CARVEDILOL SLAVIA 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carvedilol Slavia 6,25 mg comprimate
Carvedilol Slavia 12,5 mg comprimate
Carvedilol Slavia 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Carvedilol Slavia 6,25 mg comprimate
Un comprimat conţine carvedilol 6,25 mg
Carvedilol Slavia 12,5 mg comprimate
Un comprimat conţine carvedilol 12,5 mg
Carvedilol Slavia 25 mg comprimate
Un comprimat conţine carvedilol 25 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Carvedilol Slavia 6,25 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de formă rotundă, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 7
mm, având pe una din feţe o linie mediană
Carvedilol Slavia 12,5 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de formă rotundă, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 9
mm, având pe una din feţe o linie mediană
Carvedilol Slavia 25 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de formă rotundă, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 12
mm, având pe una din feţe o linie mediană
4. DATE CLINICE
2 4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
Angină pectorală cronică stabilă. Tratament adjuvant în insuficienţa
cardiacă stabilă moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială esenţială:
Carvedilol Slavia poate fi utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale în monoterapie sau în asociere
cu alte antihipertensive, în special cu diuretice tiazidice. Se recomandă o doză zilnică unică, deşi doza
maximă recomandată pentru o priză este 25 mg, iar doza maximă zilnică este 50 mg.
Adulţi:
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg o dată pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare treptat la
intervale de două săptămâni sau mai rar.
Vârstnici:
Doza iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale, este 12,5 mg o dată pe zi, care poate
fi suficientă pentru continuarea tratamentului. Totuşi, dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat la
această doză, ulterior doza poate fi crescută treptat la intervale de două săptămâni sau mai rar.
Angină pectorală cronică stabilă
Adulţi:
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare,
treptat, la intervale de două săptămâni sau mai rar. Doza maximă zilnică recomandată este 100 mg
fracţionată în două prize (de două ori pe zi).
Vârstnici:
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi. Ulterior, tratamentul se continuă cu doza de
25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace moderate până la severe în asociere cu terapia
convenţională/standard, cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice şi/sau vasodilatatoare. Pacientul trebuie
să fie stabil clinic (fără modificări în clasele NYHA, fără spitalizare datorată insuficienţei cardiace) şi
terapia standard trebuie să fi fost stabilă cel puţin 4 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului. Mai
mult, pacientul trebuie să aibă o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă, frecvenţa cardiacă
trebuie să fie > 50 bătăi pe minut şi tensiunea arterială sistolică > 85 mm Hg (vezi pct. 4.3).
Doza iniţială este de 3,125 mg de două ori pe zi, două săptămâni. Dacă doza iniţială este bine tolerată,
doza de carvedilol poate fi crescută la intervale de două săptămâni sau mai rar, la început până la 6,25
mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi ulterior 25 mg de două ori pe zi. Se
recomandă creşterea dozei până la cea maximă tolerată de pacient.
3 Doza maximă recomandată este de 25 mg administrată de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea
corporală < de 85 kg şi 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cu greutatea corporală > de 85 kg, dacă s-a
dovedit că insuficienţa cardiacă nu este severă. O doză crescută la 50 mg de două ori pe zi trebuie
administrată cu atenţie sub supravegherea medicală strictă a pacientului.
La începutul tratamentului sau în timpul creşterii dozei, poate să apară o agravare tranzitorie a
simptomelor insuficienţei cardiace, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi/sau trataţi
cu doze mari de diuretice. În mod obişnuit aceasta nu impune întreruperea tratamentului, dar doza nu
mai trebuie crescută. După începerea tratamentului cu carvedilol sau după creşterea dozei, pacientul
trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Înaintea fiecărei măriri a dozei, trebuie efectuată o
examinare pentru posibilele simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau pentru simptome de
vasodilataţie excesivă (de exemplu funcţia renală, greutatea corporală, tensiunea arterială, frecvenţa
cardiacă şi ritmul cardiac).
Tratamentul insuficienţei cardiace agravate sau retenţia de lichide se efectuează prin creşterea dozei de
diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie crescută până când pacientul nu este stabilizat. Dacă apare
bradicardie sau în cazul prelungirii timpului de conducere AV, trebuie în primul rând monitorizată
concentraţia de digoxină. Ocazional poate fi necesară reducerea dozei de carvedilol sau întreruperea
temporară a tratamentului. Chiar în aceste cazuri, creşterea treptată a dozelor de carvedilol poate fi
continuată cu succes.
