATC: C10BX09
Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu blist. OPA-Al-PVC/Al x 30 compr. film.
Producator: KRKA D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA


1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Valarox 10 mg/80 mg comprimate filmate
Valarox 20 mg/80 mg comprimate filmate
Valarox 10 mg/160 mg comprimate filmate
Valarox 20 mg/160 mg comprimate filmate



2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Valarox 10 mg/80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg și rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină
calcică).

Valarox 20 mg/80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg și rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină
calcică).

Valarox 10 mg/160 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg și rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină
calcică).

Valarox 20 mg/160 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg și rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină
calcică).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
comprimate
filmate 10 mg/80
mg comprimate
filmate 20 mg/80
mg comprimate
filmate 10 mg/160
mg comprimate
filmate 20 mg/160
mg
lactoză 85,50 mg 171,00 mg 180,89 mg 171,00 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.



3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Valarox 10 mg/80 mg:
Comprimate filmate rotunde, ușor biconvexe, de culoare roz închis, cu margini teșite, marcate cu K4
pe o faţă. Diametrul: 8,7–9,3 mm.

Valarox 20 mg/80 mg: comprimate filmate în formă de capsulă, ușor biconvexe, de culoare roz închis,
2

cu margini teșitemarcate cu K3 pe o faţă. Dimensiuni: 14,7–15,3 mm x 6,7–7,3 mm.

Valarox 10 mg/160 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz închis, marcate cu K2 pe
o faţă. Dimensiuni: 16,7–17,3 mm x 7,7–8,3 mm.

Valarox 20 mg/160 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, marcate cu K1
pe o faţă. Dimensiuni: 16,7–17,3 mm x 7,7–8,3 mm.



4. DATE CLINICE


4.1 Indicaţii terapeutice

Valarox este indicat ca tratament de substituție pentru pacienții care răspund adecvat la terapia cu
valsartan și rosuvastatină, administrate individual, și se administrează în combinație, în aceleași doze,
în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții adulți care prezintă un risc înalt de evenimente
cardiovasculare (pentru prevenția evenimentelor cardiovasculare majore) sau care prezintă următoarele
afecțiuni concomitente:
- hipercolesterolemie primară (de tip IIa, inclusiv hipercolesterolemie heterozigotă familială) sau
dislipidemie mixtă (tip IIb),
- hipercolesterolemie homozigotă familială.


4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar
hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.

Doza recomandată de Valarox este de un comprimat pe zi.

Combinația cu doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul inițial.

Înainte de administrarea Valarox, pacienții trebuie să fie stabili clinic la terapia cu substanțele active
administrate concomitent și individual. Doza de Valarox trebuie să fie aceeași cu doza componentelor
administrate individual, la momentul trecerii la Valarox.

Dacă este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active din combinația în doză fixă, din orice
motiv (de exemplu, afecțiuni nou-diagnosticate, modificarea stării clinice sau ca urmare a unei
interacțiuni medicamentoase), se va trece din nou la administrarea componentelor în monoterapie,
pentru determinarea dozei.

Informații adiționale pentru grupe speciale de pacienți

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de medicament.

Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.

Utilizarea Valarox la pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate
concentrațiile. (Vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.

4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3).
3


Pacienții cu insuficiență hepatică
Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice
la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri
Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale
(vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Valarox
contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3), severe insuficiență hepatică, ciroză
biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan.

Rasă
La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Polimorfism genetic
Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism,
se recomandă administrarea unor doze zilnice mai mici de rosuvastatină.

Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).
Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a
rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din
cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai
proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi

4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă
este necesar, taerapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea
concomitentă a acestor medicamnte şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul
beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct.

4.5).

Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Valarox la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Valarox nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 18 ani.


4.3 Contraindicații

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţii cu boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a
transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3
ori limita superioară a normalului (ULN).
- insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).
- miopatie.
- administrează concomitentă de tratament cu ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă, care nu utilizează măsuri
contraceptive corespunzătoare.
- insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază.
- Administrarea concomitentă de valsartan cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m
2)
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).


4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte renale
Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai
multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv al
4

unei afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii adverse
severe renale la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, este
mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 30 mg sau 40 mg, la efectuarea controlului de rutină
trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale.

