FELOCORD 5 mg
Substanta activa: IVABRADINUMClasa ATC: C01EB17Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu blist. tip calendar OPA-Al-PVC/Al x 14 compr. film.
Producator: REMEDICA LTD. - CIPRU
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Felocord 5 mg comprimate filmate
Felocord 7,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Felocord 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).
Excipient cu efect cunoscut: Galben amurg FCF 0,02 mg.
Felocord 7,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085
mg).
Excipient cu efect cunoscut: Galben amurg FCF 0,03 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Felocord 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate oblongi, de culoare roz-portocaliu deschis, prevăzute cu linie mediană pe
ambele feţe, marcate cu „5” pe una din feţe și netede pe cealaltă faţă, având dimensiuni de
aproximativ 8,6 mm x 4,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Felocord 7,5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate triunghiulare, de culoare roz-portocaliu deschis, marcate cu „7,5” pe una din feţe
și netede pe cealaltă faţă, având dimensiuni de aproximativ de 7,6 mm x 7,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi
cu boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bpm. Ivabradina este indicată:
la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante
în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant
2
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la
pacienţi în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥ 75 bpm, în asociere cu tratamentul
standard incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau
nu este tolerat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Pentru diferitele doze, sunt disponibile comprimate filmate conţinând 5 mg, respectiv 7,5 mg
ivabradină.
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Se recomandă ca decizia de a începe sau de a ajusta treptat tratamentul să se bazeze pe datele
disponibile provenind din măsurări în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizare
ambulatorie timp de 24 ore.
Doza iniţială nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub
75 ani. După trei-patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic, în cazul în care
doza inițială este bine tolerată și frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi
crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienții care primesc 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe
zi. Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.
Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea
tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.
În plus, dacă există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o
reducere relevantă, din punct de vedere clinic, a frecvenței cardiace în repaus, în decurs de trei luni,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau
pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune
arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg de două ori pe zi (o
jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie
monitorizată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei
cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Tratamentul trebuie început numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca
medicul curant să aibă experienţă în tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
De regulă, doza iniţială recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două săptămâni
de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa cardiacă se
menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o jumătate de
comprimat de 5 mg de două ori pe zi) dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în repaus sau
în cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială.
Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie menţinută doza de 5 mg de două ori pe zi.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bătăi pe minut (bpm) în
repaus sau dacă pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată treptat
până la următoarea doză mai mică, la pacienţii cărora li se administrează 7,5 mg de două ori pe zi sau
5 mg de două ori pe zi. Dacă frecvenţa cardiacă creşte persistent peste 60 bătăi pe minut în repaus,
doza poate fi crescută treptat până la următoarea doză mai mare, la pacienţii cărora li se
administrează 2,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă
simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
3
Dacă este necesar, la pacienţii cu vârsta de cel puţin 75 ani, trebuie avută în vedere o doză iniţială
mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi),
înainte de a creşte treptat doza.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. De
aceea, ivabradina trebuie administrată cu prudență la această grupă de pacienți.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Precauţii trebuie luate
atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este
contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această
categorie de pacienţi, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi
pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Frecvenţa cardiacă în repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea începerii tratamentului
Şoc cardiogen
Infarct miocardic acut
Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg)
Insuficienţă hepatică severă
Sindrom de boală sinusală
Bloc sino-atrial
Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă
Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)
Angină pectorală instabilă
Bloc AV gradul 3
Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice azolice
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină, eritromicină per os,
josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi
pct. 4.5 şi 5.2)
Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați ai CYP3A4 cu proprietăți
de scădere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5)
Sarcină, alăptare și femei aflate le vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică
4
stabilă
Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul anginei pectorale cronice stabile deoarece
ivabradina nu prezintă beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu,
infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină
frecvența cardiacă în repaus, înaintea începerii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții cărora
li se administrează tratament cu ivabradină la care este necesară ajustarea treptată a dozei, trebuie
luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, efectuarea unei ECG sau monitorizarea
ambulatorie timp de 24 ore. Acest lucru este valabil și în cazul pacienților cu frecvență cardiacă
mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi
pct. 4.2).
Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi
pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie
ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie
atrială sau alte aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).
Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau
antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor trataţi cu
ivabradină pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG,
dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului
neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie
sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar.
Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării
tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă,
bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Utilizarea la pacienţii cu bloc AV gradul 2
Ivabradina nu este recomandată la pacienţii cu bloc AV gradul 2.
