BALCOGA 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Balcoga 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine citrat de sildenafil corespunzător la sildenafil 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare albă, rotunde biconvexe, inscripționate cu 20 pe una din fețe, având
diametrul 7,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Adulţi
Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională II şi III conform
clasificării OMS, pentru ameliorarea capacităţii de efort. Eficacitatea a fost demonstrată pentru
hipertensiunea pulmonară primară şi hipertensiunea pulmonară asociată bolilor de ţesut conjunctiv.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu hipertensiune arterială
pulmonară. Eficacitatea din punct de vedere al îmbunătăţirii capacităţii de efort sau a hemodinamicii
pulmonare a fost demonstrată în hipertensiune pulmonară primară şi hipertensiune pulmonară asociată
cu o afecţiune cardiacă congenitală (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare. În cazul agravării stării clinice, în ciuda tratamentului cu sildenafil,
trebuie avute în vedere alte metode de tratament.
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de 20 mg, de trei ori pe zi. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii care uită să
utilizeze sildenafil, să utilizeze o doză cât mai curând posibil şi apoi să continue cu doza normală.
Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani)
2
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani, doza recomandată la pacienţi cu
greutatea ≤ 20 kg este 10 mg de trei ori pe zi şi pentru pacienţi cu greutatea > 20 kg este 20 mg de trei
ori pe zi. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate la copii şi adolescenţi cu HAP (de
asemenea vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Comprimatele de 20 mg nu trebuie utilizate în cazurile în care trebuie administrată o doza de 10 mg de
trei ori pe zi la pacienţii tineri. Pentru pacienții cu greutatea ≤ 20 kg și pentru pacienții tineri care nu
pot înghiți comprimate sunt disponibile pentru administrare alte forme farmaceutice.
Pacienți care utilizează alte medicamente
În general, orice ajustare a dozei trebuie administrată numai după evaluarea atentă a raportului
beneficiu /risc. Dacă sildenafilul este administrat în asociere cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt
eritromicină sau saquinavir trebuie avută în vedere o scădere treptată a dozei până la 20 mg de două ori
pe zi. În cazul administrării în asociere cu inhibitori mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt claritromicină,
telitromicină şi nefazodonă se recomandă o scădere treptată a dozei până la 20 mg o dată pe zi. Pentru
administrarea sildenafil cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4, vezi pct. 4.3. Pot fi necesare ajustări
ale dozei de sildenafil în cazul administrării acestuia în asociere cu inductori ai CYP3A4 (vezi pct.
4.5).
V â r s t n i c i ( ≥ 6 5 a n i )
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici. Eficacitatea clinică evaluată prin măsurarea
distanţei parcurse prin mers pe jos în interval de 6 minute, poate fi mai scăzută la pacienţii vârstnici.
Insuficiență renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). O scădere a dozei la 20 mg de două ori pe zi
trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc posibil, doar
dacă tratamentul nu este bine tolerat.
Insuficiență hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică (clasele A şi B Child-
Pugh). O scădere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie avută în vedere după o evaluare atentă a
raportului beneficiu terapeutic/risc posibil, doar dacă tratamentul nu este bine tolerat.
Sildenafil este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh) (vezi pct.
4.3).
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea sildenafil la copiii cu vârsta mai mică de 1 an nu a fost stabilită. Nu există
date disponibile.
Întreruperea tratamentului
Date limitate sugerează că întreruperea bruscă a tratamentului cu sildenafil nu se asociază cu agravarea
hipertensiunii arteriale pulmonare prin fenomen de rebound. Cu toate acestea, pentru a evita posibila
apariţie a agravării bruşte a stării clinice după întreruperea tratamentului, trebuie avută în vedere
scăderea treptată a dozelor. În perioada de întrerupere a tratamentului se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor.
Mod de administrare
Comprimatele de sildenafil sunt destinate doar pentru administrare orală. Comprimatele trebuie
administrate la intervale de aproximativ 6-8 ore, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de
nitraţi datorită efectelor hipotensoare ale nitraţilor (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat
ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială
simptomatică (vezi pct. 4.5).
Asocierea cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir),
vezi pct. 4.5.
Pacienţii care przintă cecitate unilaterală datorită neuropatiei optice ischemice anterioare, non-
arteritice, (NAION) indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la
inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranţa sildenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea, este
contraindicată administrarea sa:
- Insuficienţă hepatică severă,
- Antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic,
- Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială < 90/50 mmHg) la începerea
tratamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eficacitatea administrării sildenafil nu a fost stabilită la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară
severă (clasă funcţională IV). Dacă starea clinică se agravează, trebuie avute în vedere tratamente
recomandate pentru stadiul sever al bolii (de exemplu epoprostenol) (vezi pct. 4.2). Raportul
beneficiu-risc al sildenafilului nu a fost stabilit la pacienţii încadraţi în clasa funcţională OMS I de
hipertensiune arterială pulmonară.
Studiile cu sildenafil au fost efectuate în forme de hipertensiune arterială pulmonară primară (HAP
idiopatică), asociată cu boală de ţesut conjunctiv sau afecţiune cardiacă congenitală (vezi pct. 5.1).
Utilizarea sildenafillului în alte forme de HAP nu este recomandată.
Într-un studiu de extensie pe termen lung la copii şi adolescenţi, a fost observată o creştere a
numărului de decese la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate. Prin
urmare, la copii şi adolescenţi cu HAP nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate (de
asemenea vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Retinita pigmentară
Siguranţa sildenafilului nu a fost studiată la pacienţi cu tulburări retiniene degenerative ereditare
diagnosticate, cum ar fi retinita pigmentară (un număr mic al acestor pacienţi prezintă tulburări
genetice ale fosfodiesterazelor retiniene) şi, de aceea, nu este recomandată utilizarea sa.
Acțiunea sa vasodilatatoare
Atunci când prescriu sildenafil, medicii trebuie să se gândească cu atenţie dacă pacienţii cu afecţiuni
concomitente pot fi afectaţi în mod nefavorabil de efectele vasodilatatoare uşoare sau moderate ale
sildenafilului, de exemplu pacienţii cu hipotensiune arterială, pacienţii cu depleţie hidrică, cu
obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng sau cu tulburare vegetativă (vezi pct. 4.4).
Factori de risc cardiovascular
4
Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a sildenafilului pentru tratamentul disfuncţiei
erectile la bărbat, au fost raportate evenimente cardiovasculare grave, inclusiv infarctul miocardic,
angina pectorală instabilă, moartea subită de cauză cardiacă, aritmia ventriculară, hemoragia cerebro-
vasculară, atacul ischemic tranzitoriu, hipertensiunea şi hipotensiunea arterială în asociere temporală
cu utilizarea sildenafilului. Majoritatea acestor pacienţi, dar nu toţi pacienţii, prezentau factori de risc
cardiovascular preexistenţi. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp
după actul sexual, câteva fiind raportate ca având loc la scurt timp după utilizarea sildenafilului fără
desfăşurarea actului sexual. Nu este posibil să fie stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă
cu aceşti factori sau cu alţii.
Priapism
Sildenafilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum ar fi
angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni predispozante
pentru priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită
şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite
imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul lezării ţesutului penian
şi pierderea permanentă a potenţei (vezi pct. 4.8).
Crize vaso-ocluzive la pacienți cu siclemie
Sildenafil nu trebuie utilizat la pacienţii cu hipertensiune pulmonară secundară siclemiei. Într-un
studiu clinic au fost raportate mai frecvent crizele vaso-ocluzive care au necesitat spitalizare de către
pacienţii trataţi cu sildenafil comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, ceea ce a condus
la o încheiere prematură a acestui studiu.
Reacții adverse oculare
Au fost raportate spontan cazuri de defecte vizuale în relaţie cu administrarea sildenafilului şi a altor
inhibitori ai PDE5. Cazuri de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică, o afecţiune rară,
au fost raportate spontan şi într-un studiu observaţional referitor la administrarea sildenafilului şi a
altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei subite a unei tulburări de vedere, tratamentul
trebuie întrerupt imediat şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice (vezi pct. 4.3).
Blocante alfa-adrenergice
Se recomandă administrarea cu precauţie a sildenafilului la pacienţi aflaţi în tratament cu blocante
alfa-adrenergice, deoarece administrarea asociată poate determina hipotensiune arterială simptomatică
la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.5). Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii
arteriale ortostatice, pacienţii trebuie să fie stabili hemodinamic sub tratamentul cu alfa- blocante
înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul
apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială ortostatică.
Tulburări de sângerare
Studiile efectuate cu trombocite umane au evidenţiat că, in vitro, sildenafilul potenţează efectul
antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există informaţii referitoare la siguranţa administrării
sildenafilului la pacienţii cu tulburări de sângerare sau ulcer peptic activ. De aceea, sildenafilul trebuie
să fie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc
posibil.
Antagoniști ai vitaminei K
La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, poate exista un risc crescut de sângerare atunci când
este început tratamentul cu sildenafil la pacienţii care utilizează deja antagonişti ai vitaminei K, mai
ales la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară secundară bolii de ţesut conjunctiv.
Boala veno-ocluzivă
5
Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune pulmonară
asociată bolii veno-ocluzive pulmonare. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de edem pulmonar
care a pus în pericol viaţa în cazul utilizării vasodilatatoarelor (mai ales prostacicline) la aceşti
pacienţi. De aceea, dacă apar semne de edem pulmonar în timpul administrării sildenafilului
pacienţilor cu hipertensiune pulmonară, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei bolii veno-
ocluzive asociate.
Utilizarea sildenafil în asociere cu bosentan
Eficacitatea sildenafil la pacienţi aflaţi deja în tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod
concludent (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Utilizarea concomitentă cu alți inhibitori ai PDE5
Siguranţa şi eficacitatea sildenafil la administrarea concomitentă cu alţi inhibitori ai PDE5, inclusiv
Viagra, nu a fost studiată la pacienţii cu HAP, această administrare concomitentă nu este recomandată
(vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra sildenafil
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de către izoenzimele 3A4 (calea majoră) şi 2C9
(calea minoră) ale citocromului P450 (CYP). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot scădea
clearance–ul sildenafilului, iar inductorii acestor enzime pot creşte clearance-ul sildenafilului. Pentru
recomandări de dozaj, vezi pct. 4.2 şi pct 4.3.
Studii in vivo
A fost evaluată administrarea sildenafilului oral în asociere cu epoprostenol intravenos (vezi pct. 4.8 şi
pct. 5.1).
Eficacitatea şi siguranţa administrării sildenafilului în asociere cu alte tratamente pentru hipertensiune
arterială pulmonară (de exemplu ambrisentan, iloprost) nu a fost evaluată în studii clinice controlate.
Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării în asociere.
Eficacitatea şi siguranţa sildenafil în asociere cu alţi inhibitori PDE5 nu a fost studiată la pacienţii cu
hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.4).
Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice
referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară a evidenţiat o scădere a clearance-ului sildenafilului
şi/sau o creştere a biodisponibilităţii orale atunci când acesta a fost administrat în asociere cu
substraturi ale CYP3A4 şi cu asocierea dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta-blocante. Aceştia au fost
singurii factori cu impact semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului la
pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară. Expunerea la sildenafil a pacienţilor aflaţi în tratament
cu substraturi ale CYP3A4 şi cu asocieri dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta- blocante a fost cu 43
% şi, respectiv, cu 66 % mai mare comparativ cu cea a pacienţilor cărora nu li s- au administrat
medicamente din aceste clase. Expunerea la sildenafil a fost de 5 ori mai mare în cazul utilizării unei
doze de 80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu expunerea corespunzătoare unei doze de 20 mg de trei
ori pe zi. Acest interval al concentraţiilor corespunde creşterii expunerii la sildenafil observate în
studiile de interacţiune medicamentoasă special concepute cu inhibitori ai CYP3A4 (cu excepţia
inhibitorilor cei mai potenţi ai CYP3A4, de exemplu ketoconazolul, itraconazolul, ritonavirul).
Inductorii CYP3A4 par a avea un impact substanţial asupra parametrilor farmacocinetici ai
sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, ceea ce a fost confirmat în studiile de
interacţiune in vivo cu bosentanul, inductor al CYP3A4.
6
Administrarea concomitentă a bosentan (un inductor moderat al izoenzimelor CYP3A4, CYP2C9 şi
posibil CYP2C19) în doză de 125 mg de două ori pe zi cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (la starea
de echilibru) timp de 6 zile la voluntari sănătoşi a determinat o scădere de 63 % a ASC pentru
sildenafil. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute din studiile clinice după
tratamentul cu sildenafil la pacienţii adulţi cu HAP, incluzând un studiu de 12 săptămâni de evaluare a
eficacităţii şi siguranţei administrării orale de sildenafil 20 mg de trei ori pe zi, atunci când este
asociată unei doze fixe de bosentan (62,5 mg – 125 mg de două ori pe zi) a indicat o scădere a
expunerii la sildenafil în cazul administrării concomitente de bosentan, similară cu cea observată la
voluntari sănătoşi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Eficacitatea sildenafilului trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii care utilizează inductori puternici
ai CYP3A4, cum sunt carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunătoarea şi rifampicina.
Administrarea concomitentă de ritonavir la starea de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi),
un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor potent al citocromului P450, cu sildenafil (în
doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300 % (de 4 ori) a C
ma x a sildenafilului şi cu 1000 %
(de 11 ori) a ASC a sildenafilului. La 24 ore valorile concentraţiei plasmatice a sildenafilului au fost
încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu aproximativ 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost
administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale
ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Pe baza acestor date
farmacocinetice rezultă că administrarea asociată de sildenafil şi ritonavir este contraindicată la
pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de saquinavir la starea de echilibru (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi),
un alt inhibitor al proteazei HIV şi al CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat
creşterea cu 140 % a C
ma x a sildenafilului şi cu 210 % a ASC a sildenafilului. Sildenafilul nu a
influenţat parametrii farmacocinetici ai saquinavirului. Pentru recomandări de dozaj vezi pct. 4.2.
Atunci când sildenafil a fost administrat în doza unică de 100 mg în asociere cu eritromicina la starea
de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, s-a
înregistrat o creştere cu 182 % a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). Pentru recomandări de dozaj
vezi pct. 4.2. La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (în
doză de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, C
ma x, Tma x, constantei vitezei de eliminare sau
timpului de înjumătăţire plasmatică corespunzător ale sildenafilului sau ale principalului său metabolit
circulant. Nu este necesară ajustarea dozei. La voluntari sănătoşi, cimetidina (800 mg), un inhibitor al
citocromului P450 şi inhibitor nespecifc al CYP3A4, a deteminat o creştere cu 56 % a concentraţiei
plasmatice a sildenafilului când a fost administrată în asociere cu sildenafilul (50 mg). Nu este
necesară ajustarea dozei.