Dacă terapia cu carvedilol este întreruptă pentru o perioadă mai mare de două săptămâni, aceasta va
trebui reiniţiată cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi şi crescută gradat în concordanţă cu
recomandările anterioare.
Insuficienţă renală.
Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar, luând în considerare parametrii
farmacocinetici nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Disfuncţii hepatice moderate. Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
Vârstnici.
Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Similar altor beta-blocante şi, în special, la pacienţii cu afecţiuni coronariane, întreruperea
administrării de carvedilol trebuie efectuată treptat (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele nu trebuie luate cu alimente. Totuşi, se recomandă ca la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă să se administreze carvedilolul cu alimente pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai
lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicaţii
• Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, care necesită tratament inotrop intravenos.
• Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4).
• Disfuncţii hepatice semnificative clinic.
4 • Astm bronşic.
• Bloc atrioventricular grad doi sau trei.
• Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
• Şoc cardiogen.
• Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
• Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mm Hg).
• Acidoză metabolică.
• Angină Prinzmetal.
• Feocromocitom netratat.
• Boli arteriale periferice severe.
• Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct 4.5).
• Alăptare.
• Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionările de luat în considerare în special pentru pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Carvedilol trebuie administrat în principal în asociere cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice şi/sau
vasodilatatoare. Terapia trebuie iniţiată numai dacă pacientul a fost stabil cel puţin 4 săptămâni
utilizând terapia convenţională. Pacienţii decompensaţi trebuie să fie reechilibraţi. Pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă, depleţie de sare şi de volum, vârstnicii sau pacienţii cu tensiune arterială
scăzută iniţial, trebuie monitorizaţi aproximativ 2 ore după prima doză sau după creşterea dozei având
în vedere că poate să apară hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială determinată de vasodilataţie
excesivă este tratată iniţial prin reducerea dozei de diuretic. Dacă este necesar, doza de carvedilol
poate fi ulterior redusă sau întreruptă temporar. Doza de carvedilol nu trebuie crescută din nou înainte
ca simptomele datorate agravării insuficienţei cardiace sau vasodilataţiei să fie controlate terapeutic.
S-a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială scăzută (sistolică <100 mm Hg), boală coronariană
ischemică şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă cu aceşti factori de risc, trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de
carvedilol. Dacă funcţia renală se deteriorează semnificativ, trebuie redusă doza de carvedilol sau
întreruptă administrarea acestuia.
În cursul administrării concomitente de carvedilol şi digitalice, trebuie avut în vedere că atât
digitalicele cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară (vezi pct 4.5).
Alte atenţionări cu privire la carvedilol şi beta-blocante în general.
Pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă, care nu urmează tratament pe cale orală sau
inhalatorie, trebuie să nu utilizeze carvedilol decât dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.
Dacă carvedilol este administrat unor astfel de pacienţi, aceştia trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie
când se efectuează iniţierea terapiei şi creşterea treptată a dozelor. Doza de carvedilol trebuie redusă
dacă pacienţii manifestă semne de obstrucţie bronşică în cursul tratamentului.
Carvedilol poate masca simptomele şi semnele hipoglicemiei acute. Poate să apară ocazional afectarea
controlului glicemiei, în cazul utilizării de carvedilol la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă
cardiacă. De aceea, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor cu diabet zaharat la care se
5 administrează carvedilol, prin determinarea periodică a glicemiei şi dacă este necesar ajustarea
medicaţiei antidiabetice (vezi pct 4.5).
Carvedilol poate masca semnele şi simptomele tireotoxicozei.
Carvedilol poate determina bradicardie. Dacă există o scădere a frecvenţei pulsului până la mai puţin
de 55 bătăi pe minut şi apar simptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol trebuie redusă.
Când se utilizează carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul şi
diltiazemul, sau alte antiaritmice, în special amiodarona, trebuie monitorizate tensiunea arterială şi
EKG. Trebuie evitată administrarea concomitentă pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de cimetidină trebuie făcută cu atenţie având în vedere că pot creşte
efectele carvedilolului (vezi pct. 4.5).
Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei
lacrimare.
La pacienţii cu reacţii grave de hipersensibilitate în antecedente şi a celor aflaţi în tratament de
desensibilizare administrarea de carvedilol trebuie efectuată cu multă atenţie, deoarece betablocantele
pot creşte atât sensibilitatea la alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice. Trebuie acordată atenţie
când se administrează beta-blocante la pacienţii cu psoriazis, deoarece pot fi agravate reacţiile
tegumentare.