Utilizarea la pacienţii cu frecvenţă cardiacă mică
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie început la pacienţii cu frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de
70 bătăi pe minut înainte de tratament (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă în repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm
sau dacă pacientul prezintă simptome legate de bradicardie, cum sunt: ameţeli, oboseală sau
hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace
sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu:
verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu au apărut probleme de siguranţă
privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canale
lor de calciu dihidropiridinice, cum este
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu
dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de se a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.
Ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din
cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.
Accident vascular cerebral
5
Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece
nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi privind un efect toxic al tratamentului de
lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare oprirea
tratamentului dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Trebuie manifestată prudență la
pacienţii cu retinită pigmentară.
Precauţii pentru utilizare
Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, de
aceea ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la
pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi privind riscul de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în
care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în
absenţa unor date mai ample, trebuie avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 ore
după ultima doză de ivabradină.
Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul
QT
Administrarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu
medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se
dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.
Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT,
ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În cadrul studiului clinic SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere
a tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (6,1%). Aceste
episoade au apărut cel mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune
arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Atunci când se fac
modificări ale tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină,
tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval de timp adecvat (vezi pct. 4.8).
Excipienţi
Galben Amurg FCF poate cauza reacții alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Asocieri nerecomandate
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul
QT (de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă)
Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc
intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos)
Trebuie evitată asocierea ivabradinei cu medicamentele care prelungesc intervalul QT, administrate
sau nu în tratamentul bolilor cardiovasculare, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată
6
prin reducerea frecvenţei cardiace. Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o
monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte
riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, asocierea rezultată, de hipokaliemie
cu bradicardie, este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu
sindrom QT prelungit, congenital sau indus medicamentos.
Interacţiuni farmacocinetice
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui
citocrom. S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale
altor substraturi ale CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii
CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi îi pot influenţa metabolizarea şi farmacocinetica într-o
măsură semnificativă clinic. Studiile despre interacţiunile inter-medicamentoase au stabilit că
inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad.
Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct.
4.4).
Asocieri contraindicate
Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele
de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os,
josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi
pct. 4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de
două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studiile privind interacţiuni specifice la voluntari sănătoşi şi la
pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum
sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a
ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste
medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma administrării concomitente
cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu
ivabradină.
Asocieri care necesită prudenţă
Inhibitori ai CYP3A4 moderaţi: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori ai CYP3A4 moderaţi
(de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză iniţială de 2,5 mg de două ori pe zi şi
dacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.
Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină,
Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradină şi activitatea acesteia.
Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de
ivabradină. Asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a determinat reducerea
ASC a ivabradinei cu jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul
tratamentului cu ivabradină.
Alte asocieri
Studiile asupra interacţiunilor inter-medicamentoase specifice nu au demonstrat efecte semnificative
clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii ivabradinei în cazul asocierii cu următoarele
medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG
CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină,
7
lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra
farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii
digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamicii acidului acetilsalicilic.
În cadrul studiilor clinice pivot de fază III, următoarele medicamente au fost asociate în mod curent
cu ivabradina și nu au apărut dovezi că ar afecta siguranţa administrării: inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente anti-
aldosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi,
inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente anti-
trombotice.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au
evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Ca urmare, ivabradina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă
cale de alimentație a copilului.
Fertilitatea
Studiile la şobolan nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor capacităţii de a conduce
vehicule, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio
modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, în cadrul experienţei ulterioare
punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule datorită
simptomelor vizuale. Ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special
în fosfene (vezi pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în
considerare atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii
bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.
Ivabradina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45000 de subiecţi.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale ivabradinei, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia,
sunt dependente de doză şi sunt în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse, care sunt clasificate folosind
8
următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Termen preferat
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin
frecvente Eozinofilie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin
frecvente Hiperuricemie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee, în general în prima lună de
tratament
Ameţeli, posibil legate de bradicardie
Mai puţin
frecvente*Sincope, posibil legate de bradicardie
Tulburări oculare Foarte
frecventeFenomene luminoase (fosfene)
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puţin
frecvente* Diplopie
Afectare a vederii
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin
frecvente Vertij
Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie
Bloc AV de gradul I (prelungirea
intervalului PQ pe ECG)
Extrasistole ventriculare
Fibrilaţie atrială
Mai puţin
frecvente Palpitaţii, extrasistole supraventriculare
Foarte rare Bloc AV de gradul 2, bloc AV de gradul 3
Sindrom de boală sinusală
Tulburări vasculare Frecvente Tensiune arterială necontrolată
Mai puţin
frecvente* Hipotensiune arterială, posibil legată de
bradicardie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin
frecvente Dispnee
Tulburări gastrointestinale Mai puţin
frecvente Greaţă
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin
frecvente* Angioedem
Erupţii cutanate tranzitorii
Rare: Eritem
Prurit
Urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin
frecvente Crampe musculare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin
frecvente* Astenie, posibil legată de bradicardie
Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie
Rare* Stare generală de rău, posibil legată de
bradicardie
Investigaţii diagnostice Mai puţin Creştere a creatininemiei
9
* Frecvenţa calculată din studii clinice pentru reacțiile adverse semnalate în urma raportării spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o
strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt
declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de
asemenea, ca o aură, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini
strălucitoare colorate sau imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc,
în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat.