Există posibilitatea ca inhibitorii cei mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol şi itraconazol, să
aibă efecte similare cu ale ritonavirului (vezi pct. 4.3). Există posibilitatea ca inhibitorii CYP3A4
precum claritromicina, telitromicina şi nefazodona să aibă un efect cu intensitate intermediară între cea
a ritonavirului şi cea a inhibitorilor CYP3A4 precum saquinavirul sau eritromicina, expunerea estimată
fiind de 7 ori mai mare. Prin urmare, se recomandă ajustarea dozelor atunci când sunt utilizaţi
inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).
Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice
referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară au sugerat că administrarea asociată a beta-
blocantelor cu substraturi ale CYP3A4 poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la
sildenafil, comparativ cu cea observată în cazul administrarării substraturilor CYP3A4 în monoterapie.
7
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui
intestinal şi poate determina creşteri neînsemnate ale valorilor concentraţiei plasmatice a
sildenafilului. Nu este necesară ajustarea dozei, dar administrarea concomitentă a sildenafilului cu suc
de grepfrut nu este recomandată.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au afectat
biodisponibilitatea sildenafilului.
Administrarea asociată a contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150
micrograme) nu a afectat parametrii farmacocinetici ai sildenafilului.
Nicorandil este un medicament hibrid cu acţiune de activare a canalelor de potasiu şi de nitrat. Datorită
nitratului din componenţă are potenţialul de a determina interacţiuni severe cu sildenafil (vezi pct.
4.3).
Efectele sildenafil asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50 > 150
micromoli) ale citocromului P450.
Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici ai
fosfodiesterazelor cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atunci când sildenafil (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele metabolizate de CYP2C9.
Sildenafil nu a avut niciun efect semnificativ asupra expunerii la atorvastatină (ASC a crescut cu 11
%), ceea ce sugerează că sildenafil nu are un efect clinic relevant asupra CYP3A4.
Nu au fost observate interacţiuni semnificative între sildenafil (100 mg doză unică) şi acenocumarol.
Sildenafil (50 mg) nu a potenţat prelungirea timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic(150 mg).
Sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensive ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu
media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru plasmatic, sildenafil oral (80 mg de
trei ori pe zi) a determinat creşterea cu 50 % a ASC a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). O
analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute dintr-un studiu la pacienţi adulţi cu HAP aflaţi
în tratament de fond cu bosentan (62,5 mg – 125 mg de două ori pe zi), a indicat o creştere (20% (95%
IÎ:9.8 – 30,8) a ASC a bosentanului în cazul administrării concomitente de sildenafil la starea de
echilibru (20 de mg de trei ori pe zi) mai mică decât cea observată la voluntari sănătoşi la care s-a
administrat concomitent sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Într-un studiu de interacţiune specifică, în care sildenafil (100 mg) a fost administrat în asociere cu
amlodipina la pacienţi hipertensivi, s-a produs o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în
clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în
clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au avut o intensitate
similară celei observate la administrarea sildenafilului în monoterapie la voluntari sănătoşi.
În trei studii de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi
sildenafil (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hiperplazie
8
benignă de prostată (HBP) stabilizată sub tratamentul cu doxazosin. La aceste grupuri aflate în studiu
au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism
de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale
în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. Când sildenafil şi doxazosin au fost
administrate concomitent pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate
ocazional cazuri de hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli
şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă. Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu
blocante alfa-adrenergice poate determina apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4).
Sildenafil (100 mg doză unică) nu a influenţat parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai
inhibitorului proteazei HIV, saquinavir, care este substrat/inhibitor al CYP3A4.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-
a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată
administrarea asociată a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice tip de nitraţi (vezi pct. 4.3).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a
evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea
concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Sildenafil nu are niciun impact semnificativ clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale
contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150 micrograme).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă și conracepția la bărbați și femei
Datorită lipsei datelor cu privire la efectele sildenafil la femei gravide, sildenafil nu este recomandat la
femei aflate la vârsta fertilă decât dacă sunt utilizate măsuri de contracepţie adecvate.
Sarcina
Nu există date referitoare la utilizarea sildenafilului la femeile gravide. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii şi dezvoltării embrionare/fetale.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Datorită lipsei datelor, sildenafil nu trebuie utilizat de femeile gravide decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă sildenafilul este excretat în laptele matern. Sildenafil nu trebuie administrat
femeilor care alăptează.
Fertilitatea
Datele non-clinice bazate pe studiile convenţionale de fertilitate nu au indicat niciun pericol pentru om
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Sildenafil are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.
9
Deoarece au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere în studiile clinice cu sildenafil, pacienţii
trebuie să fie avertizaţi referitor la cum îi poate afecta sildenafil, înainte de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
4.8 Undesirable effects
Rezumatul profilului de siguranță
Într-un studiu pivot cu sildenafil, placebo controlat, referitor la hipertensiunea arterială pulmonară, un
număr total de 207 pacienţi au fost randomizaţi şi trataţi cu sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg sau
80 mg de trei ori pe zi, iar 70 pacienţi au fost randomizaţi pentru administrare de placebo. Durata
tratamentului a fost de 12 săptămâni. Frecvenţa globală de întrerupere a tratamentului la pacienţii
trataţi cu sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi 80 mg de trei ori pe zi a fost 2,9%, 3,0% şi respectiv
8,5% comparativ cu 2,9% pentru administrare de placebo. Din cei 277 subiecţi trataţi în studiul
pivotal, 259 au fost incluşi într-un studiu de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de
până la 80 mg de trei ori pe zi (de 4 ori doza recomandată, de 20 mg de trei ori pe zi) şi după 3 ani,
87% din cei 183 de pacienţi din grupul de tratament studiat, erau trataţi cu sildenafil 80 mg de trei ori
pe zi.
Într-un studiu placebo controlat utilizând sildenafil ca adjuvant la epoprostenol intravenos în
tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la un număr total de 134 pacienţi s-a administrat
sildenafil (ajustarea fixă a dozelor începând de la 20 mg, la 40 mg apoi 80 mg de trei ori pe zi, în
funcţie de tolerabilitate) şi epoprostenol, iar la 131 pacienţi s-a administrat placebo şi epoprostenol.
Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa globală a întreruperii tratamentului la pacienţii
cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol din cauza reacţiilor adverse a fost 5,2 % comparativ cu
10,7 % în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat placebo/epoprostenol. Noile reacţii adverse care
s-au observat mai frecvent în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol au fost
hiperemia oculară, vedere înceţoşată, congestie nazală, transpiraţii nocturne, dorsalgii şi xerostomie.
Reacţiile adverse cunoscute cefaleea, hiperemie facială tranzitorie, dureri ale extremităţilor şi edem s-
au observat cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol decât
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo/epoprostenol. Dintre pacienţii care au finalizat studiul
iniţial, 242 au intrat în studiul de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de până la 80 mg
de trei ori pe zi şi după 3 ani, 68% din cei 133 de pacienţi din grupul de tratament studiat erau trataţi
cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi.
În cele două studii placebo controlate, în general, reacţiile adverse au fost uşoare până la moderate ca
severitate. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (> 10 %) în cazul tratamentului cu sildenafil
faţă de placebo au fost: cefalee, hiperemie facială tranzitorie, dispepsie, diaree şi durere la nivelul
extremităţilor.
Listă tabelară a reacțiilor adverse
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse apărute la > 1 % dintre pacienţii trataţi cu sildenafil şi care au
fost mai frecvente (diferenţă > 1 %) în cazul administrării sildenafil în doze de 20, 40 sau 80 mg de
trei ori pe zi în cadrul studiului pivot sau în cadrul setului combinat de date referitor la sildenafil din
ambele studii placebo controlate referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară, sunt prezentate pe
grupe de clasă terapeutică şi frecvenţă (foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10), mai
puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Rapoartele din experienţa după punere pe piaţă sunt prezentate cu caractere italice.
Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe Reacţia adversă
10
Infecţii şi infestări
Frecvente celulită, gripă, bronşită, sinuzită, rinită,
gastroenterită
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente anaemie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente retenţie lichidiană
Tulburări psihice
Frecvente insomnie, anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee
Frecvente migrenă, tremor, parestezie, senzaţie de arsură,
hipoestezie
Tulburări oculare
Frecvente hemoragie retiniană, tulburări de vedere, vedere
înceţoşată, fotofobie, cromatopsie, cianopsie,
iritaţie oculară, hiperemie ocular
Mai puțin frecvente scăderea acuităţii vizuale, diplopie, senzaţie
anormală la nivelul ochilor
Cu frecvență necunoscută neuropatie optică anterioară ischemică non-
arteritică (NOAIN)*, ocluzie vasculară
retiniană*, defect de câmp vizual*
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente vertij
Cu frecvență necunoscută pierdere subită a auzului
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hiperemie facială tranzitorie
Cu frecvență necunoscută hipotensiune arterială
Tulburări res
piratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente epistaxis, tuse, congestie nazală
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente diaree, dispepsie
Frecvente gastrită, boală de reflux gastroesofagian,
hemoroizi, distensie abdominală, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente alopecie, eritem, transpiraţii nocturne
Cu frecvență necunoscută erupţie tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente durere la nivelul extremităţilor
Frecvente mialgii, dorsalgii
11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente haematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puțin frecvente hemoragie peniană, hematospermie,
ginecomastie
Cu frecvență necunoscută priapism, erecţie crescută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente pirexie
*Aceste evenimente/reacţii au fost raportate la pacienţi care au utilizat sildenafil pentru tratamentul
disfuncţiei erectile la bărbat.
Copii și adolescenți
Într-un studiu cu sildenafil, placebo controlat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu
hipertensiune arterială pulmonară, un număr total de 174 pacienţi au fost trataţi cu sildenafil de trei ori
pe zi în regim de doză mică (10 mg la pacienţi cu greutatea > 20 kg; niciunui pacient cu greutatea ≤ 20
kg nu i s-a administrat doza mică), doză medie (10 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 8- 20 kg; 20 mg la
pacienţi cu greutatea ≥ 20-45 kg; 40 mg la pacienţi > 45 kg) sau doză mare (20 mg la pacienţi cu
greutatea ≥ 8-20 kg; 40 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 20-45 kg; 80 mg la pacienţi cu greutatea > 45 kg)
şi 60 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.
Profilul reacţiilor adverse observate în acest studiu la copii și adolescenți a fost în general asemănător
cu cel observat la adulţi (vezi tabelul de mai sus). Cele mai frecvente reacţii adverse semnalate (cu o
frecvenţă ≥ 1 %) la pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil (în doze combinate) şi cu o frecvenţă >
1 % faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost febră, infecţii ale tractului respirator
superior (fiecare cu 11,5%), vărsături (10,9%), erecţii intensificate (inclusiv erecţii peniene spontane
la pacienţii de sex masculin) (9,0%), greaţă, bronşită (fiecare 4,6%), faringită (4,0%), rinoree (3,4%)
pneumonie şi rinită (fiecare 2,9%).
Din cei 234 de copii şi adolescenţi trataţi în studiul de scurtă durată placebo controlat, 220 de subiecţi
au fost incluşi în extensia de lungă durată a studiului. Subiecţii la care s-a administrat terapie activă cu
sildenafil au continuat cu aceeaşi schemă terapeutică, în timp ce pacienţii cărora li s-a administrat
placebo în studiul de scurtă durată au fost redistribuiţi aleatoriu în grupuri de tratament cu sildenafil.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate pe întreaga durată a studiilor de scurtă şi lungă durată au
fost în general similare cu cele observate în studiul de scurtă durată. Reacţiile adverse cu o frecvenţă
>10% din cei 229 de subiecţi trataţi cu sildenafil (grupul cu doze combinate, incluzând 9 pacienţi ce
nu au fost incluşi în studiul de lungă durată) au fost infecţia tractului respirator superior (31%), cefalee
(26%), vărsături (22%), bronşită (20%), faringită (18%), pirexie (17%), diaree (15%), respectiv gripă
şi epistaxis (12% fiecare). Majoritatea acestor reacţii adverse au fost considerate ca având un grad de
severitate uşor până la moderat.
Au fost raportate evenimente adverse grave la 94 (41%) din cei 229 de pacienţi la care s-a administrat
sildenafil. Din cei 94 de subiecţi care au raportat evenimente adverse grave, au fost 14/55 (25,5%)
pacienţi în grupul cu doză mică, 35/74 (47,3%) în grupul cu doză medie şi 45/100 (45%) în grupul cu
doză mare. Cele mai frecvente evenimente adverse grave care au apărut cu o frecvenţă ≥ 1% la
pacienţii la care s-a administrat sildenafil (doze combinate) au fost: pneumonie (7,4%), insuficienţă
cardiacă, hipertensiune pulmonară (5,2% fiecare), infecţia tractului respirator superior (3,1%),
insuficienţă ventriculară dreaptă, gastroenterită (2,6% fiecare), sincopă, bronşită, bronhopneumonie,
hipertensiune arterială pulmonară (2,2% fiecare), durere toracică, carii dentare (1,7% fiecare) şi şoc
cardiogenic, gastroenterită virală, infecţia tractului urinar (1,3% fiecare).
12
S-a considerat că următoarele evenimente adverse grave au fost asociate tratamentului: enterocolită,
convulsii, hipersensibilitate, stridor, hipoxie, surditate neurosenzorială şi aritmie ventriculară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile cu doză unică efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze de până la 800 mg sildenafil, reacţiile
adverse au fost similare celor observate în cazul administrării dozelor mai mici, dar frecvenţa de
apariţie şi severitatea lor au fost crescute. La doze unice de 200 mg sildenafil incidenţa reacţiilor
adverse (cefalee, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli, dispepsie, congestie nazală şi tulburări de
vedere) a fost crescută.
În cazuri de supradozaj, trebuie luate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale. Nu este de
aşteptat ca dializa renală să grăbească eliminarea sildenafilului, deoarece acesta este legat în proporţie
mare de proteinele plasmatice şi nu este eliminat în urină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei
erectile. Codul ATC: G04BE03.
Mecanism de acțiune
Sildenafil este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5) specifică guanozid
monofosfatului ciclic (GMPc), care este responsabilă de degradarea GMPc. PDE5 nu este prezentă
numai în corpii cavernoşi ai penisului, ci şi la nivelul vaselor sanguine pulmonare. Astfel, sildenafil
creşte activitatea GMPc din musculatura netedă a pereţilor vasculari pulmonari determinând relaxarea
acesteia. La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară acest efect poate determina vasodilataţia
patului vascular pulmonar şi, la un nivel mai redus, vasodilataţie sistemică.