În prezent, nu există date despre utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.

4.2 şi 5.2).
Utilizarea concomitentă a ARA II - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.

Stenoza arterei renale
La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost
stabilită siguranţa utilizării valsartanului.
Administrarea de scurtă durată a valsartanului la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a
hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale
ureei (BUN). Cu toate acestea, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială
renală unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan.

Transplant renal
În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent.

Hiperkaliemie
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc
potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice
de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei.

Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau hipovolemie
În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau
volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau
depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice
La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie,
miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare
cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi la utilizarea acestei asocieri, este
necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei
asociate cu utilizarea rosuvastatină este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după
punerea pe piaţă a medicamentului.
5


Determinarea valorilor creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa
unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica
interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în
mod semnificativ (>5 x ULN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă
repetarea testului confirmă o valoare iniţială de >5 x ULN, atunci tratamentul nu trebuie început.

Înainte de tratament
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Valarox trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii
care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză:
- insuficienţă renală
- hipotiroidie
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei
sau a fibraţilor
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
- utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La acești pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale
(>5 x ULN) tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă:
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 x ULN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt
≤5 ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK
revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt
inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de
rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost
raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau
după tratamentul cu statine, incusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizat clinic prin astenie
musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă
tratamentul cu statine este întrerupt.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent,
nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la
pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este
gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice
macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de
miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De
aceea, asocierea rosuvastatinei şi gemfibrozilul nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea
suplimentară a concentraţiei plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi fibraţi
sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40
mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Valarox nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic în administrare sistemică sau într-un
interval de 7 zile după întreruperea tratamentului cu acidul fusidic. La pacienții la care utilizarea
sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. Au existat rapoarte de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții
la care s-au administrat acid fusidic acid și statine în combinație (vezi pct. 4.5). Dacă prezintă vreun
6

simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate musculară, pacientul trebuie să se adreseze
imediat medicului.
Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În situații excepționale, în cazul în care este nevoie de administrare sistemică prelungită de acid
fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, oportunitatea administrării concomitente de
Valarox și acid fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere
medicală atentă.

Valarox nu trebuie utilizat la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe
metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).

Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Valarox rebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni
după începerea tratamentului. În cazul în care concentrația plasmatică a transaminazelor este de 3 ori
mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza
trebuie redusă. Incindenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea transaminazelor
hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinate de hipotiroidism sau sindrom nefrotic,
afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Valarox.

Rasă
Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică,
comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Inhibitorii de proteaze
La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în
asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie
luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii
infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii
plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la
pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi
inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Afecţiune pulmonară interstiţială
La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare
de afecţiuni pulmonare interstiţiale (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi febră). Dacă se
suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat
Există unele dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de
apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate
de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului
zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv
pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii
de repaus alimentar între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC> 30kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în
7

grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor
cu glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l.

Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină-
angiotensină nu este activat.

Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă

Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.

Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii.
În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Antecedente de angioedem
Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul
feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre
aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori
ai ECA. Tratamentul cu Valarox trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, şi
Valarox nu mai trebuie re-administrat.

Valarox conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Legate de Valarox

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu Valarox și alte medicamente.

Legate de valsartan

Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Utilizare concomitentă nerecomandată

Litiu
În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei datelor asupra
utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu este recomandată. În
cazul în care administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a
valorilor concentraţiilor plasmatice ale litiului.
8

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu,
care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile
plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.
Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea
efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS
poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi
hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Transportori hepatici
Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx
OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu
este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu
rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea
sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului
concomitent cu astfel de medicamente.

Alte interacţiuni
În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative
clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol,
indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

Copii şi adolescenţi
În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt
obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care
inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie
monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia.

Legate de rosuvastatină

Efectele altor medicamente asupra rosuvastatinei

Inhibitorii proteinelor de transport
Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de captare
OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei
împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi

4.5, tabelul 1).