Fosfenele raportate au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Toate fosfenele s-au
rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se
în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au modificat obiceiurile zilnice sau şi-au
întrerupt tratamentul din motive legate de fosfene.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la
începerea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, cu valori ale
frecvenţei cardiace mai mici sau egale cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit
ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză cumulativă a tuturor
studiilor clinice de fază II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care
au inclus mai mult de 40000 pacienți, frecvenţa fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu
ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de
1,26, 95% IÎ [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).
Abordare terapeutică
Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de
bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să
includă medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină.
Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC:
C01EB17. frecvente Prelungire a intervalului QT pe ECG
10
Mecanism de acţiune
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin
inhibarea selectivă şi specifică a curentului I
f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea
diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice
nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau
intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte
asemănător curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea
răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea
rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I
h de către ivabradină stă la baza fenomenelor luminoase
care pot fi ocazional percepute de către pacienţi. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o
strălucire intensă trecătoare într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de
doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori
pe zi indică o tendinţă către un efect de platou, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă,
sub 40 bpm (vezi pct. 4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în
repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de
oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect
inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor
de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate
la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS)
între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea anti-anginoasă şi anti-ischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate,
dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).
Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617
au primit tratament cu ivabradină.
Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în
3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru doza de 7,5 mg de două ori pe zi. În
mod special, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un
studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la
sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu
5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 secunde după o perioadă suplimentară
de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile anti-
anginoase şi anti-ischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste.
Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pentru toate studiile,
pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina limitantă, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost
însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de
ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 ore.
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu
atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei
de efort la punctul de minim înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la
administrarea orală).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 725 pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect
11
suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi la punctul de minim înainte de administrarea dozei
următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore
de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 1277 pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei
5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară,
semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3
crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a
segmentului ST cu cel puțin 60 secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), la punctul
de minim înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a
ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012).
Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale
parametrilor testului de efort la punctul de minim înainte de administrarea dozei următoare, în timp
ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală a ivabradinei) s-a manifestat
eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în
studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea
eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a
tratamentului. Efectele anti-anginoase şi anti-ischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea
dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului frecvenţa cardiacă
x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi
rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de
cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea anti-anginoasă şi anti-ischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457),
cu un profil de siguranţă similar cu cel al populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană
şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi
primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost unul compozit, alcătuit din
deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-
apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compozit
primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00,
p=0,945).
Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost
identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru
IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo,
p=0,05).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi
fără insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost
utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza inițială 7,5 mg de două ori
pe zi (5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute treptat până la 10 mg de două ori pe
zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost unul compozit, alcătuit din deces de cauză
cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce
priveşte rata rezultatului compozit primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul
placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Brad
icardia a fost raportată de 17,9%
dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre
pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.
O creștere ușoară, semnificativă statistic, a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de
pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la momentul iniţial (n=12049) (ratele anuale
de 3,4% comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul
12
populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14286) (riscul relativ ivabradină/placebo
1,11, p=0,110).
Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru
≥ 4 săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS
≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus.
Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau
antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente anti-aldosteronice (60%). În
grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au fost trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata mediană
a perioadei de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere
medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile
frecvenţei cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu grupul placebo a fost de 10,8 bpm după
28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.
Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic, cu 18% în ceea ce
priveşte criteriul final principal compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru
agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%IÎ [0,75;0,90] - p0,75; 0,90] 0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0.85 [0.78; 0.92]
0,092
0,014
0,003
0.0002
Reducerea în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar a fost observată consecvent indiferent de
sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele
privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce
priveşte criteriul final principal compozit, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] - p0,72; 0,96] – p=0,0109) şi decesul de cauză CV (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] – p=0,0166).