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafil prezintă selectivitate pentru PDE5. Efectul său
este mai intens asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de
10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6, care este implicată în calea fototransducţiei
retiniene. Selectivitatea este de peste 80 ori mai mare decât cea pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât
cea pentru pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafil are o selectivitate de 4000 ori
mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoenzima fosfodiesterazei specifice pentru
AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace.
Sildenafil determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care în majoritatea cazurilor nu
produc efecte clinice. După administrarea cronică a dozei de 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu
hipertensiune arterială sistemică, valoarea medie a scăderii tensiunii arteriale sistolice şi diastolice faţă
de valoarea iniţială a fost de 9,4 mmHg şi, respectiv, de 9,1 mmHg. După administrarea cronică a 80
13
mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară au fost observate efecte mai puţin
evidente de scădere a tensiunii arteriale (scăderea a fost de 2 mmHg atât pentru tensiunea arterială
sistolică, cât şi pentru cea diastolică). În cazul administrări dozei recomandate de 20 mg de trei ori pe
zi, nu au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice.
Administrarea dozelor orale unice de sildenafil de până la 100 mg la voluntari sănătoşi nu a determinat
efecte clinice relevante care să corespundă unor modificări ale aspectului ECG. După administrarea
cronică a 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu au fost raportate
efecte clinice relevante care să corespundă unor modificări ale aspectului ECG.
Într-un studiu referitor la efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil
efectuat la 14 pacienţi cu boală coronariană severă (stenoză care afectează > 70 % din lumenul a cel
puţin unei artere coronare), tensiunile arteriale medii sistolică şi diastolică în condiţii de repaus au
scăzut cu 7 % şi, respectiv, cu 6 % faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie
sistolică a scăzut cu 9 %. S-a demonstrat că sildenafil nu influenţează debitul cardiac şi nu afectează
fluxul sanguin în arterele coronare stenozate.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth–Munsell cu 100 nuanţe de culoare la 1 oră după
administrarea unei doze de 100 mg, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în perceperea
culorilor (albastru/verde), efecte care au dispărut după 2 ore de la administrarea dozei. Mecanismul
postulat al acestei modificări în perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată
în cascada fototransducţiei retiniene. Sildenafil nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra
sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu clinic placebo controlat efectuat la un număr mic de
pacienţi cu diagnostic de degenerescenţă maculară apărută la vârstă mică (n = 9), sildenafil (doză
unică, 100 mg) nu a determinat modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila
Amsler, testul pentru discriminarea culorilor efectuat cu ajutorul simulării luminilor semaforului,
perimetrul Humphrey şi fotostresul).
Eficacitatea și siguranța clinică
Eficacitatea la pacienții adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP)
A fost realizat un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat la 278 pacienţi cu hipertensiune
pulmonară primară, hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv şi
hipertensiune arterială pulmonară secundară reparării chirurgicale a leziunilor cardiace congenitale.
Pacienţii au fost randomizaţi în 4 grupuri de tratament: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg sau
sildenafil 80 mg de trei ori pe zi. Dintre cei 278 pacienţi randomizaţi, la 277 pacienţi s-a administrat
cel puţin 1 doză din medicamentul investigat. Populaţia studiată a constat din 68 (25 %) bărbaţi şi 209
(75 %) femei, cu media de vârstă de 49 ani (interval: 18-81 ani) şi cu valori iniţiale ale testului
distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute cuprinse între 100 m şi 450 m, inclusiv (media:
344 m). 175 pacienţi (63 %) incluşi au fost diagnosticaţi cu hipertensiune pulmonară primară, 84 (30
%) cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv şi 18 (7 %) cu
hipertensiune arterială pulmonară secundară reparării chirurgicale ale leziunilor cardiace congenitale.
Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională
OMS II (107/277, 39 %) sau III (160/277, 58 %), cu o valoare medie a distanţei parcurse prin mers în
interval de 6 minute de 378 m şi, respectiv, de 326 m; doar câţiva pacienţi au fost diagnosticaţi iniţial
cu hipertensune arterială de clasă funcţională I (1/277, 0,4 %) sau IV (9/277, 3 %). Pacienţii cu fracţia
de ejecţie a ventriculului stâng < 45 % sau cu fracţie ventriculară stângă scurtată < 0,2 % nu au fost
cuprinşi în studiu.
Sildenafil (sau placebo) a fost administrat pacienţilor cu tratament de fond, care a inclus o asociere de
anticoagulante, digoxină, blocanţi ai canalelor de calciu, diuretice sau oxigen. Nu a fost permisă
utilizarea prostaciclinei, analogilor prostaciclinelor şi antagoniştilor receptorilor de endotelină ca
tratament asociat şi, de asemenea, nici suplimentarea cu arginină. Pacienţi la care tratamentul iniţial
cu bosentan a înregistrat un eşec au fost excluşi din studiu.
14
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului
distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de la valorile iniţiale până la cele observate în a
12-a săptămână de tratament. A fost observată o creştere semnificativă a valorilor testului distanţei
parcurse prin mers în interval de 6 minute la toate cele 3 grupe la care s-a administrat sildenafil faţă de
grupul la care s-a administrat placebo. Creşterile corectate placebo ale valorilor testului distanţei
parcurse prin mers în interval de 6 minute au fost de 45 m (p < 0,0001), de 46 m (p < 0,0001) şi de
50 m (p < 0,0001) în cazul dozelor de sildenafil de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi.
Nu au fost observate diferenţe semnificative între efectele diferitelor doze. Pentru pacienţii cu o
valoare iniţială a testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute < 325 m, a fost observată
o eficacitate îmbunătăţită la doze mai mari (ameliorări corectate placebo de 58 metri, 65 metri şi 87
metri pentru doze 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi).
Când s-a făcut analiza pe baza claselor funcţionale OMS, la grupul tratat cu 20 mg s-a observat o
creştere semnificativă statistic a valorii testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute.
Pentru clasa II şi clasa III, creşterile observate după corecţia cu placebo, au fost de 49 metri
(p = 0,0007) şi respectiv, de 45 metri (p = 0,0031).
Îmbunătăţirea rezultatelor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute a fost evidentă
după 4 săptămâni de tratament, acest efect fiind menţinut la 8 şi la 12 săptămâni. În cadrul
subgrupurilor rezultatele au fost în general în concordanţă cu etiologia (hipertensiune pulmonară
primară şi hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv), clasa
funcţională OMS, sex, rasă, localizare, media tensiunii arteriale pulmonare şi indicele rezistenţei
vasculare pulmonare.
Toţi pacienţii care au utilizat oricare dintre dozele de sildenafil administrate au prezentat scăderi
semnificative statistic ale tensiunii arteriale pulmonare medii (TAPm) şi rezistenţei vasculare
pulmonare (RVP) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Efectele corectate placebo
pentru TAPm au fost de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) şi -5,1 mmHg (p < 0,0001)
pentru sildenafil administrat în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi. Efectele
corectate placebo pentru RVP au fost de -178 dyne.sec/cm
5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017)
şi -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) pentru sildenafil administrat în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv
80 mg de trei ori pe zi. Scăderea procentuală a RVP la 12 săptămâni pentru administrare de sildenafil
20 mg, 40 mg şi 80 mg de trei ori pe zi (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) a fost proporţional mai mare decât
scăderea rezistenţei vasculare sistemice (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Nu este cunoscut efectul sildenafilului
asupra mortalităţii.
Un procent mai mare de pacienţi pe fiecare dintre grupurile de doze de sildenafil administrate (adică
28 %, 36 % şi 42 % din pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi
respectiv 80 mg de trei ori pe zi) au indicat o îmbunătăţire de cel puţin o clasă funcţională OMS la
săptămâna 12 în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo (7%). Riscurile relative
corespunzătoare au fost 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) şi 5,75 (p<0,0001)
.
Date privind supraviețuirea pe termen lung la pacienții netratați anterior
Pacienţii înrolaţi în studiul pivot au fost eligibili pentru a fi incluşi în studiul de extensie, deschis, pe
termen lung. După 3 ani, la 87% dintre pacienţi li se administra doza de 80 mg de trei ori pe zi. Un
total de 207 pacienţi au fost trataţi cu sildenafil în studiul pivot şi situaţia supravieţuirii lor pe termen
lung a fost analizat pentru o perioadă de minimum 3 ani. În această populaţie, estimările Kaplan-
Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani au fost 96 %, 91 % şi respectiv, 82 %. Supravieţuirea la 1, 2 şi
3 ani la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa II, conform clasificării OMS la includerea
în studiu, a fost de 99 %, 91 % şi respectiv 84 %, iar la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară
clasa III, conform clasificării OMS la includerea în studiu a fost de 94 %, 90 % şi respectiv, 81 %.
15
Eficacitatea la pacienții adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) (în cazul utilizării în
asociere cu epoprostenol)
S-a realizat un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat la 267 pacienţi cu HAP şi care au fost
stabilizaţi cu eproprostenol administrat pe cale intravenoasă. Pacienţii cu HAP au inclus pacienţi cu
Hipertensiune Arterială Pulmonară Primară (212/267, 79 %) şi pacienţi cu HAP asociată cu boli ale
ţesutului conjunctiv (55/267, 21 %). Cei mai mulţi pacienţi s-au încadrat în Clasa funcţională II
(68/267, 26 %) sau III (157/267, 66 %) conform clasificării OMS; mai puţini pacienţi s-au încadrat în
Clasele funcţionale I (3/267, 1 %) sau IV (16/267, 6 %) la momentul evaluării iniţiale; pentru câţiva
pacienţi (5/267, 2 %) Clasa funcţională conform clasificării OMS nu a fost cunoscută. Pacienţilor li s-
a administrat randomizat placebo sau sildenafil (ajustare cu doză fixă a dozelor începând de la 20 mg,
la 40 mg apoi 80 mg de trei ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate) în asociere cu epoprostenol
administrat pe cale intravenoasă.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului
distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de la valorile iniţiale până la cele observate în a
16-a săptămână de tratament. S-a observat un beneficiu clinic semnificativ al sildenafilului comparativ
cu placebo în cadrul testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute. S-a observat o
creştere medie corectată, a distanţei parcurse prin mers, de 26 m în favoarea sildenafilului (IÎ 95 %:
10,8, 41,2) (p = 0,0009). În cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost
≥ 325 metri, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 38,4 m a distanţei parcurse în favoarea
sildenafilului; în cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost < 325 metri,
rezultatul tratamentului a fost o creştere de 2,3 metri a distanţei parcurse în favoarea placebo. În cazul
pacienţilor cu HAP primară, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 31,1 metri comparativ cu o
creştere de 7,7 metri observată la pacienţii cu HAP asociată cu boli ale tesutului conjunctiv. Diferenţa
între rezultatele observate în cadrul acestor subgrupuri randomizate ar fi posibil să apară întâmplător
ţinând cont de numărul limitat de subiecţi incluşi în studiu.
Pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil au obţinut o scădere semnificativă statistic a tensiunii
arteriale pulmonare medii (mPAP) în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. S-a observat
un rezultat mediu al tratamentului corectat pentru placebo de -3,9 mmHg în favoarea sildenafil (IÎ 95
%: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Un criteriu final de evaluare secundar a fost timpul scurs până la
agravarea clinică, definit ca intervalul de timp de la randomizare până la primul eveniment de agravare
clinică (deces, transplant pulmonar, iniţierea terapiei cu bosentan sau deteriorare clinică ce necesită o
modificare în terapia cu epoprostenol). Tratamentul cu sildenafil a întârziat în mod semnificativ timpul
scurs până la agravarea clinică a HAP, comparativ cu placebo (p = 0,0074).23 pacienţi din grupul
placebo (17,6 %) au prezentat evenimente de agravare clinică în comparaţie cu
8 pacienţi din grupul tratat cu sildenafil (6,0 %).
Date privind supraviețuirea pe termen lung în studiul privind tratamentul de fond cu epoprostenol
Pacienţii înrolaţi în studiul cu privire la asocierea la epoprostenol au fost eligibili pentru a fi incluşi în
studiul de extensie, deschis, pe termen lung. După 3 ani, la 68% dintre pacienţi li se administra doza
de 80 mg de trei ori pe zi. Un total de 134 pacienţi au fost trataţi cu Revatio în studiul iniţial,
iar situaţia supravieţuirii lor pe termen lung a fost analizată pentru o perioadă de minimum 3 ani. În
această populaţie, estimările Kaplan-Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani a fost 92 %, 81 % şi
respectiv, 74 %.
Eficacitatea și siguranța la pacienții adulți cu HAP (în tratamentul combinat cu bosentan)
A fost realizat un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, la 103 subiecţi clinic stabili cu HAP
(OMS CF II şi III) aflaţi în tratament cu bosentan de cel puţin trei luni. Pacienţii cu HAP au inclus
pacienţi cu HAP primară şi pacienţi cu HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv. Pacienţii au fost
randomizaţi pentru tratament cu placebo sau cu sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) în asociere cu
bosentan (62,5-125 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost
modificarea valorii DM6M în săptămâna 12 faţă de momentul iniţial. Rezultatele au indicat că nu
există o diferenţă semnificativă în modificarea medie a valorii DM6M faţă de momentul de referinţă
16
între sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) şi placebo (13,62 m (95% IÎ: -3,89 la 31,12) şi respectiv 14,08
m (95% IÎ: -1,78 la 29,95)).
Diferenţe între valorile DM6M au fost observate între pacienţii cu HAP primară şi HAP asociată cu
boală de ţesut conjunctiv. În cazul subiecţilor cu HAP primară (67 subiecţi), modificările medii faţă de
momentul de referinţă au fost de 26,39 m (95% IÎ: 10,70 to 42,08) pentru grupul tratat cu sildenafil,
respectiv 11,84 m (95% IÎ: -8,83 la 32,52) pentru grupul la care s-a administrat placebo. Cu toate
acestea, în cazul subiecţilor cu HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv (36 subiecţi) modificările
medii faţă de momentul iniţial au fost de -18,32 m (95% IÎ: -65,66 la 29,02) pentru grupul tratat cu
sildenafil şi respectiv 17,50 m (95% IÎ: -9,41 la 44,41) pentru grupul la care s-a administrat placebo.