Ciclosporină
În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari
decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi
pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitori ai proteazelor
9

Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de
protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi
tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari
tineri de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi
ritonavir100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi,
respectiv, C
max a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi unele
combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a
dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale
rosuvastatinie (vetzi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte hipolipemiante
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C
max şi ASC
pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină
(acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, probabil datorită faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie.
Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi

4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg.

Ezetimib
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a
ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi
exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Valarox şi ezetimib (vezi
pct. 4.4).

Antiacide
Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu
şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%.
Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Valarox. Nu a fost
studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină
Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea
cu 30% a C
max a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii
intestinale de către eritromicină.

Enzimele citocromului P450
Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P
450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin
urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de
citocromul P
450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol
(un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi
CYP3A4).

Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1)
Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care
determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină
trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare,
tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de
rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu
depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de
exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg
rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării
concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC).
10


Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate
Dozele medicamentelor care determină
interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC
pentru rosuvastatină
*
Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de
două ori pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10
zile de 7,1 ori 
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică
de 3,1ori 
Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de
7 zile 10 mg, doză unică
de 2,8ori 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 2,1ori 
Clopidogrel 300 mg doză de încărcare,
urmată de 75 mg la 24 ore 20 mg, doză unică de 2,1ori ↑
Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
de 1,9 ori 
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de
10 zile 10 mg, doză unică
de 1,6 ori 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7
zile de 1,5 ori 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori 
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă
de 1,4 ori 
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
5 zile 10 mg, doză unică
de 1,4 ori 
**
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14
zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14
zile de 1,2 ori 
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică

Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, timp de 7 zile

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp
de 5 zile 10 mg, doză unică

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp
de 7 zile 10 mg, timp de 7 zile

Rifampicină 450 mg o dată pe zi, timp
de 7 zile 20 mg, doză unică

Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică

Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de
11 zile 80 mg, doză unică

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi,
timp de 7 zile 80 mg, doză unică
28% 
Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de
14 zile 20 mg, doză unică
47% 
*Datele prezentate prin "de x ori" reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi
monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintădiferenţa
procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină.
Creşterea este indicată prin “”, lipsa modificărilor prin “”, iar scăderea, prin “”,
**În cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică valoarea semnificativă

Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrare concomitent

Antagonişti de vitamină K
11

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de
rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau
alt anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea
tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de
situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)
Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC
pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor
plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date
de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un
efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată
la femei şi a fost bine tolerată.

Alte medicamente

Digoxină
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.

Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid
fusidic și statine. Administrarea concomitentă a acestei asocieri poate determina creșterea
concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic
sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză
(inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic
este necesar, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și
pct. 4.4.

Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor
medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Valarox este contraindicat în sarcină şi alăptare.

Sarcina

Rosuvastatină

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea
fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acestui medicament,
tratamentului trebuie întrerupt imediat.

Valsartan

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
12

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de
medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu
este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).

Alăptarea
Rosuvastatina se excretă în lapte la femela de şobolan. La om nu există date privind excreţia în lapte
(vezi pct. 4.3).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Fertilitatea
Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de
şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg corp pe zi, ceea ce reprezintă de 6 ori
doza maximă recomandată la om, în mg/m
2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320
mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii cu Valarox privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În
cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei
ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii.


4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din
cauza reacţiilor adverse.

În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor
adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde
farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi,
de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe baza datelor din studiile clinice şi experienţa vastă după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă
profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în
funcţie de frecvenţă şi sisteme de organe (SO).

- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 la <1/10)
- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)
13