În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din
13
populaţia totală.
Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul final principal compozit în grupul
total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; 95%IÎ [0,76; 0,94]).
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a
observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal compozit (rata
de risc: 0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii finale secundare, incluzând spitalizarea pentru
agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; 95%IÎ [0,56; 1,10]) sau decesul datorită
insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]).
S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%)
dintre pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo
(p=0,001).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în
timpul investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice
și kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de
conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani
pentru angină pectorală stabilă cronică, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.
Copii şi adolescenţi
Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și
adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 luni, 36 cu vârsta între 1 și 3 ani și 63 cu vârsta între 3
și 18 ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de
bază optimă. 74 pacienți au primit ivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de
două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6-12 luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă
1-3 ani și 3-18 ani cu greutatea < 40 kg, și 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 3-18 ani și
≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de
două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și, respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu,
ivabradina a fost administrată oral, sub formă de lichid sau comprimate, de două ori pe zi. Absența
diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 formulări a fost demonstrată într-un studiu deschis,
randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți sănătoși.
O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții
din grupul cu ivabradină comparativ cu 12,2% în grupul cu placebo, pe durata perioadei de ajustare
treptată a dozei de 2 până la 8 săptămâni (Raportul probabilităţilor: E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30])
Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost 0,13 ±
0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi
pentru subgrupele de vârstă 1-3 ani, 3-18 ani și < 40 kg și, respectiv, 3-18 ani și ≥ 40 kg.
Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul cu ivabradină, comparativ
cu o creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA
la 37,7% dintre pacienții trataţi cu ivabradină comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu
placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic.
Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC.
Nu au fost studiate efectele de lungă durată ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării
generale, și nici eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea
morbidității și mortalității de cauză cardiovasculară.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ivabradină la toate subgrupele de copii
şi adolescenţi pentru tratamentul anginei pectorale.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ivabradină la copiii cu vârste cuprinse
între 0 și 6 luni exclusiv pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În condiţii fiziologice, ivabradina se eliberează rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte
mare (> 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul
N-demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie
plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea
absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj la nivel
intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ 1 oră şi a mărit expunerea plasmatică cu
20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea
variabilitatea intra-individuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la
starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după
administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%).
Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare, numai prin
intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat
(S 18982), cu expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit
activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu
are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să
modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi
inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi
pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC)
şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ
400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează
într-o măsură similară prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată
nemodificată în urină.
Liniaritate/non-liniaritate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 – 24 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici
(≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi
60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a
clearance-ului renal (aproximativ 20%) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al
principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim
7) ASC a ivabradinei libere și a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai
mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage
concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Copii şi adolescenţi: profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu
vârsta cuprinsă între 6 luni și 18 ani exclusiv, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu
15
profilul farmacocinetic la adulți atunci când se aplică o schemă de ajustare treptată a dozei
bazată pe vârstă și greutate.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două
ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină,
care pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot
duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori
moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și
adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 18 ani exclusiv, cu insuficiență cardiacă cronică, este
similară cu relația FC/FD descrisă la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale
ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele
terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a
defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au
observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu vreo afectare a
structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de
interacţiunea acesteia cu curentul activat de hiperpolarizare I
h de la nivelul retinei, foarte asemănător
curentului I
f de pacemaker cardiac.
Alte studii pe termen lung, cu doze repetate și studii de carcinogenitate nu au indicat modificări
relevante clinic.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene
privind ERM.
Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu
reprezintă o ameninţare pentru mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Povidonă K 30
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Copolimer de acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) tip A
16
Oxid galben de fer (E 172)
Galben amurg FCF (E 110)
Oxid roşu de fer (E 172)
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al ambalate în cutii.
Mărimile de ambalaj:
Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 84, 98 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124
Cluj Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9623/2017/01-06
9624/2017/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Felocord 5 mg comprimate filmate
Felocord 7,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Felocord 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).
Excipient cu efect cunoscut: Galben amurg FCF 0,02 mg.
Felocord 7,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085
mg).