În general, reacţiile adverse au fost similare la cele două grupuri de tratament (sildenafil şi bosentan
comparativ cu bosentan în monoterapie) şi au fost consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut al
sildenafilului utilizat în monoterapie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii și adolescenți
Un număr total de 234 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani au fost trataţi într-un studiu
randomizat, dublu-orb, multicentric, cu grup paralel placebo controlat, cu doze variabile. Subiecţii (38
% bărbaţi şi 62 % femei) aveau greutatea corporală 8 kg şi prezentau hipertensiune pulmonară
primară (HPP) [33 %], sau HAP secundară unei afecţiuni cardiace congenitale [şunt sistemico-
pulmonar 37 %, intervenţie chirurgicală 30 %]. În acest studiu clinic, 63 din 234 (27 %) pacienţi aveau
vârsta < 7 ani (doză mică de sildenafil = 2, doză medie de sildenafil = 17, doză mare de sildenafil =
28, placebo = 16) şi 171 din 234 (73 %) pacienţi aveau vârsta de 7 ani sau mai mare (doză mică de
sildenafil = 40, doză medie de sildenafil = 38, doză mare de sildenafil = 49, placebo = 44). La
momentul iniţial majoritatea subiecţilor erau în clasă funcţională OMS I (75/234, 32 %) sau II
(120/234, 51 %); mai puţini pacienţi erau în clasă III (35/234, 15 %) sau IV (1/234, 0.4 %); pentru
câţiva pacienţi (3/234, 1.3 %) nu a fost cunoscută clasa funcţională OMS.
Pacienţii nu mai utilizaseră anterior tratament specific pentru HAP (pacienţi naivi), iar utilizarea de
prostacicline, analogi de prostacicline şi antagonişti ai receptorilor de endotelină nu a fost permisă şi
nici utilizarea suplimentelor cu arginină, nitraţilor, blocantelor alfa-adrenergice şi inhibitorilor
CYP450 3A4 potenţi.
Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea eficacităţii tratamentului cronic de 16 săptămâni cu
sildenafil oral la copii și adolescenți, în îmbunătăţirea capacităţii de efort măsurate prin Testul
Exerciţiului Cardiopulmonar (CPET) la pacienţii capabili din punct de vedere al dezvoltării să
efectueze testul (n = 115). Obiectivele secundare au inclus monitorizare hemodinamică, evaluare
simptomelor, clasa funcţională OMS, modificări ale tratamentului de fond şi măsurarea calităţii vieţii.
Subiecţii au fost incluşi în unul din trei grupuri de tratament cu sildenafil, în care s-a administrat
sildenafil de trei ori pe zi în regim de doză mică (10 mg), doză medie (10-40 mg) sau doză mare (20-
80 mg) sau placebo. În cadrul unui grup, dozele efectiv administrate au depins de greutatea corporală
(vezi pct. 4.8). Proporţia de pacienţi la care se administra medicaţie de susţinere la momentul iniţial
(anticoagulante, digoxin, blocante ale canalelor de calcium diuretice şi/sau oxigen) a fost
asemănătoare pentru grupul de tratament combinat cu sildenafil (47,7 %) şi grupul placebo (41,7 %).
Criteriul final principal a fost modificarea placebo-ajustată a valorii maxime a volumului de oxigen
consumat (VO
2), de la momentul iniţial până la săptămâna 16, măsurată prin testarea CPET în
grupurile de doze combinate (Tabel 2). Un total de 106 din 234 (45 %) de pacienţi au fost apţi pentru
evaluare prin CPET, fiind acei copii cu vârsta ≥ 7 ani, capabili din punct de vedere al dezvoltării să
efectueze testul. Copiii cu vârsta < 7 ani (doze de sildenafil combinate = 47; placebo = 16) au fost
evaluabili doar pentru criteriile finale secundare. La momentul iniţial valoarile maxime mediane ale
volumului de oxigen consumat (VO
2) erau comparabile în cadrul grupurilor de tratament cu sildenafil
17
(17,37 până la 18,03 ml/kg și min) şi uşor mai mari pentru grupul placebo (20,02 ml/kg și min).
Rezultatele analizei principale (grupurile de doze combinate faţă de placebo) nu au fost semnificative
din punct de vedere statistic (p = 0,056) (vezi Tabel 2). Diferenţa estimată dintre doza medie de
sildenafil şi placebo a fost 11,33 % (IÎ 95 %: 1,72 până la 20,94) (vezi Tabel 2).
Tabel 2: Modificare procentuală faţă de momentul iniţial, placebo ajustată, a valorii maxime a
VO
2, în funcţie de grupul de tratament activ
Grupul de tratament Diferenţă estimată Interval de încredere 95%
Doză mică
(n=24)
Doză medie
(n=26)
Doză mare
(n=27)
3,81 -6,11, 13,73
11,33 1,72, 20,94
7,98 -1,64, 17,60
Grupurile de doze
combinate
(n=77)
7,71
(p =
0,056)
-0,19, 15,60
18
n=29 pentru grupul placebo
Estimările au fost facute pe baza analizei ANCOVA cu ajustări ale valorile maxime ale VO
2, etiologiei
şi categoriei de greutate la momentul iniţial pentru covariabile
Îmbunătăţirile asociate dozelor au fost observate în cazul indexului de rezistenţă vasculară pulmonară
(IRVP) şi presiunea medie în artera pulmonară (PAPm). În grupurile de tratament cu sildenafil în doză
crescută şi medie s-au înregistrat scăderi ale IRVP faţă de placebo, din 18 % (IÎ 95 %: 2 % până la
32 %) şi respectiv 27 % (IÎ 95 %: 14 % până la 39 %), în timp ce în grupul de tratament cu doză
scăzută nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă faţă de placebo (diferenţă de 2%). În
comparaţie cu placebo, în grupurile de tratament cu sildenafil în doză medie şi crescută s-au
înregistrat modificări ale PAPm faţă de momentul iniţial de -3,5 mmHg (IÎ 95 %: -8,9, 1,9) şi
respectiv -7,3 mmHg (IÎ 95 %: -12,4, -2,1), în timp ce în grupul de tratament cu doză mică nu s-a
înregistrat o diferenţă semnificativă faţă de placebo (diferenţă de 1,6 mmHg). Îmbunătăţiri ale
indicelui cardiac au fost observate în cazul tuturor celor trei grupuri de tratament cu sildenafil faţă de
placebo, 10 % pentru grupul de tratament cu doză mică, 4 % pentru grupul de tratament cu doză medie
şi respectiv 15 % pentru grupul de tratament cu doză mare.
Îmbunătăţiri semnificative de clasă funcţională au fost demonstrate doar la pacienţii trataţi cu doze
mari de sildenafil în comparaţie cu placebo. Riscurile relative pentru grupurile de tratament cu
sildenafil în doză mică, medie şi mare comparativ cu placebo au fost de 0,6 (IÎ 95 %: 0,18, 2,01), 2,25
(IÎ 95 %: 0,75, 6,69) şi respectiv 4,52 (IÎ 95 %: 1,56, 13,10).
Date obținute din extensia de lungă durată
Din cei 234 de copii trataţi în studiul de scurtă durată placebo controlat, 220 de subiecţi au fost incluşi
în extensia de lungă durată a studiului. Subiecţii din grupul placebo în cadrul studiului de scurtă durată
au fost redistribuiţi aleatoriu în grupuri de tratament cu sildenafil; pacienţii cu greutatea ≤ 20 kg au
fost distribuiţi în grupurile cu doză medie sau mare (1:1), în vreme ce subiecţii cu greutatea > 20 kg au
fost distribuiţi în grupurile cu doză mică, medie sau mare (1:1:1). Din totalul de 229 de subiecţi trataţi
cu sildenafil, 55 au fost incluşi în grupul cu doză mică, 74 în grupul cu doză medie şi respectiv 100 în
grupul cu doză mare. Pe parcursul studiilor de scurtă şi lungă durată, durata totală a tratamentului de la
începutul studiului dublu-orb pentru subiecţi individuali a fost cuprinsă între 3 şi 3129 de zile. În
funcţie de grupul de tratament cu sildenafil, durata mediană a tratamentului cu sildenafil a fost de
1696 de zile (excluzând 5 subiecţi cărora li s-a administrat placebo în studiul dublu-orb şi care nu a
fost trataţi în extensia pe termen lung a studiului).
Estimările Kaplan-Meier cu privire la supravieţuirea după 3 ani la pacienţi cu greutatea > 20 kg la
momentul iniţial, au fost 94 %, 93 % şi 85 % pentru grupurile de tratament cu doză mică, medie şi
respectiv mare; la pacienţi cu greutatea ≤ 20kg la momentul iniţial, estimările de supravieţuire au fost
94 % şi 93 % pentru pacienţii din grupurile de tratament cu doză medie şi respectiv mare (vezi pct. 4.4
şi 4.8).
Pe parcursul desfăşurării studiului, au fost raportate în total 42 de decese, în timpul tratamentului sau
în cadrul etapei de urmărire a supravieţuirii. 37 de decese au survenit înaintea unei decizii a Comitetul
de Monitorizare a Datelor de a trece subiecţii la o doză mai mică, pe baza unui dezechilibru de
mortalitate observat cu creşterea dozelor de sildenafil. Din totalul de 37 de decese, numărul (%) de
decese a fost de 5/55 (9,1%) în grupul cu doză mică, 10/74 (13,5%) în grupul cu doză medie şi
respectiv de 22/100 (22%) în grupul cu doză mare. Ulterior, au mai fost raportate suplimentar 5
decese. Cauzele deceselor au fost legate de HAP. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele
recomandate în cazul copiilor şi adolescenţilor cu HAP (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Valoarea maximă a VO2 a fost evaluată după un an de la începerea studiului placebo controlat. Dintre
acei pacienţi trataţi cu sildenafil, capabili din punct de vedere al dezvoltării să efectueze testul CPET
(testul Cardio Pulmonar), la 59/114 subiecţi (52 %) nu s-a înregistrat nicio deteriorare a valorii
19 maxime a VO
2 de la începutul tratamentului cu sildenafil. În mod asemănător, la evaluarea după 1 an,
191 din 229 pacienţi (83 %) care utilizaseră sildenafil şi-au menţinut sau îmbunătăţit clasa funcţională
OMS.
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate
cu Revatio la nou născuţii cu Hipertensiune Pulmonară Persistentă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 –120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea
medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare
orală, ASC şi C
max ale sildenafilului cresc proporţional cu doza în intervalul de dozaj recomandat (25-
100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o
întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a C
max.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
volumul de distribuţie în ţesuturi. După o doză orală unică de 100 mg, valoarea medie a concentraţiei
plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece
sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N–demetil) se leagă în proporţie de 96% de
proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentraţiei plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de
18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţia totală a
medicamentului.
La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai putin de 0,0002% (în
medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat în principal de către izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea
principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N–demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul
circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului
şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al medicamentului netransformat.
Metabolitul N–demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 4 ore. La pacienții cu hipertensiune arterială, concentrațiile plasmatice ale
metabolitului N-demetilat reprezintă aproximativ 72% din cele ale sildenafil administrarea unei doze
de 20 mg de trei ori pe zi (acest lucru se traduce într-o contribuție de 36% la efectele farmacologice ale
sildenafilului). Efectele consecutive asupra eficacității nu sunt cunoscute.
Eliminare
Clearance–ul total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 3 şi 5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este
excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza
administrată oral) şi într–o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată
oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance scăzut al sildenafilului,
observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale
20 metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18–45 ani).
Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea concentraţiilor
plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficiență renală
După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min), farmacocinetica
sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi C
max ale metabolitului N-demetil au
crescut cu 126%, respectiv cu 73%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă, dar fără afectare renală.
Totuşi, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au prezentat
semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <
30 ml/min), clearance–ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a C
max cu
88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale
C
max pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 79%, respectiv cu 200%.
Insuficiență hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance–ul
sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere a ASC (85%) şi C
max (47%), comparativ cu voluntarii de
aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. În plus, valorile ASC și C
max ale metabolitului N-demetilat
au crescut semnificativ cu 154% și respectiv 87% la pacienții ciroză hepatică, comparativ cu subiecții
cu funcție hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului
nu a fost studiată.
Farmacocinetică populațională
La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, concentraţiile medii la starea de echilibru plasmatic
au fost cu 20-50 % mai mari pentru dozele investigate de 20-80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu
voluntarii sănătoşi. Valoarea C
min a fost de două ori mai mare faţă de cea a voluntarilor sănătoşi.
Ambele rezultate sugerează un clearance mai mic şi/sau o biodisponibilitate orală mai mare ale
sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară faţă de cele ale voluntarilor sănătoşi.
Copii și adolescenți
Analiza profilului farmacocinetic al sildenafilului la pacienţii incluşi în studiile clinice la copii și
adolescenți, a arătat că greutatea corporală este un bun indicator al expunerii la medicament la copii.
S-a estimat că valorile timpului de înjumătăţire prin eliminare a concentraţiei plasmatice de sildenafil
variază între 4,2 şi 4,4 ore pentru o greutate corporală de 10 până la 70 kg, fără a se înregistra
diferenţe semnificative din punct de vedere clinic. C
ma x după administrarea orală a unei doze unice de
20 mg de sildenafil a fost estimată la 49 ng/ml, 104 ng/ml şi 165 ng/ml pentru pacienţi cu greutatea
corporală de 70 kg, 20 kg şi respectiv 10 kg. C
ma x după administrarea orală a unei doze unice de 10 mg
de sildenafil a fost estimată la 24 ng/ml, 53 ng/ml şi 85 ng/ml pentru pacienţi cu greutatea corporală de
70 kg, 20 kg şi respectiv 10 kg. T
max estimat a fost de aproximativ 1 oră şi a fost aproape independent
de greutatea corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La puii de şobolani cărora li s-a administrat pre- şi postnatal doza de 60 mg/kg sildenafil, au fost
observate o diminuare a dimensiunilor şi greutăţii în ziua 1 şi o scădere a supravieţuirii cu 4 zile, la
expuneri de aproximativ 5 ori mai mari decât cele asociate dozei de 20 mg de trei ori pe zi la om.
Efectele adverse apărute în studiile non-clinice au fost observate la expuneri considerate a fi în exces
suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, demonstrând o relevanţă redusă pentru practica
clinică.
21 Nu au existat alte reacţii adverse în studiile non-clinice la animale la nivele de expunere similare celor
clinice care sa nu fi fost observate în studiile clinice.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidrogenfosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză sodică
Copovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aclar/Al
Mărimile de ambalaj: 30, 90, 100, 150 și 300 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A,
540472 Târgu. Mureş, România
22 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9767/2017/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Balcoga 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine citrat de sildenafil corespunzător la sildenafil 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de culoare albă, rotunde biconvexe, inscripționate cu 20 pe una din fețe, având
diametrul 7,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Adulţi
Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională II şi III conform
clasificării OMS, pentru ameliorarea capacităţii de efort. Eficacitatea a fost demonstrată pentru
hipertensiunea pulmonară primară şi hipertensiunea pulmonară asociată bolilor de ţesut conjunctiv.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu hipertensiune arterială
pulmonară. Eficacitatea din punct de vedere al îmbunătăţirii capacităţii de efort sau a hemodinamicii
pulmonare a fost demonstrată în hipertensiune pulmonară primară şi hipertensiune pulmonară asociată
cu o afecţiune cardiacă congenitală (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul
hipertensiunii arteriale pulmonare. În cazul agravării stării clinice, în ciuda tratamentului cu sildenafil,
trebuie avute în vedere alte metode de tratament.