- Rare (1/10000 la <1/1000)
- Foarte rare (<1/10000),
- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 2. RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor
de laborator sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacții adverse Frecvență
Valsartan Rosuvastatină
Tulburări hematologice
şi limfatice Trombocitopenie Cu frecvenţă
necunoscută Rare
Scăderea hemoglobinemiei, scăderea
hematocritului, neutropenie Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări ale sistemului
imunitar Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
angioedem - Rare
Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv
boala serului Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări endocrine Diabet zaharat1 - Frecvente
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Creşterea potasemiei, hiponatremie Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări psihice
Depresie - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos Ameţeli, cefalee - Frecvente
Polineuropatie, pierderea memoriei - Foarte rare
Neuropatie periferică, tulburări ale
somnului (inclusiv insomnie şi
coşmaruri) - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij Mai puţin
frecvente -
Tulburări vasculare
Vasculită Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee - Cu frecvenţă
necunoscută
Tuse Mai puţin
frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală Mai puţin
frecvente Frecvente
Greaţă - Frecvente
Constipație - Frecvente
Pancreatită - Rare
Diaree - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Hepatită - Foarte rare
Icter - Foarte rare
Creşterea concentraţiilor transaminazelor
hepatice - Rare
Creşterea concentraţiei enzimelor
hepatice, incluzând creşterea
bilirubinemiei Cu frecvenţă
necunoscută -
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Cu frecvenţă
necunoscută Mai puţin
frecvente
Urticarie - Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens-Johnson - Cu frecvenţă
14

necunoscută
Angioedem Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie Cu frecvenţă
necunoscută Frecvente
Miopatie (inclusiv miozită) - Rare
Rabdomioliză - Rare
Artralgie - Foarte rare
Miopatie necrozantă mediată imunitar - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări tendinoase,
uneori complicate prin ruptură de tendon - Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Hematurie - Foarte rare
Deficienţă şi insuficienţă renală,
creşterea creatininemiei Cu frecvenţă
necunoscută -
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Ginecomastie - Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie - Frecvente
Edem - Cu frecvenţă
necunoscută
Fatigabilitate Mai puţin
frecvente -
1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus
alimentar ≥5,6 – 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune
arterială ).

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de
doză.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la
“absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o
perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O
creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În
majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a
demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.

La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia
este rară.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la
pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze >20 mg, au fost raportate
efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi,
rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice
de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul
în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5 ori ULN), tratamentul trebuie întrerupt
temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de
pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza;
15

majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:
- Disfuncţii sexuale
- Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament
îndelungat (vezi pct. 4.4)

Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice
(reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Copii şi adolescenţi

Creşterea creatinkinazei de peste 10 x ULN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea
activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut
comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei
a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.


4.9 Supradozaj

Simptome
Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea
nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc.

Tratament
Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor,
stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.
În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia
volemiei.
Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.

Nu există tratament specific în caz de supradozaj în cazul rosuvastatinei. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă
monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentrațiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca
hemodializa să aducă vreun beneficiu.



5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG-CoA
reductazei, alte combinații, codul ATC: C10BX10.

Valsartan
16

Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu
administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1 care este responsabil de
acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea
receptorului AT
1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT2, care prezintă funcţii antagoniste
efectelor receptorilor AT
1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă
asupra receptorilor AT
1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul
AT
1, decât pentru receptorul AT2. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali
sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi
degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau
substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care
valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică
(p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu
7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor
ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic
tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p<0,05).

Hipertensiune arterială

Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea acesteia, fără
modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în
decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul
antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul
antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este
atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu
hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de
rebound sau alte evenimente adverse clinice.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
17

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.

Rosuvastatină

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în
procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea
colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi
catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al
particulelor de VLDL şi LDL.

Rosuvastatina scade cocentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte
HDL-colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG,
rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.

Tabel 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză
(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Dose N LDL-C Total-CHDL-CTGnonHDL-CApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se
menţine ulterior.

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie
familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la
majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de
către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10
mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au
fost trataţi cu rosuvastatina în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele
s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă
terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament),
18

concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C
de către EAS (20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de
mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p=0,028) la tratamentul
cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani
a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193).
Într-o analiză post-hoc a unor sub-grupe de pacienţi cu risc crescut (9302 subiecţi) cu un scor de risc
de bază de  5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o
reducere semnificativă a obiectivului combined final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular
cerebral şi infarct de miocard (p=0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo.
Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui
grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu
placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente reacţii adverse care
au determinat întreruperea tratamentului cu fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo),
durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la
rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală
cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită
(7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi
mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo).
19


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Valsartan
După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în
cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de
23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad expunerea (măsurată
prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ
50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul
administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, prin
urmare, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Rosuvastatină
Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuție

Valsartan
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de
aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în
proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.