Excipient cu efect cunoscut: Galben amurg FCF 0,03 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Felocord 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate oblongi, de culoare roz-portocaliu deschis, prevăzute cu linie mediană pe
ambele feţe, marcate cu „5” pe una din feţe și netede pe cealaltă faţă, având dimensiuni de
aproximativ 8,6 mm x 4,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Felocord 7,5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate triunghiulare, de culoare roz-portocaliu deschis, marcate cu „7,5” pe una din feţe
și netede pe cealaltă faţă, având dimensiuni de aproximativ de 7,6 mm x 7,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi
cu boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bpm. Ivabradina este indicată:
la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante
în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant
2
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la
pacienţi în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥ 75 bpm, în asociere cu tratamentul
standard incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau
nu este tolerat (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Pentru diferitele doze, sunt disponibile comprimate filmate conţinând 5 mg, respectiv 7,5 mg
ivabradină.
Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile
Se recomandă ca decizia de a începe sau de a ajusta treptat tratamentul să se bazeze pe datele
disponibile provenind din măsurări în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizare
ambulatorie timp de 24 ore.
Doza iniţială nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub
75 ani. După trei-patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic, în cazul în care
doza inițială este bine tolerată și frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi
crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienții care primesc 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe
zi. Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.
Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea
tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.
În plus, dacă există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o
reducere relevantă, din punct de vedere clinic, a frecvenței cardiace în repaus, în decurs de trei luni,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau
pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune
arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg de două ori pe zi (o
jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie
monitorizată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei
cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice
Tratamentul trebuie început numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca
medicul curant să aibă experienţă în tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
De regulă, doza iniţială recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două săptămâni
de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa cardiacă se
menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o jumătate de
comprimat de 5 mg de două ori pe zi) dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în repaus sau
în cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială.
Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie menţinută doza de 5 mg de două ori pe zi.
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bătăi pe minut (bpm) în
repaus sau dacă pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată treptat
până la următoarea doză mai mică, la pacienţii cărora li se administrează 7,5 mg de două ori pe zi sau
5 mg de două ori pe zi. Dacă frecvenţa cardiacă creşte persistent peste 60 bătăi pe minut în repaus,
doza poate fi crescută treptat până la următoarea doză mai mare, la pacienţii cărora li se
administrează 2,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă
simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
3
Dacă este necesar, la pacienţii cu vârsta de cel puţin 75 ani, trebuie avută în vedere o doză iniţială
mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi),
înainte de a creşte treptat doza.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. De
aceea, ivabradina trebuie administrată cu prudență la această grupă de pacienți.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Precauţii trebuie luate
atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este
contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această
categorie de pacienţi, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare
privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi
pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Frecvenţa cardiacă în repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea începerii tratamentului
Şoc cardiogen
Infarct miocardic acut
Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg)
Insuficienţă hepatică severă
Sindrom de boală sinusală
Bloc sino-atrial
Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă
Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)
Angină pectorală instabilă
Bloc AV gradul 3
Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice azolice
(ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicină, eritromicină per os,
josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi
pct. 4.5 şi 5.2)
Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați ai CYP3A4 cu proprietăți
de scădere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5)
Sarcină, alăptare și femei aflate le vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
adecvate (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică
4
stabilă
Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul anginei pectorale cronice stabile deoarece
ivabradina nu prezintă beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu,
infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).
Măsurarea frecvenței cardiace
Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină
frecvența cardiacă în repaus, înaintea începerii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții cărora
li se administrează tratament cu ivabradină la care este necesară ajustarea treptată a dozei, trebuie
luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, efectuarea unei ECG sau monitorizarea
ambulatorie timp de 24 ore. Acest lucru este valabil și în cazul pacienților cu frecvență cardiacă
mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi
pct. 4.2).
Aritmii cardiace
Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi
pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie
ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie
atrială sau alte aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.
La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).
Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau
antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor trataţi cu
ivabradină pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG,
dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului
neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie
sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar.
Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării
tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă,
bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.
Utilizarea la pacienţii cu bloc AV gradul 2
Ivabradina nu este recomandată la pacienţii cu bloc AV gradul 2.
Utilizarea la pacienţii cu frecvenţă cardiacă mică
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie început la pacienţii cu frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de
70 bătăi pe minut înainte de tratament (vezi pct. 4.3).
Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă în repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm
sau dacă pacientul prezintă simptome legate de bradicardie, cum sunt: ameţeli, oboseală sau
hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace
sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu:
verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu au apărut probleme de siguranţă
privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canale
lor de calciu dihidropiridinice, cum este
amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu
dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă cardiacă cronică
Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de se a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.
Ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din
cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.
Accident vascular cerebral
5
Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece
nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.
Funcţia vizuală
Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi privind un efect toxic al tratamentului de
lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare oprirea
tratamentului dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Trebuie manifestată prudență la
pacienţii cu retinită pigmentară.