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de 20 mg, de trei ori pe zi. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii care uită să
utilizeze sildenafil, să utilizeze o doză cât mai curând posibil şi apoi să continue cu doza normală.
Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani)
2
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani, doza recomandată la pacienţi cu
greutatea ≤ 20 kg este 10 mg de trei ori pe zi şi pentru pacienţi cu greutatea > 20 kg este 20 mg de trei
ori pe zi. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate la copii şi adolescenţi cu HAP (de
asemenea vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Comprimatele de 20 mg nu trebuie utilizate în cazurile în care trebuie administrată o doza de 10 mg de
trei ori pe zi la pacienţii tineri. Pentru pacienții cu greutatea ≤ 20 kg și pentru pacienții tineri care nu
pot înghiți comprimate sunt disponibile pentru administrare alte forme farmaceutice.
Pacienți care utilizează alte medicamente
În general, orice ajustare a dozei trebuie administrată numai după evaluarea atentă a raportului
beneficiu /risc. Dacă sildenafilul este administrat în asociere cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt
eritromicină sau saquinavir trebuie avută în vedere o scădere treptată a dozei până la 20 mg de două ori
pe zi. În cazul administrării în asociere cu inhibitori mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt claritromicină,
telitromicină şi nefazodonă se recomandă o scădere treptată a dozei până la 20 mg o dată pe zi. Pentru
administrarea sildenafil cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4, vezi pct. 4.3. Pot fi necesare ajustări
ale dozei de sildenafil în cazul administrării acestuia în asociere cu inductori ai CYP3A4 (vezi pct.
4.5).
V â r s t n i c i ( ≥ 6 5 a n i )
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici. Eficacitatea clinică evaluată prin măsurarea
distanţei parcurse prin mers pe jos în interval de 6 minute, poate fi mai scăzută la pacienţii vârstnici.
Insuficiență renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). O scădere a dozei la 20 mg de două ori pe zi
trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc posibil, doar
dacă tratamentul nu este bine tolerat.
Insuficiență hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică (clasele A şi B Child-
Pugh). O scădere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie avută în vedere după o evaluare atentă a
raportului beneficiu terapeutic/risc posibil, doar dacă tratamentul nu este bine tolerat.
Sildenafil este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh) (vezi pct.
4.3).
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea sildenafil la copiii cu vârsta mai mică de 1 an nu a fost stabilită. Nu există
date disponibile.
Întreruperea tratamentului
Date limitate sugerează că întreruperea bruscă a tratamentului cu sildenafil nu se asociază cu agravarea
hipertensiunii arteriale pulmonare prin fenomen de rebound. Cu toate acestea, pentru a evita posibila
apariţie a agravării bruşte a stării clinice după întreruperea tratamentului, trebuie avută în vedere
scăderea treptată a dozelor. În perioada de întrerupere a tratamentului se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor.
Mod de administrare
Comprimatele de sildenafil sunt destinate doar pentru administrare orală. Comprimatele trebuie
administrate la intervale de aproximativ 6-8 ore, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice formă de
nitraţi datorită efectelor hipotensoare ale nitraţilor (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat
ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială
simptomatică (vezi pct. 4.5).
Asocierea cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir),
vezi pct. 4.5.
Pacienţii care przintă cecitate unilaterală datorită neuropatiei optice ischemice anterioare, non-
arteritice, (NAION) indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la
inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranţa sildenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea, este
contraindicată administrarea sa:
- Insuficienţă hepatică severă,
- Antecedente recente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic,
- Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială < 90/50 mmHg) la începerea
tratamentului.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eficacitatea administrării sildenafil nu a fost stabilită la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară
severă (clasă funcţională IV). Dacă starea clinică se agravează, trebuie avute în vedere tratamente
recomandate pentru stadiul sever al bolii (de exemplu epoprostenol) (vezi pct. 4.2). Raportul
beneficiu-risc al sildenafilului nu a fost stabilit la pacienţii încadraţi în clasa funcţională OMS I de
hipertensiune arterială pulmonară.
Studiile cu sildenafil au fost efectuate în forme de hipertensiune arterială pulmonară primară (HAP
idiopatică), asociată cu boală de ţesut conjunctiv sau afecţiune cardiacă congenitală (vezi pct. 5.1).
Utilizarea sildenafillului în alte forme de HAP nu este recomandată.
Într-un studiu de extensie pe termen lung la copii şi adolescenţi, a fost observată o creştere a
numărului de decese la pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate. Prin
urmare, la copii şi adolescenţi cu HAP nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate (de
asemenea vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Retinita pigmentară
Siguranţa sildenafilului nu a fost studiată la pacienţi cu tulburări retiniene degenerative ereditare
diagnosticate, cum ar fi retinita pigmentară (un număr mic al acestor pacienţi prezintă tulburări
genetice ale fosfodiesterazelor retiniene) şi, de aceea, nu este recomandată utilizarea sa.
Acțiunea sa vasodilatatoare
Atunci când prescriu sildenafil, medicii trebuie să se gândească cu atenţie dacă pacienţii cu afecţiuni
concomitente pot fi afectaţi în mod nefavorabil de efectele vasodilatatoare uşoare sau moderate ale
sildenafilului, de exemplu pacienţii cu hipotensiune arterială, pacienţii cu depleţie hidrică, cu
obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng sau cu tulburare vegetativă (vezi pct. 4.4).
Factori de risc cardiovascular
4
Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a sildenafilului pentru tratamentul disfuncţiei
erectile la bărbat, au fost raportate evenimente cardiovasculare grave, inclusiv infarctul miocardic,
angina pectorală instabilă, moartea subită de cauză cardiacă, aritmia ventriculară, hemoragia cerebro-
vasculară, atacul ischemic tranzitoriu, hipertensiunea şi hipotensiunea arterială în asociere temporală
cu utilizarea sildenafilului. Majoritatea acestor pacienţi, dar nu toţi pacienţii, prezentau factori de risc
cardiovascular preexistenţi. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp
după actul sexual, câteva fiind raportate ca având loc la scurt timp după utilizarea sildenafilului fără
desfăşurarea actului sexual. Nu este posibil să fie stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă
cu aceşti factori sau cu alţii.
Priapism
Sildenafilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum ar fi
angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni predispozante
pentru priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită
şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite
imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul lezării ţesutului penian
şi pierderea permanentă a potenţei (vezi pct. 4.8).
Crize vaso-ocluzive la pacienți cu siclemie
Sildenafil nu trebuie utilizat la pacienţii cu hipertensiune pulmonară secundară siclemiei. Într-un
studiu clinic au fost raportate mai frecvent crizele vaso-ocluzive care au necesitat spitalizare de către
pacienţii trataţi cu sildenafil comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, ceea ce a condus
la o încheiere prematură a acestui studiu.
Reacții adverse oculare
Au fost raportate spontan cazuri de defecte vizuale în relaţie cu administrarea sildenafilului şi a altor
inhibitori ai PDE5. Cazuri de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică, o afecţiune rară,
au fost raportate spontan şi într-un studiu observaţional referitor la administrarea sildenafilului şi a
altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei subite a unei tulburări de vedere, tratamentul
trebuie întrerupt imediat şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice (vezi pct. 4.3).
Blocante alfa-adrenergice
Se recomandă administrarea cu precauţie a sildenafilului la pacienţi aflaţi în tratament cu blocante
alfa-adrenergice, deoarece administrarea asociată poate determina hipotensiune arterială simptomatică
la pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.5). Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii
arteriale ortostatice, pacienţii trebuie să fie stabili hemodinamic sub tratamentul cu alfa- blocante
înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul
apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială ortostatică.
Tulburări de sângerare
Studiile efectuate cu trombocite umane au evidenţiat că, in vitro, sildenafilul potenţează efectul
antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există informaţii referitoare la siguranţa administrării
sildenafilului la pacienţii cu tulburări de sângerare sau ulcer peptic activ. De aceea, sildenafilul trebuie
să fie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc
posibil.
Antagoniști ai vitaminei K
La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, poate exista un risc crescut de sângerare atunci când
este început tratamentul cu sildenafil la pacienţii care utilizează deja antagonişti ai vitaminei K, mai
ales la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară secundară bolii de ţesut conjunctiv.
Boala veno-ocluzivă
5
Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune pulmonară
asociată bolii veno-ocluzive pulmonare. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de edem pulmonar
care a pus în pericol viaţa în cazul utilizării vasodilatatoarelor (mai ales prostacicline) la aceşti
pacienţi. De aceea, dacă apar semne de edem pulmonar în timpul administrării sildenafilului
pacienţilor cu hipertensiune pulmonară, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei bolii veno-
ocluzive asociate.
Utilizarea sildenafil în asociere cu bosentan
Eficacitatea sildenafil la pacienţi aflaţi deja în tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod
concludent (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Utilizarea concomitentă cu alți inhibitori ai PDE5
Siguranţa şi eficacitatea sildenafil la administrarea concomitentă cu alţi inhibitori ai PDE5, inclusiv
Viagra, nu a fost studiată la pacienţii cu HAP, această administrare concomitentă nu este recomandată
(vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra sildenafil
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de către izoenzimele 3A4 (calea majoră) şi 2C9
(calea minoră) ale citocromului P450 (CYP). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot scădea
clearance–ul sildenafilului, iar inductorii acestor enzime pot creşte clearance-ul sildenafilului. Pentru
recomandări de dozaj, vezi pct. 4.2 şi pct 4.3.
Studii in vivo
A fost evaluată administrarea sildenafilului oral în asociere cu epoprostenol intravenos (vezi pct. 4.8 şi
pct. 5.1).
Eficacitatea şi siguranţa administrării sildenafilului în asociere cu alte tratamente pentru hipertensiune
arterială pulmonară (de exemplu ambrisentan, iloprost) nu a fost evaluată în studii clinice controlate.
Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării în asociere.
Eficacitatea şi siguranţa sildenafil în asociere cu alţi inhibitori PDE5 nu a fost studiată la pacienţii cu
hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.4).
Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice
referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară a evidenţiat o scădere a clearance-ului sildenafilului
şi/sau o creştere a biodisponibilităţii orale atunci când acesta a fost administrat în asociere cu
substraturi ale CYP3A4 şi cu asocierea dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta-blocante. Aceştia au fost
singurii factori cu impact semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului la
pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară. Expunerea la sildenafil a pacienţilor aflaţi în tratament
cu substraturi ale CYP3A4 şi cu asocieri dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta- blocante a fost cu 43
% şi, respectiv, cu 66 % mai mare comparativ cu cea a pacienţilor cărora nu li s- au administrat
medicamente din aceste clase. Expunerea la sildenafil a fost de 5 ori mai mare în cazul utilizării unei
doze de 80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu expunerea corespunzătoare unei doze de 20 mg de trei
ori pe zi. Acest interval al concentraţiilor corespunde creşterii expunerii la sildenafil observate în
studiile de interacţiune medicamentoasă special concepute cu inhibitori ai CYP3A4 (cu excepţia
inhibitorilor cei mai potenţi ai CYP3A4, de exemplu ketoconazolul, itraconazolul, ritonavirul).
Inductorii CYP3A4 par a avea un impact substanţial asupra parametrilor farmacocinetici ai
sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, ceea ce a fost confirmat în studiile de
interacţiune in vivo cu bosentanul, inductor al CYP3A4.
6
Administrarea concomitentă a bosentan (un inductor moderat al izoenzimelor CYP3A4, CYP2C9 şi
posibil CYP2C19) în doză de 125 mg de două ori pe zi cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (la starea
de echilibru) timp de 6 zile la voluntari sănătoşi a determinat o scădere de 63 % a ASC pentru
sildenafil. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute din studiile clinice după
tratamentul cu sildenafil la pacienţii adulţi cu HAP, incluzând un studiu de 12 săptămâni de evaluare a
eficacităţii şi siguranţei administrării orale de sildenafil 20 mg de trei ori pe zi, atunci când este
asociată unei doze fixe de bosentan (62,5 mg – 125 mg de două ori pe zi) a indicat o scădere a
expunerii la sildenafil în cazul administrării concomitente de bosentan, similară cu cea observată la
voluntari sănătoşi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Eficacitatea sildenafilului trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii care utilizează inductori puternici
ai CYP3A4, cum sunt carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunătoarea şi rifampicina.
Administrarea concomitentă de ritonavir la starea de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi),
un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor potent al citocromului P450, cu sildenafil (în
doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300 % (de 4 ori) a C
ma x a sildenafilului şi cu 1000 %
(de 11 ori) a ASC a sildenafilului. La 24 ore valorile concentraţiei plasmatice a sildenafilului au fost
încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu aproximativ 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost
administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale
ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450. Pe baza acestor date
farmacocinetice rezultă că administrarea asociată de sildenafil şi ritonavir este contraindicată la
pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de saquinavir la starea de echilibru (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi),
un alt inhibitor al proteazei HIV şi al CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat
creşterea cu 140 % a C
ma x a sildenafilului şi cu 210 % a ASC a sildenafilului. Sildenafilul nu a
influenţat parametrii farmacocinetici ai saquinavirului. Pentru recomandări de dozaj vezi pct. 4.2.
Atunci când sildenafil a fost administrat în doza unică de 100 mg în asociere cu eritromicina la starea
de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, s-a
înregistrat o creştere cu 182 % a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). Pentru recomandări de dozaj
vezi pct. 4.2. La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (în
doză de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, C
ma x, Tma x, constantei vitezei de eliminare sau
timpului de înjumătăţire plasmatică corespunzător ale sildenafilului sau ale principalului său metabolit
circulant. Nu este necesară ajustarea dozei. La voluntari sănătoşi, cimetidina (800 mg), un inhibitor al
citocromului P450 şi inhibitor nespecifc al CYP3A4, a deteminat o creştere cu 56 % a concentraţiei
plasmatice a sildenafilului când a fost administrată în asociere cu sildenafilul (50 mg). Nu este
necesară ajustarea dozei.
Există posibilitatea ca inhibitorii cei mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol şi itraconazol, să
aibă efecte similare cu ale ritonavirului (vezi pct. 4.3). Există posibilitatea ca inhibitorii CYP3A4
precum claritromicina, telitromicina şi nefazodona să aibă un efect cu intensitate intermediară între cea
a ritonavirului şi cea a inhibitorilor CYP3A4 precum saquinavirul sau eritromicina, expunerea estimată
fiind de 7 ori mai mare. Prin urmare, se recomandă ajustarea dozelor atunci când sunt utilizaţi
inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).
Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice
referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară au sugerat că administrarea asociată a beta-
blocantelor cu substraturi ale CYP3A4 poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la
sildenafil, comparativ cu cea observată în cazul administrarării substraturilor CYP3A4 în monoterapie.
7
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui
intestinal şi poate determina creşteri neînsemnate ale valorilor concentraţiei plasmatice a
sildenafilului. Nu este necesară ajustarea dozei, dar administrarea concomitentă a sildenafilului cu suc
de grepfrut nu este recomandată.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au afectat
biodisponibilitatea sildenafilului.
Administrarea asociată a contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150
micrograme) nu a afectat parametrii farmacocinetici ai sildenafilului.
Nicorandil este un medicament hibrid cu acţiune de activare a canalelor de potasiu şi de nitrat. Datorită
nitratului din componenţă are potenţialul de a determina interacţiuni severe cu sildenafil (vezi pct.
4.3).
Efectele sildenafil asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50 > 150
micromoli) ale citocromului P450.
Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici ai
fosfodiesterazelor cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atunci când sildenafil (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele metabolizate de CYP2C9.
Sildenafil nu a avut niciun efect semnificativ asupra expunerii la atorvastatină (ASC a crescut cu 11
%), ceea ce sugerează că sildenafil nu are un efect clinic relevant asupra CYP3A4.
Nu au fost observate interacţiuni semnificative între sildenafil (100 mg doză unică) şi acenocumarol.
Sildenafil (50 mg) nu a potenţat prelungirea timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic(150 mg).
Sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensive ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu
media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru plasmatic, sildenafil oral (80 mg de
trei ori pe zi) a determinat creşterea cu 50 % a ASC a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). O
analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute dintr-un studiu la pacienţi adulţi cu HAP aflaţi
în tratament de fond cu bosentan (62,5 mg – 125 mg de două ori pe zi), a indicat o creştere (20% (95%
IÎ:9.8 – 30,8) a ASC a bosentanului în cazul administrării concomitente de sildenafil la starea de
echilibru (20 de mg de trei ori pe zi) mai mică decât cea observată la voluntari sănătoşi la care s-a
administrat concomitent sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Într-un studiu de interacţiune specifică, în care sildenafil (100 mg) a fost administrat în asociere cu
amlodipina la pacienţi hipertensivi, s-a produs o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în
clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în
clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au avut o intensitate
similară celei observate la administrarea sildenafilului în monoterapie la voluntari sănătoşi.
În trei studii de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi
sildenafil (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hiperplazie
8
benignă de prostată (HBP) stabilizată sub tratamentul cu doxazosin. La aceste grupuri aflate în studiu
au fost observate scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism
de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale
în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. Când sildenafil şi doxazosin au fost
administrate concomitent pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate
ocazional cazuri de hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli
şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă. Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu
blocante alfa-adrenergice poate determina apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice la pacienţii
susceptibili (vezi pct. 4.4).
Sildenafil (100 mg doză unică) nu a influenţat parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai
inhibitorului proteazei HIV, saquinavir, care este substrat/inhibitor al CYP3A4.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-
a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată
administrarea asociată a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice tip de nitraţi (vezi pct. 4.3).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a
evidențiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea
concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Sildenafil nu are niciun impact semnificativ clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale
contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150 micrograme).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă și conracepția la bărbați și femei
Datorită lipsei datelor cu privire la efectele sildenafil la femei gravide, sildenafil nu este recomandat la
femei aflate la vârsta fertilă decât dacă sunt utilizate măsuri de contracepţie adecvate.
Sarcina
Nu există date referitoare la utilizarea sildenafilului la femeile gravide. Studiile la animale nu au
evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii şi dezvoltării embrionare/fetale.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Datorită lipsei datelor, sildenafil nu trebuie utilizat de femeile gravide decât dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă sildenafilul este excretat în laptele matern. Sildenafil nu trebuie administrat
femeilor care alăptează.
Fertilitatea
Datele non-clinice bazate pe studiile convenţionale de fertilitate nu au indicat niciun pericol pentru om
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Sildenafil are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.
9
Deoarece au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere în studiile clinice cu sildenafil, pacienţii
trebuie să fie avertizaţi referitor la cum îi poate afecta sildenafil, înainte de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
4.8 Undesirable effects
Rezumatul profilului de siguranță
Într-un studiu pivot cu sildenafil, placebo controlat, referitor la hipertensiunea arterială pulmonară, un
număr total de 207 pacienţi au fost randomizaţi şi trataţi cu sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg sau
80 mg de trei ori pe zi, iar 70 pacienţi au fost randomizaţi pentru administrare de placebo. Durata
tratamentului a fost de 12 săptămâni. Frecvenţa globală de întrerupere a tratamentului la pacienţii
trataţi cu sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi 80 mg de trei ori pe zi a fost 2,9%, 3,0% şi respectiv
8,5% comparativ cu 2,9% pentru administrare de placebo. Din cei 277 subiecţi trataţi în studiul
pivotal, 259 au fost incluşi într-un studiu de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de
până la 80 mg de trei ori pe zi (de 4 ori doza recomandată, de 20 mg de trei ori pe zi) şi după 3 ani,
87% din cei 183 de pacienţi din grupul de tratament studiat, erau trataţi cu sildenafil 80 mg de trei ori
pe zi.
Într-un studiu placebo controlat utilizând sildenafil ca adjuvant la epoprostenol intravenos în
tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la un număr total de 134 pacienţi s-a administrat
sildenafil (ajustarea fixă a dozelor începând de la 20 mg, la 40 mg apoi 80 mg de trei ori pe zi, în
funcţie de tolerabilitate) şi epoprostenol, iar la 131 pacienţi s-a administrat placebo şi epoprostenol.
Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa globală a întreruperii tratamentului la pacienţii
cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol din cauza reacţiilor adverse a fost 5,2 % comparativ cu
10,7 % în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat placebo/epoprostenol. Noile reacţii adverse care
s-au observat mai frecvent în grupul de pacienţi cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol au fost
hiperemia oculară, vedere înceţoşată, congestie nazală, transpiraţii nocturne, dorsalgii şi xerostomie.
Reacţiile adverse cunoscute cefaleea, hiperemie facială tranzitorie, dureri ale extremităţilor şi edem s-
au observat cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil/epoprostenol decât
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo/epoprostenol. Dintre pacienţii care au finalizat studiul
iniţial, 242 au intrat în studiul de extensie pe termen lung. Au fost administrate doze de până la 80 mg
de trei ori pe zi şi după 3 ani, 68% din cei 133 de pacienţi din grupul de tratament studiat erau trataţi
cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi.
În cele două studii placebo controlate, în general, reacţiile adverse au fost uşoare până la moderate ca
severitate. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (> 10 %) în cazul tratamentului cu sildenafil
faţă de placebo au fost: cefalee, hiperemie facială tranzitorie, dispepsie, diaree şi durere la nivelul
extremităţilor.
Listă tabelară a reacțiilor adverse
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse apărute la > 1 % dintre pacienţii trataţi cu sildenafil şi care au
fost mai frecvente (diferenţă > 1 %) în cazul administrării sildenafil în doze de 20, 40 sau 80 mg de
trei ori pe zi în cadrul studiului pivot sau în cadrul setului combinat de date referitor la sildenafil din
ambele studii placebo controlate referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară, sunt prezentate pe
grupe de clasă terapeutică şi frecvenţă (foarte frecvente ( ≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10), mai
puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Rapoartele din experienţa după punere pe piaţă sunt prezentate cu caractere italice.
Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe Reacţia adversă
10
Infecţii şi infestări
Frecvente celulită, gripă, bronşită, sinuzită, rinită,
gastroenterită
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente anaemie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente retenţie lichidiană
Tulburări psihice
Frecvente insomnie, anxietate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee
Frecvente migrenă, tremor, parestezie, senzaţie de arsură,
hipoestezie
Tulburări oculare
Frecvente hemoragie retiniană, tulburări de vedere, vedere
înceţoşată, fotofobie, cromatopsie, cianopsie,
iritaţie oculară, hiperemie ocular
Mai puțin frecvente scăderea acuităţii vizuale, diplopie, senzaţie
anormală la nivelul ochilor
Cu frecvență necunoscută neuropatie optică anterioară ischemică non-
arteritică (NOAIN)*, ocluzie vasculară
retiniană*, defect de câmp vizual*
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente vertij
Cu frecvență necunoscută pierdere subită a auzului
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hiperemie facială tranzitorie
Cu frecvență necunoscută hipotensiune arterială
Tulburări res
piratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente epistaxis, tuse, congestie nazală
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente diaree, dispepsie
Frecvente gastrită, boală de reflux gastroesofagian,
hemoroizi, distensie abdominală, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente alopecie, eritem, transpiraţii nocturne
Cu frecvență necunoscută erupţie tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente durere la nivelul extremităţilor
Frecvente mialgii, dorsalgii
11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente haematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puțin frecvente hemoragie peniană, hematospermie,
ginecomastie
Cu frecvență necunoscută priapism, erecţie crescută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente pirexie
*Aceste evenimente/reacţii au fost raportate la pacienţi care au utilizat sildenafil pentru tratamentul
disfuncţiei erectile la bărbat.
Copii și adolescenți
Într-un studiu cu sildenafil, placebo controlat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani cu
hipertensiune arterială pulmonară, un număr total de 174 pacienţi au fost trataţi cu sildenafil de trei ori
pe zi în regim de doză mică (10 mg la pacienţi cu greutatea > 20 kg; niciunui pacient cu greutatea ≤ 20
kg nu i s-a administrat doza mică), doză medie (10 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 8- 20 kg; 20 mg la
pacienţi cu greutatea ≥ 20-45 kg; 40 mg la pacienţi > 45 kg) sau doză mare (20 mg la pacienţi cu
greutatea ≥ 8-20 kg; 40 mg la pacienţi cu greutatea ≥ 20-45 kg; 80 mg la pacienţi cu greutatea > 45 kg)
şi 60 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.
Profilul reacţiilor adverse observate în acest studiu la copii și adolescenți a fost în general asemănător
cu cel observat la adulţi (vezi tabelul de mai sus). Cele mai frecvente reacţii adverse semnalate (cu o
frecvenţă ≥ 1 %) la pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil (în doze combinate) şi cu o frecvenţă >
1 % faţă de pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost febră, infecţii ale tractului respirator
superior (fiecare cu 11,5%), vărsături (10,9%), erecţii intensificate (inclusiv erecţii peniene spontane
la pacienţii de sex masculin) (9,0%), greaţă, bronşită (fiecare 4,6%), faringită (4,0%), rinoree (3,4%)
pneumonie şi rinită (fiecare 2,9%).
Din cei 234 de copii şi adolescenţi trataţi în studiul de scurtă durată placebo controlat, 220 de subiecţi
au fost incluşi în extensia de lungă durată a studiului. Subiecţii la care s-a administrat terapie activă cu
sildenafil au continuat cu aceeaşi schemă terapeutică, în timp ce pacienţii cărora li s-a administrat
placebo în studiul de scurtă durată au fost redistribuiţi aleatoriu în grupuri de tratament cu sildenafil.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate pe întreaga durată a studiilor de scurtă şi lungă durată au
fost în general similare cu cele observate în studiul de scurtă durată. Reacţiile adverse cu o frecvenţă
>10% din cei 229 de subiecţi trataţi cu sildenafil (grupul cu doze combinate, incluzând 9 pacienţi ce
nu au fost incluşi în studiul de lungă durată) au fost infecţia tractului respirator superior (31%), cefalee
(26%), vărsături (22%), bronşită (20%), faringită (18%), pirexie (17%), diaree (15%), respectiv gripă
şi epistaxis (12% fiecare). Majoritatea acestor reacţii adverse au fost considerate ca având un grad de
severitate uşor până la moderat.
Au fost raportate evenimente adverse grave la 94 (41%) din cei 229 de pacienţi la care s-a administrat
sildenafil. Din cei 94 de subiecţi care au raportat evenimente adverse grave, au fost 14/55 (25,5%)
pacienţi în grupul cu doză mică, 35/74 (47,3%) în grupul cu doză medie şi 45/100 (45%) în grupul cu
doză mare. Cele mai frecvente evenimente adverse grave care au apărut cu o frecvenţă ≥ 1% la
pacienţii la care s-a administrat sildenafil (doze combinate) au fost: pneumonie (7,4%), insuficienţă
cardiacă, hipertensiune pulmonară (5,2% fiecare), infecţia tractului respirator superior (3,1%),
insuficienţă ventriculară dreaptă, gastroenterită (2,6% fiecare), sincopă, bronşită, bronhopneumonie,
hipertensiune arterială pulmonară (2,2% fiecare), durere toracică, carii dentare (1,7% fiecare) şi şoc
cardiogenic, gastroenterită virală, infecţia tractului urinar (1,3% fiecare).
12
S-a considerat că următoarele evenimente adverse grave au fost asociate tratamentului: enterocolită,
convulsii, hipersensibilitate, stridor, hipoxie, surditate neurosenzorială şi aritmie ventriculară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile cu doză unică efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze de până la 800 mg sildenafil, reacţiile
adverse au fost similare celor observate în cazul administrării dozelor mai mici, dar frecvenţa de
apariţie şi severitatea lor au fost crescute. La doze unice de 200 mg sildenafil incidenţa reacţiilor
adverse (cefalee, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli, dispepsie, congestie nazală şi tulburări de
vedere) a fost crescută.
În cazuri de supradozaj, trebuie luate măsurile standard de susţinere a funcţiilor vitale. Nu este de
aşteptat ca dializa renală să grăbească eliminarea sildenafilului, deoarece acesta este legat în proporţie
mare de proteinele plasmatice şi nu este eliminat în urină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei
erectile. Codul ATC: G04BE03.
Mecanism de acțiune
Sildenafil este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5) specifică guanozid
monofosfatului ciclic (GMPc), care este responsabilă de degradarea GMPc. PDE5 nu este prezentă
numai în corpii cavernoşi ai penisului, ci şi la nivelul vaselor sanguine pulmonare. Astfel, sildenafil
creşte activitatea GMPc din musculatura netedă a pereţilor vasculari pulmonari determinând relaxarea
acesteia. La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară acest efect poate determina vasodilataţia
patului vascular pulmonar şi, la un nivel mai redus, vasodilataţie sistemică.