Deoarece carvedilolul este un beta-blocant vasodilatator, este mai puţin de aşteptat agravarea
afecţiunilor vasculare periferice decât în cazul beta-blocantelor convenţionale. Totuşi, există o
experienţă clinică redusă la acest grup de pacienţi. Aceasta ipoteză este, de asemenea, valabilă şi
pentru pacienţii cu sindrom Raynaud, dar la aceştia simptomele pot fi exacerbate.
Pacienţii ca metabolizatori lenţi ai debrisoquinei, trebuie monitorizaţi atent pe perioada iniţierii terapiei
(vezi pct. 5.2).
Având în vedere experienţa limitată, carvedilolul nu trebuie administrat pacienţilor cu tensiune
arterială instabilă sau secundară, hipotensiune arterială ortostatică, afecţiuni cardiace inflamatorii
acute, obstrucţie a valvulelor sau a tractului de ejecţie cu relevanţă hemodinamică, stadiu final al bolii
arteriale periferice, tratament concomitent cu antagonişti ai receptorilor-α
1 sau agonişti ai receptorilor-
α
2.
Datorită acţiunii sale dromotrop-negative, carvedilolul trebuie administrat cu atenţie pacienţilor cu
bloc cardiac de grad I.
Beta-blocantele reduc riscul aritmiilor în caz de anestezie, cu toate că şi riscul de hipotensiune arterială
poate fi crescut. De aceea, trebuie acordată atenţie în cazul utilizării anumitor anestezice. Studiile mai
noi sugerează un beneficiu al beta-blocantelor în prevenirea morbidităţii perioperatorii şi reducerea
incidenţei complicaţiilor cardiace.
Similar altor beta-blocante, administrarea de carvedilol nu trebuie întreruptă brusc. Aceasta este
valabilă, în special, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. Terapia cu carvedilol trebuie
întreruptă treptat pe parcursul a două săptămâni, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la jumătate,
6 la fiecare trei zile. Dacă este necesar, în acelaşi timp trebuie iniţiată terapia de înlocuire pentru a
preveni agravarea anginei pectorale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiaritmice: au fost remarcate cazuri izolate de tulburări de conducere, rar cu afectare hemodinamică,
la pacienţii care au utilizat carvedilol concomitent cu (formă orală) diltiazem, verapamil şi/sau
amiodaronă. Similar altor beta-blocante, este necesară monitorizarea atentă a EKG şi a tensiunii
arteriale în cazul administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului
şi diltiazemului, având în vedere că riscul de apariţie a tulburărilor de conducere AV sau al
insuficienţei cardiace este crescut (efect sinergic). Trebuie efectuată monitorizarea atentă în cazul
administrării concomitente de carvedilol şi alte antiaritmice din clasa I sau amiodaronă (pe cale orală).
S-a raportat bradicardie, stop cardiac şi fibrilaţie ventriculară la scurt timp după iniţierea tratamentului
cu beta-blocante la pacienţii la care s-a administrat amiodaronă. Există riscul de insuficienţă cardiacă
în cazul administrării concomitente pe cale intravenoasă de antiaritmice din clasa Ia sau Ic.
Tratamentul concomitent cu rezerpină, guanetidină, metildopa, guanfacină şi inhibitori ai
monaminooxidazei (exceptând inhibitorii de MAO-B) poate determina accentuarea reducerii
frecvenţei cardiace. Se recomandă monitorizarea semnelor vitale.
Dihidropiridine. Administrarea concomitentă de dihidropiridine şi carvedilol trebuie efectuată sub
supraveghere atentă având în vedere că s-a raportat insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterială
severă.
Nitraţi. Creşte efectul hipotensor.
Glicozide cardiotonice. S-a constatat o creştere a concentraţiei digoxinei la starea de echilibru cu
aproximativ 16% şi a digitoxinei cu aproximativ 13% la pacienţii hipertensivi, în cazul utilizării
concomitente de carvedilol şi digoxină. Când se iniţiază, se întrerupe sau se ajustează tratamentul cu
carvedilol, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de digoxină.
Alte medicamente antihipertensive. În cazul administrării concomitente, carvedilol poate potenţa
efectele altor antihipertensive (de exemplu antagonişti ai α
1-receptorilor) şi ale medicamentelor cu
efect antihipertensiv secundar cum sunt barbituricele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice,
vasodilatatoarele şi alcoolul etilic.
Ciclosporină. Concentraţia plasmatică de ciclosporină este crescută când se asociază carvedilol. Se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.