Precauţii pentru utilizare
Pacienţi cu hipotensiune arterială
Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, de
aceea ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la
pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).
Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace
Nu există dovezi privind riscul de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în
care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în
absenţa unor date mai ample, trebuie avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 ore
după ultima doză de ivabradină.
Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul
QT
Administrarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu
medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se
dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.
Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT,
ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.
Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale
În cadrul studiului clinic SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere
a tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (6,1%). Aceste
episoade au apărut cel mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune
arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Atunci când se fac
modificări ale tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină,
tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval de timp adecvat (vezi pct. 4.8).
Excipienţi
Galben Amurg FCF poate cauza reacții alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Asocieri nerecomandate
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul
QT (de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă)
Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc
intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină,
pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos)
Trebuie evitată asocierea ivabradinei cu medicamentele care prelungesc intervalul QT, administrate
sau nu în tratamentul bolilor cardiovasculare, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată
6
prin reducerea frecvenţei cardiace. Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o
monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte
riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, asocierea rezultată, de hipokaliemie
cu bradicardie, este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu
sindrom QT prelungit, congenital sau indus medicamentos.
Interacţiuni farmacocinetice
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui
citocrom. S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale
altor substraturi ale CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii
CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi îi pot influenţa metabolizarea şi farmacocinetica într-o
măsură semnificativă clinic. Studiile despre interacţiunile inter-medicamentoase au stabilit că
inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad.
Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct.
4.4).
Asocieri contraindicate
Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele
de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os,
josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi
pct. 4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de
două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studiile privind interacţiuni specifice la voluntari sănătoşi şi la
pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum
sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a
ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste
medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma administrării concomitente
cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu
ivabradină.
Asocieri care necesită prudenţă
Inhibitori ai CYP3A4 moderaţi: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori ai CYP3A4 moderaţi
(de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză iniţială de 2,5 mg de două ori pe zi şi
dacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.
Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină,
Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradină şi activitatea acesteia.
Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de
ivabradină. Asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a determinat reducerea
ASC a ivabradinei cu jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul
tratamentului cu ivabradină.
Alte asocieri
Studiile asupra interacţiunilor inter-medicamentoase specifice nu au demonstrat efecte semnificative
clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii ivabradinei în cazul asocierii cu următoarele
medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG
CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină,
7
lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra
farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii
digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamicii acidului acetilsalicilic.
În cadrul studiilor clinice pivot de fază III, următoarele medicamente au fost asociate în mod curent
cu ivabradina și nu au apărut dovezi că ar afecta siguranţa administrării: inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente anti-
aldosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi,
inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente anti-
trombotice.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul
tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au
evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Ca urmare, ivabradina este
contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă
cale de alimentație a copilului.
Fertilitatea
Studiile la şobolan nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor capacităţii de a conduce
vehicule, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio
modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, în cadrul experienţei ulterioare
punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule datorită
simptomelor vizuale. Ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special
în fosfene (vezi pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în
considerare atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii
bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.
Ivabradina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45000 de subiecţi.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale ivabradinei, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia,
sunt dependente de doză şi sunt în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse, care sunt clasificate folosind
8
următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Frecvenţă Termen preferat
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin
frecvente Eozinofilie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Mai puţin
frecvente Hiperuricemie
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Cefalee, în general în prima lună de
tratament
Ameţeli, posibil legate de bradicardie
Mai puţin
frecvente*Sincope, posibil legate de bradicardie
Tulburări oculare Foarte
frecventeFenomene luminoase (fosfene)
Frecvente Vedere înceţoşată
Mai puţin
frecvente* Diplopie
Afectare a vederii
Tulburări acustice şi
vestibulare Mai puţin
frecvente Vertij
Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie
Bloc AV de gradul I (prelungirea
intervalului PQ pe ECG)
Extrasistole ventriculare
Fibrilaţie atrială
Mai puţin
frecvente Palpitaţii, extrasistole supraventriculare
Foarte rare Bloc AV de gradul 2, bloc AV de gradul 3
Sindrom de boală sinusală
Tulburări vasculare Frecvente Tensiune arterială necontrolată
Mai puţin
frecvente* Hipotensiune arterială, posibil legată de
bradicardie
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Mai puţin
frecvente Dispnee
Tulburări gastrointestinale Mai puţin
frecvente Greaţă
Constipaţie
Diaree
Durere abdominală*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin
frecvente* Angioedem
Erupţii cutanate tranzitorii
Rare: Eritem
Prurit
Urticarie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv Mai puţin
frecvente Crampe musculare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Mai puţin
frecvente* Astenie, posibil legată de bradicardie
Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie
Rare* Stare generală de rău, posibil legată de
bradicardie
Investigaţii diagnostice Mai puţin Creştere a creatininemiei
9
* Frecvenţa calculată din studii clinice pentru reacțiile adverse semnalate în urma raportării spontane
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o
strălucire intensă tranzitorie percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt
declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de
asemenea, ca o aură, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini
strălucitoare colorate sau imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc,
în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat.