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafil prezintă selectivitate pentru PDE5. Efectul său
este mai intens asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de
10 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE6, care este implicată în calea fototransducţiei
retiniene. Selectivitatea este de peste 80 ori mai mare decât cea pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât
cea pentru pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În particular, sildenafil are o selectivitate de 4000 ori
mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoenzima fosfodiesterazei specifice pentru
AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace.
Sildenafil determină scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care în majoritatea cazurilor nu
produc efecte clinice. După administrarea cronică a dozei de 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu
hipertensiune arterială sistemică, valoarea medie a scăderii tensiunii arteriale sistolice şi diastolice faţă
de valoarea iniţială a fost de 9,4 mmHg şi, respectiv, de 9,1 mmHg. După administrarea cronică a 80
13
mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară au fost observate efecte mai puţin
evidente de scădere a tensiunii arteriale (scăderea a fost de 2 mmHg atât pentru tensiunea arterială
sistolică, cât şi pentru cea diastolică). În cazul administrări dozei recomandate de 20 mg de trei ori pe
zi, nu au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice.
Administrarea dozelor orale unice de sildenafil de până la 100 mg la voluntari sănătoşi nu a determinat
efecte clinice relevante care să corespundă unor modificări ale aspectului ECG. După administrarea
cronică a 80 mg de trei ori pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu au fost raportate
efecte clinice relevante care să corespundă unor modificări ale aspectului ECG.
Într-un studiu referitor la efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil
efectuat la 14 pacienţi cu boală coronariană severă (stenoză care afectează > 70 % din lumenul a cel
puţin unei artere coronare), tensiunile arteriale medii sistolică şi diastolică în condiţii de repaus au
scăzut cu 7 % şi, respectiv, cu 6 % faţă de valorile iniţiale. Tensiunea arterială pulmonară medie
sistolică a scăzut cu 9 %. S-a demonstrat că sildenafil nu influenţează debitul cardiac şi nu afectează
fluxul sanguin în arterele coronare stenozate.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth–Munsell cu 100 nuanţe de culoare la 1 oră după
administrarea unei doze de 100 mg, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în perceperea
culorilor (albastru/verde), efecte care au dispărut după 2 ore de la administrarea dozei. Mecanismul
postulat al acestei modificări în perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată
în cascada fototransducţiei retiniene. Sildenafil nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale sau asupra
sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu clinic placebo controlat efectuat la un număr mic de
pacienţi cu diagnostic de degenerescenţă maculară apărută la vârstă mică (n = 9), sildenafil (doză
unică, 100 mg) nu a determinat modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila
Amsler, testul pentru discriminarea culorilor efectuat cu ajutorul simulării luminilor semaforului,
perimetrul Humphrey şi fotostresul).
Eficacitatea și siguranța clinică
Eficacitatea la pacienții adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP)
A fost realizat un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat la 278 pacienţi cu hipertensiune
pulmonară primară, hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv şi
hipertensiune arterială pulmonară secundară reparării chirurgicale a leziunilor cardiace congenitale.
Pacienţii au fost randomizaţi în 4 grupuri de tratament: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg sau
sildenafil 80 mg de trei ori pe zi. Dintre cei 278 pacienţi randomizaţi, la 277 pacienţi s-a administrat
cel puţin 1 doză din medicamentul investigat. Populaţia studiată a constat din 68 (25 %) bărbaţi şi 209
(75 %) femei, cu media de vârstă de 49 ani (interval: 18-81 ani) şi cu valori iniţiale ale testului
distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute cuprinse între 100 m şi 450 m, inclusiv (media:
344 m). 175 pacienţi (63 %) incluşi au fost diagnosticaţi cu hipertensiune pulmonară primară, 84 (30
%) cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv şi 18 (7 %) cu
hipertensiune arterială pulmonară secundară reparării chirurgicale ale leziunilor cardiace congenitale.
Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională
OMS II (107/277, 39 %) sau III (160/277, 58 %), cu o valoare medie a distanţei parcurse prin mers în
interval de 6 minute de 378 m şi, respectiv, de 326 m; doar câţiva pacienţi au fost diagnosticaţi iniţial
cu hipertensune arterială de clasă funcţională I (1/277, 0,4 %) sau IV (9/277, 3 %). Pacienţii cu fracţia
de ejecţie a ventriculului stâng < 45 % sau cu fracţie ventriculară stângă scurtată < 0,2 % nu au fost
cuprinşi în studiu.
Sildenafil (sau placebo) a fost administrat pacienţilor cu tratament de fond, care a inclus o asociere de
anticoagulante, digoxină, blocanţi ai canalelor de calciu, diuretice sau oxigen. Nu a fost permisă
utilizarea prostaciclinei, analogilor prostaciclinelor şi antagoniştilor receptorilor de endotelină ca
tratament asociat şi, de asemenea, nici suplimentarea cu arginină. Pacienţi la care tratamentul iniţial
cu bosentan a înregistrat un eşec au fost excluşi din studiu.
14
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului
distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de la valorile iniţiale până la cele observate în a
12-a săptămână de tratament. A fost observată o creştere semnificativă a valorilor testului distanţei
parcurse prin mers în interval de 6 minute la toate cele 3 grupe la care s-a administrat sildenafil faţă de
grupul la care s-a administrat placebo. Creşterile corectate placebo ale valorilor testului distanţei
parcurse prin mers în interval de 6 minute au fost de 45 m (p < 0,0001), de 46 m (p < 0,0001) şi de
50 m (p < 0,0001) în cazul dozelor de sildenafil de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi.
Nu au fost observate diferenţe semnificative între efectele diferitelor doze. Pentru pacienţii cu o
valoare iniţială a testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute < 325 m, a fost observată
o eficacitate îmbunătăţită la doze mai mari (ameliorări corectate placebo de 58 metri, 65 metri şi 87
metri pentru doze 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi).
Când s-a făcut analiza pe baza claselor funcţionale OMS, la grupul tratat cu 20 mg s-a observat o
creştere semnificativă statistic a valorii testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute.
Pentru clasa II şi clasa III, creşterile observate după corecţia cu placebo, au fost de 49 metri
(p = 0,0007) şi respectiv, de 45 metri (p = 0,0031).
Îmbunătăţirea rezultatelor testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute a fost evidentă
după 4 săptămâni de tratament, acest efect fiind menţinut la 8 şi la 12 săptămâni. În cadrul
subgrupurilor rezultatele au fost în general în concordanţă cu etiologia (hipertensiune pulmonară
primară şi hipertensiune arterială pulmonară asociată cu boli ale ţesutului conjunctiv), clasa
funcţională OMS, sex, rasă, localizare, media tensiunii arteriale pulmonare şi indicele rezistenţei
vasculare pulmonare.
Toţi pacienţii care au utilizat oricare dintre dozele de sildenafil administrate au prezentat scăderi
semnificative statistic ale tensiunii arteriale pulmonare medii (TAPm) şi rezistenţei vasculare
pulmonare (RVP) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Efectele corectate placebo
pentru TAPm au fost de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) şi -5,1 mmHg (p < 0,0001)
pentru sildenafil administrat în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv 80 mg de trei ori pe zi. Efectele
corectate placebo pentru RVP au fost de -178 dyne.sec/cm
5 (p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p=0,0017)
şi -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) pentru sildenafil administrat în doze de 20 mg, 40 mg şi respectiv
80 mg de trei ori pe zi. Scăderea procentuală a RVP la 12 săptămâni pentru administrare de sildenafil
20 mg, 40 mg şi 80 mg de trei ori pe zi (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) a fost proporţional mai mare decât
scăderea rezistenţei vasculare sistemice (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Nu este cunoscut efectul sildenafilului
asupra mortalităţii.
Un procent mai mare de pacienţi pe fiecare dintre grupurile de doze de sildenafil administrate (adică
28 %, 36 % şi 42 % din pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi
respectiv 80 mg de trei ori pe zi) au indicat o îmbunătăţire de cel puţin o clasă funcţională OMS la
săptămâna 12 în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo (7%). Riscurile relative
corespunzătoare au fost 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) şi 5,75 (p<0,0001)
.
Date privind supraviețuirea pe termen lung la pacienții netratați anterior
Pacienţii înrolaţi în studiul pivot au fost eligibili pentru a fi incluşi în studiul de extensie, deschis, pe
termen lung. După 3 ani, la 87% dintre pacienţi li se administra doza de 80 mg de trei ori pe zi. Un
total de 207 pacienţi au fost trataţi cu sildenafil în studiul pivot şi situaţia supravieţuirii lor pe termen
lung a fost analizat pentru o perioadă de minimum 3 ani. În această populaţie, estimările Kaplan-
Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani au fost 96 %, 91 % şi respectiv, 82 %. Supravieţuirea la 1, 2 şi
3 ani la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa II, conform clasificării OMS la includerea
în studiu, a fost de 99 %, 91 % şi respectiv 84 %, iar la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară
clasa III, conform clasificării OMS la includerea în studiu a fost de 94 %, 90 % şi respectiv, 81 %.
15
Eficacitatea la pacienții adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) (în cazul utilizării în
asociere cu epoprostenol)
S-a realizat un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat la 267 pacienţi cu HAP şi care au fost
stabilizaţi cu eproprostenol administrat pe cale intravenoasă. Pacienţii cu HAP au inclus pacienţi cu
Hipertensiune Arterială Pulmonară Primară (212/267, 79 %) şi pacienţi cu HAP asociată cu boli ale
ţesutului conjunctiv (55/267, 21 %). Cei mai mulţi pacienţi s-au încadrat în Clasa funcţională II
(68/267, 26 %) sau III (157/267, 66 %) conform clasificării OMS; mai puţini pacienţi s-au încadrat în
Clasele funcţionale I (3/267, 1 %) sau IV (16/267, 6 %) la momentul evaluării iniţiale; pentru câţiva
pacienţi (5/267, 2 %) Clasa funcţională conform clasificării OMS nu a fost cunoscută. Pacienţilor li s-
a administrat randomizat placebo sau sildenafil (ajustare cu doză fixă a dozelor începând de la 20 mg,
la 40 mg apoi 80 mg de trei ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate) în asociere cu epoprostenol
administrat pe cale intravenoasă.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului
distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de la valorile iniţiale până la cele observate în a
16-a săptămână de tratament. S-a observat un beneficiu clinic semnificativ al sildenafilului comparativ
cu placebo în cadrul testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute. S-a observat o
creştere medie corectată, a distanţei parcurse prin mers, de 26 m în favoarea sildenafilului (IÎ 95 %:
10,8, 41,2) (p = 0,0009). În cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost
≥ 325 metri, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 38,4 m a distanţei parcurse în favoarea
sildenafilului; în cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost < 325 metri,
rezultatul tratamentului a fost o creştere de 2,3 metri a distanţei parcurse în favoarea placebo. În cazul
pacienţilor cu HAP primară, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 31,1 metri comparativ cu o
creştere de 7,7 metri observată la pacienţii cu HAP asociată cu boli ale tesutului conjunctiv. Diferenţa
între rezultatele observate în cadrul acestor subgrupuri randomizate ar fi posibil să apară întâmplător
ţinând cont de numărul limitat de subiecţi incluşi în studiu.
Pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil au obţinut o scădere semnificativă statistic a tensiunii
arteriale pulmonare medii (mPAP) în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. S-a observat
un rezultat mediu al tratamentului corectat pentru placebo de -3,9 mmHg în favoarea sildenafil (IÎ 95
%: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Un criteriu final de evaluare secundar a fost timpul scurs până la
agravarea clinică, definit ca intervalul de timp de la randomizare până la primul eveniment de agravare
clinică (deces, transplant pulmonar, iniţierea terapiei cu bosentan sau deteriorare clinică ce necesită o
modificare în terapia cu epoprostenol). Tratamentul cu sildenafil a întârziat în mod semnificativ timpul
scurs până la agravarea clinică a HAP, comparativ cu placebo (p = 0,0074).23 pacienţi din grupul
placebo (17,6 %) au prezentat evenimente de agravare clinică în comparaţie cu
8 pacienţi din grupul tratat cu sildenafil (6,0 %).
Date privind supraviețuirea pe termen lung în studiul privind tratamentul de fond cu epoprostenol
Pacienţii înrolaţi în studiul cu privire la asocierea la epoprostenol au fost eligibili pentru a fi incluşi în
studiul de extensie, deschis, pe termen lung. După 3 ani, la 68% dintre pacienţi li se administra doza
de 80 mg de trei ori pe zi. Un total de 134 pacienţi au fost trataţi cu Revatio în studiul iniţial,
iar situaţia supravieţuirii lor pe termen lung a fost analizată pentru o perioadă de minimum 3 ani. În
această populaţie, estimările Kaplan-Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani a fost 92 %, 81 % şi
respectiv, 74 %.
Eficacitatea și siguranța la pacienții adulți cu HAP (în tratamentul combinat cu bosentan)
A fost realizat un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, la 103 subiecţi clinic stabili cu HAP
(OMS CF II şi III) aflaţi în tratament cu bosentan de cel puţin trei luni. Pacienţii cu HAP au inclus
pacienţi cu HAP primară şi pacienţi cu HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv. Pacienţii au fost
randomizaţi pentru tratament cu placebo sau cu sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) în asociere cu
bosentan (62,5-125 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost
modificarea valorii DM6M în săptămâna 12 faţă de momentul iniţial. Rezultatele au indicat că nu
există o diferenţă semnificativă în modificarea medie a valorii DM6M faţă de momentul de referinţă
16
între sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) şi placebo (13,62 m (95% IÎ: -3,89 la 31,12) şi respectiv 14,08
m (95% IÎ: -1,78 la 29,95)).
Diferenţe între valorile DM6M au fost observate între pacienţii cu HAP primară şi HAP asociată cu
boală de ţesut conjunctiv. În cazul subiecţilor cu HAP primară (67 subiecţi), modificările medii faţă de
momentul de referinţă au fost de 26,39 m (95% IÎ: 10,70 to 42,08) pentru grupul tratat cu sildenafil,
respectiv 11,84 m (95% IÎ: -8,83 la 32,52) pentru grupul la care s-a administrat placebo. Cu toate
acestea, în cazul subiecţilor cu HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv (36 subiecţi) modificările
medii faţă de momentul iniţial au fost de -18,32 m (95% IÎ: -65,66 la 29,02) pentru grupul tratat cu
sildenafil şi respectiv 17,50 m (95% IÎ: -9,41 la 44,41) pentru grupul la care s-a administrat placebo.