Rosuvastatină
Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al
clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare

Valsartan
Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%.
În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a
valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.

Rosuvastatină
Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului,
în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru
metabolizarea dependentă de citocromul P
450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar
izoenzimă 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi
identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50%
mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic.
Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza
circulantă.

Eliminare

Valsartan
Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t
1/2 <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore).
Valsartanul este eliminat prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală,
în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare
intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal
este de 0,62l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic prin
eliminare al valsartanului este de 6 ore.
20

Rosuvastatină
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în
substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este
excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ
20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai
mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de
variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a
rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important
pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate/nonliniaritate

Rosuvastatină
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai
multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă şi sex
Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte
farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri (vezi “Copii şi
adolescenţi”, de mai jos).

La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii
tineri; cu toate acestea, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.

Rasă
Studiile de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max
la pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasa albă;
populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max.
O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe
clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici.

Insuficiență renală
Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară
până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-
desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o
concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului
N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale
rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ
50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din
clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică
la valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10
ml/min şi la pacienţi dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a
medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2
şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie
îndepărtat prin dializă.

Insuficiență hepatică
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea
expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2
pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină
21

de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu
au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată.
Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale
valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a
observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice.
Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2,

4.3 şi 4.4).

Copii și adolescenți

Parametrii farmacocinetici la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie heterozigotă familială cu
vârstă de 10 ani până la 17 ani nu prezintă caracteristici specifice. Un studiu farmacocinetic cu
rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la 18 copii și adolescenți a demonstrat că
nivelul concentraţiei plasmatice la copii și adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții
adulți. În plus, rezultatele arată că nu se așteaptă devieri mari de la proporționalitatea dozei.

Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta de 1 până la 16 ani, la care s-a administrat o
doză unică de valsartan suspensie (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg),
clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi
similar adulţilor care au primit aceeaşi formulare farmaceutică.

Polimorfisme genetice
Distribuția inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatină, presupune implicarea
proteinelor de transport OATP1B1 și BCRP. La pacienții cu polimorfisme genetice SLCO1B1
(OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) există riscul creşterii concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei.
Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creștere a
expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2
c.421CC. Această repartiție pe genotipuri specifice nu a fost stabilită în practica clinică, dar la
pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze mai mici
de rosuvastatină.

Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţi copii cu clearance-ul creatininei 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea cu
atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).


5.3 Date preclinice de siguranţă

Valsartan
Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze
repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om.
Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimului trimestru de
gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai
redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului
extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori
mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m
2 suprafaţă (calculele presupun o
doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).

În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la
600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor
hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii
renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi
22

bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi
18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m2 suprafaţă (calculele
presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).
La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel
renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei.
La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările
sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special
la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.

Copii şi adolescenţi

Administrarea unor doze zilnice orale de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza
maximă recomandată la copii de 4 mg/kg/zi) la puii de şobolani a determinat leziuni renale persistente,
ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului farmacologic al
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al angiotensinei II; aceste
efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă.

Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44
săptămâni după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele
asupra dezvoltării renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală
este un proces continuu în primul an de viaţă la om. Prin urmare, importanţa clinică pentru copiii cu
vârsta de <1 an nu poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă
pentru copii cu vârsta de peste 1 an.

Rosuvastatină

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze
repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om.
Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile
clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost
următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice
probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la
nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a
fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea
asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi
supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere
sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.



6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Manitol
Povidonă K 25
Laurilsulfat de sodiu
Oxid galben de fer (E 172)

Film pentru 10 mg/80 mg și 20 mg/80 mg comprimate filmate
23

Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc
Oxid roșu de fer (E 172)

Film pentru 10 mg/160 mg comprimate filmate
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc

Oxid roșu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)

Film pentru 20 mg/160 mg comprimate filmate:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc
Oxid galben de fer (E 172)


6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.


6.3 Perioada de valabilitate

2 ani


6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.



7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.



8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9604/2017/01-10
9605/2017/01-10
9606/2017/01-10
9607/2017/01-10
24





9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI.

Data primei autorizări - Ianuarie 2017


10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2017