Fosfenele raportate au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Toate fosfenele s-au
rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se
în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au modificat obiceiurile zilnice sau şi-au
întrerupt tratamentul din motive legate de fosfene.
Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la
începerea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, cu valori ale
frecvenţei cardiace mai mici sau egale cu 40 bpm.
În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit
ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într-o analiză cumulativă a tuturor
studiilor clinice de fază II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care
au inclus mai mult de 40000 pacienți, frecvenţa fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu
ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de
1,26, 95% IÎ [1,15-1,39].
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).
Abordare terapeutică
Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de
bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să
includă medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină.
Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC:
C01EB17. frecvente Prelungire a intervalului QT pe ECG
10
Mecanism de acţiune
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin
inhibarea selectivă şi specifică a curentului I
f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea
diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice
nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau
intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul I
h de la nivelul retinei, care este foarte
asemănător curentului I
f cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea
răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea
rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a I
h de către ivabradină stă la baza fenomenelor luminoase
care pot fi ocazional percepute de către pacienţi. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o
strălucire intensă trecătoare într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).
Efecte farmacodinamice
Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de
doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori
pe zi indică o tendinţă către un efect de platou, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă,
sub 40 bpm (vezi pct. 4.8).
La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în
repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de
oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect
inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:
în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor
de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate
la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS)
între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea anti-anginoasă şi anti-ischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate,
dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).
Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617
au primit tratament cu ivabradină.
Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în
3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru doza de 7,5 mg de două ori pe zi. În
mod special, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un
studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la
sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu
5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 secunde după o perioadă suplimentară
de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile anti-
anginoase şi anti-ischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste.
Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pentru toate studiile,
pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina limitantă, timpul
până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost
însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de
ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 ore.
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu
atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei
de efort la punctul de minim înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la
administrarea orală).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 725 pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect
11
suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi la punctul de minim înainte de administrarea dozei
următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore
de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 1277 pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei
5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară,
semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3
crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a
segmentului ST cu cel puțin 60 secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), la punctul
de minim înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a
ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012).
Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale
parametrilor testului de efort la punctul de minim înainte de administrarea dozei următoare, în timp
ce la concentraţia maximă (după 3-4 ore de la administrarea orală a ivabradinei) s-a manifestat
eficacitate suplimentară.
Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în
studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea
eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a
tratamentului. Efectele anti-anginoase şi anti-ischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea
dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului frecvenţa cardiacă
x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi
rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.
Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de
cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.
Eficacitatea anti-anginoasă şi anti-ischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457),
cu un profil de siguranţă similar cu cel al populaţiei generale.
Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană
şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi
primind beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost unul compozit, alcătuit din
deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-
apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compozit
primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00,
p=0,945).
Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost
identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru
IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo,
p=0,05).
Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi
fără insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost
utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza inițială 7,5 mg de două ori
pe zi (5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute treptat până la 10 mg de două ori pe
zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost unul compozit, alcătuit din deces de cauză
cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce
priveşte rata rezultatului compozit primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul
placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Brad
icardia a fost raportată de 17,9%
dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre
pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.
O creștere ușoară, semnificativă statistic, a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de
pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la momentul iniţial (n=12049) (ratele anuale
de 3,4% comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul
12
populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14286) (riscul relativ ivabradină/placebo
1,11, p=0,110).
Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.
Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu
placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru
≥ 4 săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS
≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus.
Pacienţii au primit tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau
antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente anti-aldosteronice (60%). În
grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au fost trataţi cu 7,5 mg de două ori pe zi. Durata mediană
a perioadei de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere
medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile
frecvenţei cardiace în grupul cu ivabradină comparativ cu grupul placebo a fost de 10,8 bpm după
28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.
Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic, cu 18% în ceea ce
priveşte criteriul final principal compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru
agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%IÎ [0,75;0,90] - p0,75; 0,90] 0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
0,128
0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0.85 [0.78; 0.92]
0,092
0,014
0,003
0.0002
Reducerea în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar a fost observată consecvent indiferent de
sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele
privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce
priveşte criteriul final principal compozit, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] - p0,72; 0,96] – p=0,0109) şi decesul de cauză CV (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] – p=0,0166).
În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din
13
populaţia totală.
Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul final principal compozit în grupul
total al pacienţilor care au primit tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; 95%IÎ [0,76; 0,94]).
În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a
observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal compozit (rata
de risc: 0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii finale secundare, incluzând spitalizarea pentru
agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; 95%IÎ [0,56; 1,10]) sau decesul datorită
insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]).
S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%)
dintre pacienţii trataţi cu ivabradină comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii care au primit placebo
(p=0,001).
Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în
timpul investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice
și kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de
conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani
pentru angină pectorală stabilă cronică, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.
Copii şi adolescenţi
Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și
adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 luni, 36 cu vârsta între 1 și 3 ani și 63 cu vârsta între 3
și 18 ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), peste terapia de
bază optimă. 74 pacienți au primit ivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de
două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6-12 luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă
1-3 ani și 3-18 ani cu greutatea < 40 kg, și 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 3-18 ani și
≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de
două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și, respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu,
ivabradina a fost administrată oral, sub formă de lichid sau comprimate, de două ori pe zi. Absența
diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 formulări a fost demonstrată într-un studiu deschis,
randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți sănătoși.
O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții
din grupul cu ivabradină comparativ cu 12,2% în grupul cu placebo, pe durata perioadei de ajustare
treptată a dozei de 2 până la 8 săptămâni (Raportul probabilităţilor: E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30])
Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost 0,13 ±
0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi
pentru subgrupele de vârstă 1-3 ani, 3-18 ani și < 40 kg și, respectiv, 3-18 ani și ≥ 40 kg.
Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul cu ivabradină, comparativ
cu o creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA
la 37,7% dintre pacienții trataţi cu ivabradină comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu
placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic.
Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC.
Nu au fost studiate efectele de lungă durată ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării
generale, și nici eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea
morbidității și mortalității de cauză cardiovasculară.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ivabradină la toate subgrupele de copii
şi adolescenţi pentru tratamentul anginei pectorale.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ivabradină la copiii cu vârste cuprinse
între 0 și 6 luni exclusiv pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice.
14
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În condiţii fiziologice, ivabradina se eliberează rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte
mare (> 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul
N-demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.
Absorbţie şi biodisponibilitate
Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie
plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea
absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj la nivel
intestinal şi hepatic.
Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ 1 oră şi a mărit expunerea plasmatică cu
20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea
variabilitatea intra-individuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la
starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după
administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%).
Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.
Metabolizare
Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare, numai prin
intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat
(S 18982), cu expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit
activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu
are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să
modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi
inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi
pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC)
şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ
400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează
într-o măsură similară prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată
nemodificată în urină.
Liniaritate/non-liniaritate
Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 – 24 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici
(≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi
60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a
clearance-ului renal (aproximativ 20%) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al
principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim
7) ASC a ivabradinei libere și a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai
mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage
concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu
insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Copii şi adolescenţi: profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu
vârsta cuprinsă între 6 luni și 18 ani exclusiv, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu
15
profilul farmacocinetic la adulți atunci când se aplică o schemă de ajustare treptată a dozei
bazată pe vârstă și greutate.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două
ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu
concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină,
care pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot
duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori
moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și
adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 18 ani exclusiv, cu insuficiență cardiacă cronică, este
similară cu relația FC/FD descrisă la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale
ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele
terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a
defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.
La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au
observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu vreo afectare a
structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de
interacţiunea acesteia cu curentul activat de hiperpolarizare I
h de la nivelul retinei, foarte asemănător
curentului I
f de pacemaker cardiac.
Alte studii pe termen lung, cu doze repetate și studii de carcinogenitate nu au indicat modificări
relevante clinic.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene
privind ERM.
Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu
reprezintă o ameninţare pentru mediu.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Povidonă K 30
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Alcool polivinilic
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3350
Copolimer de acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) tip A
16
Oxid galben de fer (E 172)
Galben amurg FCF (E 110)
Oxid roşu de fer (E 172)
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al ambalate în cutii.
Mărimile de ambalaj:
Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 84, 98 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124
Cluj Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9623/2017/01-06
9624/2017/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