În general, reacţiile adverse au fost similare la cele două grupuri de tratament (sildenafil şi bosentan
comparativ cu bosentan în monoterapie) şi au fost consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut al
sildenafilului utilizat în monoterapie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Copii și adolescenți
Un număr total de 234 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani au fost trataţi într-un studiu
randomizat, dublu-orb, multicentric, cu grup paralel placebo controlat, cu doze variabile. Subiecţii (38
% bărbaţi şi 62 % femei) aveau greutatea corporală 8 kg şi prezentau hipertensiune pulmonară
primară (HPP) [33 %], sau HAP secundară unei afecţiuni cardiace congenitale [şunt sistemico-
pulmonar 37 %, intervenţie chirurgicală 30 %]. În acest studiu clinic, 63 din 234 (27 %) pacienţi aveau
vârsta < 7 ani (doză mică de sildenafil = 2, doză medie de sildenafil = 17, doză mare de sildenafil =
28, placebo = 16) şi 171 din 234 (73 %) pacienţi aveau vârsta de 7 ani sau mai mare (doză mică de
sildenafil = 40, doză medie de sildenafil = 38, doză mare de sildenafil = 49, placebo = 44). La
momentul iniţial majoritatea subiecţilor erau în clasă funcţională OMS I (75/234, 32 %) sau II
(120/234, 51 %); mai puţini pacienţi erau în clasă III (35/234, 15 %) sau IV (1/234, 0.4 %); pentru
câţiva pacienţi (3/234, 1.3 %) nu a fost cunoscută clasa funcţională OMS.
Pacienţii nu mai utilizaseră anterior tratament specific pentru HAP (pacienţi naivi), iar utilizarea de
prostacicline, analogi de prostacicline şi antagonişti ai receptorilor de endotelină nu a fost permisă şi
nici utilizarea suplimentelor cu arginină, nitraţilor, blocantelor alfa-adrenergice şi inhibitorilor
CYP450 3A4 potenţi.
Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea eficacităţii tratamentului cronic de 16 săptămâni cu
sildenafil oral la copii și adolescenți, în îmbunătăţirea capacităţii de efort măsurate prin Testul
Exerciţiului Cardiopulmonar (CPET) la pacienţii capabili din punct de vedere al dezvoltării să
efectueze testul (n = 115). Obiectivele secundare au inclus monitorizare hemodinamică, evaluare
simptomelor, clasa funcţională OMS, modificări ale tratamentului de fond şi măsurarea calităţii vieţii.
Subiecţii au fost incluşi în unul din trei grupuri de tratament cu sildenafil, în care s-a administrat
sildenafil de trei ori pe zi în regim de doză mică (10 mg), doză medie (10-40 mg) sau doză mare (20-
80 mg) sau placebo. În cadrul unui grup, dozele efectiv administrate au depins de greutatea corporală
(vezi pct. 4.8). Proporţia de pacienţi la care se administra medicaţie de susţinere la momentul iniţial
(anticoagulante, digoxin, blocante ale canalelor de calcium diuretice şi/sau oxigen) a fost
asemănătoare pentru grupul de tratament combinat cu sildenafil (47,7 %) şi grupul placebo (41,7 %).
Criteriul final principal a fost modificarea placebo-ajustată a valorii maxime a volumului de oxigen
consumat (VO
2), de la momentul iniţial până la săptămâna 16, măsurată prin testarea CPET în
grupurile de doze combinate (Tabel 2). Un total de 106 din 234 (45 %) de pacienţi au fost apţi pentru
evaluare prin CPET, fiind acei copii cu vârsta ≥ 7 ani, capabili din punct de vedere al dezvoltării să
efectueze testul. Copiii cu vârsta < 7 ani (doze de sildenafil combinate = 47; placebo = 16) au fost
evaluabili doar pentru criteriile finale secundare. La momentul iniţial valoarile maxime mediane ale
volumului de oxigen consumat (VO
2) erau comparabile în cadrul grupurilor de tratament cu sildenafil
17
(17,37 până la 18,03 ml/kg și min) şi uşor mai mari pentru grupul placebo (20,02 ml/kg și min).
Rezultatele analizei principale (grupurile de doze combinate faţă de placebo) nu au fost semnificative
din punct de vedere statistic (p = 0,056) (vezi Tabel 2). Diferenţa estimată dintre doza medie de
sildenafil şi placebo a fost 11,33 % (IÎ 95 %: 1,72 până la 20,94) (vezi Tabel 2).
Tabel 2: Modificare procentuală faţă de momentul iniţial, placebo ajustată, a valorii maxime a
VO
2, în funcţie de grupul de tratament activ
Grupul de tratament Diferenţă estimată Interval de încredere 95%
Doză mică
(n=24)
Doză medie
(n=26)
Doză mare
(n=27)
3,81 -6,11, 13,73
11,33 1,72, 20,94
7,98 -1,64, 17,60
Grupurile de doze
combinate
(n=77)
7,71
(p =
0,056)
-0,19, 15,60
18
n=29 pentru grupul placebo
Estimările au fost facute pe baza analizei ANCOVA cu ajustări ale valorile maxime ale VO
2, etiologiei
şi categoriei de greutate la momentul iniţial pentru covariabile
Îmbunătăţirile asociate dozelor au fost observate în cazul indexului de rezistenţă vasculară pulmonară
(IRVP) şi presiunea medie în artera pulmonară (PAPm). În grupurile de tratament cu sildenafil în doză
crescută şi medie s-au înregistrat scăderi ale IRVP faţă de placebo, din 18 % (IÎ 95 %: 2 % până la
32 %) şi respectiv 27 % (IÎ 95 %: 14 % până la 39 %), în timp ce în grupul de tratament cu doză
scăzută nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă faţă de placebo (diferenţă de 2%). În
comparaţie cu placebo, în grupurile de tratament cu sildenafil în doză medie şi crescută s-au
înregistrat modificări ale PAPm faţă de momentul iniţial de -3,5 mmHg (IÎ 95 %: -8,9, 1,9) şi
respectiv -7,3 mmHg (IÎ 95 %: -12,4, -2,1), în timp ce în grupul de tratament cu doză mică nu s-a
înregistrat o diferenţă semnificativă faţă de placebo (diferenţă de 1,6 mmHg). Îmbunătăţiri ale
indicelui cardiac au fost observate în cazul tuturor celor trei grupuri de tratament cu sildenafil faţă de
placebo, 10 % pentru grupul de tratament cu doză mică, 4 % pentru grupul de tratament cu doză medie
şi respectiv 15 % pentru grupul de tratament cu doză mare.
Îmbunătăţiri semnificative de clasă funcţională au fost demonstrate doar la pacienţii trataţi cu doze
mari de sildenafil în comparaţie cu placebo. Riscurile relative pentru grupurile de tratament cu
sildenafil în doză mică, medie şi mare comparativ cu placebo au fost de 0,6 (IÎ 95 %: 0,18, 2,01), 2,25
(IÎ 95 %: 0,75, 6,69) şi respectiv 4,52 (IÎ 95 %: 1,56, 13,10).
Date obținute din extensia de lungă durată
Din cei 234 de copii trataţi în studiul de scurtă durată placebo controlat, 220 de subiecţi au fost incluşi
în extensia de lungă durată a studiului. Subiecţii din grupul placebo în cadrul studiului de scurtă durată
au fost redistribuiţi aleatoriu în grupuri de tratament cu sildenafil; pacienţii cu greutatea ≤ 20 kg au
fost distribuiţi în grupurile cu doză medie sau mare (1:1), în vreme ce subiecţii cu greutatea > 20 kg au
fost distribuiţi în grupurile cu doză mică, medie sau mare (1:1:1). Din totalul de 229 de subiecţi trataţi
cu sildenafil, 55 au fost incluşi în grupul cu doză mică, 74 în grupul cu doză medie şi respectiv 100 în
grupul cu doză mare. Pe parcursul studiilor de scurtă şi lungă durată, durata totală a tratamentului de la
începutul studiului dublu-orb pentru subiecţi individuali a fost cuprinsă între 3 şi 3129 de zile. În
funcţie de grupul de tratament cu sildenafil, durata mediană a tratamentului cu sildenafil a fost de
1696 de zile (excluzând 5 subiecţi cărora li s-a administrat placebo în studiul dublu-orb şi care nu a
fost trataţi în extensia pe termen lung a studiului).
Estimările Kaplan-Meier cu privire la supravieţuirea după 3 ani la pacienţi cu greutatea > 20 kg la
momentul iniţial, au fost 94 %, 93 % şi 85 % pentru grupurile de tratament cu doză mică, medie şi
respectiv mare; la pacienţi cu greutatea ≤ 20kg la momentul iniţial, estimările de supravieţuire au fost
94 % şi 93 % pentru pacienţii din grupurile de tratament cu doză medie şi respectiv mare (vezi pct. 4.4
şi 4.8).
Pe parcursul desfăşurării studiului, au fost raportate în total 42 de decese, în timpul tratamentului sau
în cadrul etapei de urmărire a supravieţuirii. 37 de decese au survenit înaintea unei decizii a Comitetul
de Monitorizare a Datelor de a trece subiecţii la o doză mai mică, pe baza unui dezechilibru de
mortalitate observat cu creşterea dozelor de sildenafil. Din totalul de 37 de decese, numărul (%) de
decese a fost de 5/55 (9,1%) în grupul cu doză mică, 10/74 (13,5%) în grupul cu doză medie şi
respectiv de 22/100 (22%) în grupul cu doză mare. Ulterior, au mai fost raportate suplimentar 5
decese. Cauzele deceselor au fost legate de HAP. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele
recomandate în cazul copiilor şi adolescenţilor cu HAP (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Valoarea maximă a VO2 a fost evaluată după un an de la începerea studiului placebo controlat. Dintre
acei pacienţi trataţi cu sildenafil, capabili din punct de vedere al dezvoltării să efectueze testul CPET
(testul Cardio Pulmonar), la 59/114 subiecţi (52 %) nu s-a înregistrat nicio deteriorare a valorii
19 maxime a VO
2 de la începutul tratamentului cu sildenafil. În mod asemănător, la evaluarea după 1 an,
191 din 229 pacienţi (83 %) care utilizaseră sildenafil şi-au menţinut sau îmbunătăţit clasa funcţională
OMS.
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate
cu Revatio la nou născuţii cu Hipertensiune Pulmonară Persistentă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 –120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea
medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare
orală, ASC şi C
max ale sildenafilului cresc proporţional cu doza în intervalul de dozaj recomandat (25-
100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o
întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a C
max.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
volumul de distribuţie în ţesuturi. După o doză orală unică de 100 mg, valoarea medie a concentraţiei
plasmatice totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece
sildenafilul (şi principalul său metabolit circulant, N–demetil) se leagă în proporţie de 96% de
proteinele plasmatice, rezultă o medie a concentraţiei plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de
18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţia totală a
medicamentului.
La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai putin de 0,0002% (în
medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat în principal de către izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea
principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N–demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul
circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului
şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea al medicamentului netransformat.
Metabolitul N–demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 4 ore. La pacienții cu hipertensiune arterială, concentrațiile plasmatice ale
metabolitului N-demetilat reprezintă aproximativ 72% din cele ale sildenafil administrarea unei doze
de 20 mg de trei ori pe zi (acest lucru se traduce într-o contribuție de 36% la efectele farmacologice ale
sildenafilului). Efectele consecutive asupra eficacității nu sunt cunoscute.
Eliminare
Clearance–ul total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 3 şi 5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este
excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza
administrată oral) şi într–o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată
oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance scăzut al sildenafilului,
observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale
20 metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18–45 ani).
Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea concentraţiilor
plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficiență renală
După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min), farmacocinetica
sildenafilului nu a fost modificată. Valorile medii ale ASC şi C
max ale metabolitului N-demetil au
crescut cu 126%, respectiv cu 73%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă, dar fără afectare renală.
Totuşi, luând în considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au prezentat
semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <
30 ml/min), clearance–ul sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a C
max cu
88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale
C
max pentru metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 79%, respectiv cu 200%.
Insuficiență hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance–ul
sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere a ASC (85%) şi C
max (47%), comparativ cu voluntarii de
aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. În plus, valorile ASC și C
max ale metabolitului N-demetilat
au crescut semnificativ cu 154% și respectiv 87% la pacienții ciroză hepatică, comparativ cu subiecții
cu funcție hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului
nu a fost studiată.
Farmacocinetică populațională
La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, concentraţiile medii la starea de echilibru plasmatic
au fost cu 20-50 % mai mari pentru dozele investigate de 20-80 mg de trei ori pe zi, comparativ cu
voluntarii sănătoşi. Valoarea C
min a fost de două ori mai mare faţă de cea a voluntarilor sănătoşi.
Ambele rezultate sugerează un clearance mai mic şi/sau o biodisponibilitate orală mai mare ale
sildenafilului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară faţă de cele ale voluntarilor sănătoşi.
Copii și adolescenți
Analiza profilului farmacocinetic al sildenafilului la pacienţii incluşi în studiile clinice la copii și
adolescenți, a arătat că greutatea corporală este un bun indicator al expunerii la medicament la copii.
S-a estimat că valorile timpului de înjumătăţire prin eliminare a concentraţiei plasmatice de sildenafil
variază între 4,2 şi 4,4 ore pentru o greutate corporală de 10 până la 70 kg, fără a se înregistra
diferenţe semnificative din punct de vedere clinic. C
ma x după administrarea orală a unei doze unice de
20 mg de sildenafil a fost estimată la 49 ng/ml, 104 ng/ml şi 165 ng/ml pentru pacienţi cu greutatea
corporală de 70 kg, 20 kg şi respectiv 10 kg. C
ma x după administrarea orală a unei doze unice de 10 mg
de sildenafil a fost estimată la 24 ng/ml, 53 ng/ml şi 85 ng/ml pentru pacienţi cu greutatea corporală de
70 kg, 20 kg şi respectiv 10 kg. T
max estimat a fost de aproximativ 1 oră şi a fost aproape independent
de greutatea corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
La puii de şobolani cărora li s-a administrat pre- şi postnatal doza de 60 mg/kg sildenafil, au fost
observate o diminuare a dimensiunilor şi greutăţii în ziua 1 şi o scădere a supravieţuirii cu 4 zile, la
expuneri de aproximativ 5 ori mai mari decât cele asociate dozei de 20 mg de trei ori pe zi la om.
Efectele adverse apărute în studiile non-clinice au fost observate la expuneri considerate a fi în exces
suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, demonstrând o relevanţă redusă pentru practica
clinică.
21 Nu au existat alte reacţii adverse în studiile non-clinice la animale la nivele de expunere similare celor
clinice care sa nu fi fost observate în studiile clinice.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidrogenfosfat de calciu anhidru
Croscarmeloză sodică
Copovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aclar/Al
Mărimile de ambalaj: 30, 90, 100, 150 și 300 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr. 7A,
540472 Târgu. Mureş, România
22 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9767/2017/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