Antidiabetice incluzând insulina. Poate fi intensificat efectul de reducere a glicemiei exercitat de
insulină şi antidiabeticele orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate. La pacienţii diabetici este
necesară monitorizarea glicemiei cu regularitate.
Clonidină. Când se efectuează întreruperea administrării de carvedilol asociat cu clonidină,
carverdilolul trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată a dozei de clonidină.
Anestezice inhalatorii. În cazul anesteziei, trebuie acordată atenţie posibilelor interacţiuni cu efect
inotrop negativ şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anestezice.
7 AINS, estrogeni şi corticosteroizi. Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus prin
retenţia de apa şi sodiu.
Medicamente care induc sau inhibă enzimele citocromului P 450. Pacienţii trataţi cu medicamente
care induc (de exemplu rifampicina şi barbituricele) sau inhibă (de exemplu cimetidină, ketoconazol,
fluoxetină, haloperidol, verapamil, eritromicină) enzimele citocromului P 450 trebuie monitorizaţi cu
atenţie în cursul tratamentului concomitent cu carvedilol având în vedere că, concentraţia serică de
carvedilol poate fi redusă de inductorii enzimatici şi crescută de inhibitorii enzimatici.
Simpatomimetice cu efecte alfa-mimetice şi beta-mimetice. Există risc de hipertensiune arterială şi
bradicardie excesivă.
Ergotamină. Accentuarea vasoconstricţiei.
Blocante neuromusculare. Accentuarea blocului neuromuscular.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea carvedilolului în cursul sarcini şi al alăptării nu este recomandată.
Nu s-au demonstrat pentru carvedilol efecte teratogene în studiile la animale, dar sunt insuficiente date
clinice privind siguranţa la femeile gravide (vezi pct. 5.3).
Beta-blocantele reduc perfuzia placentară care, poate determina deces fetal intrauterin şi naştere
imatură şi prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special hipoglicemie,
bradicardie, depresie respiratorie şi hipotermie). Există un risc crescut de complicaţii cardiace şi
pulmonare la nou născut şi în perioada postnatală. Carvedilol poate fi utilizat de femeile gravide numai
dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut. Tratamentul
trebuie oprit 2-3 zile înainte de data când este aşteptată naşterea. Dacă întreruperea nu este posibilă
noul născut trebuie monitorizat în primele 2-3 zile de viaţă.
Carvedilol este lipofil şi în concordanţă cu studiile la mamifere, carvedilolul şi metaboliţii săi se
excretă prin laptele matern şi, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Carvedilol are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La unele
persoane vigilenţa poate fi redusă în special în perioada iniţierii tratamentului sau a ajustării dozelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apar în special la începutul tratamentului.
Reac
ţii adverse la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, raportate din studii clinice.
Reacţiile adverse care au apărut la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, în cadrul studiilor clinice şi nu au
fost remarcate cu aceeaşi frecvenţă la subiecţii la care s-a administrat placebo sunt listate în tabelul
următor
.
8 Pentru a clasifica
apariţia reacţiilor
adverse s-a folosit
următoarea
terminologie.
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100; < 1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000, <1/100)
Rare
(≥1/10000;
<1/1000)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
uşoară
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hiperglicemie*
Edeme periferice,
Hipervolemie,
Retenţie de
lichide.
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli
Sincopă
Tulburări oculare
Tulburări de
vedere.
Tulburări cardiace
Edeme ale
membrelor
inferioare,
Bradicardie.
Bloc
atrioventricular
complet, agravarea
insuficienţei
cardiace
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Deteriorarea
funcţiei renale
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă, diaree,
vărsături
Constipaţie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Edem genital
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Edeme
9 *Hiperglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat), (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa renală acută şi tulburările funcţiei renale la pacienţii cu ateroscleroză generalizată şi/sau
funcţie renală redusă au fost reacţii adverse rare. Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de
doză, cu excepţia ameţelilor, tulburărilor de vedere, bradicardiei şi agravarea insuficienţei cardiace.
Contractilitatea cordului poate să se reducă în cursul creşterii treptate a dozelor, dar această situaţie
este rară.
Reacţii adverse la pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină pectorală, care au fost raportate din
studii clinice. Profilul reacţiilor adverse la pacienţii cu hipertensiune arterială şi angină pectorală
este similar celui observat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Totuşi, la pacienţii cu hipertensiune
arterială şi angină pectorală frecvenţa reacţiilor adverse este mai redusă.
Pentru a
clasifica
apariţia
reacţiilor
adverse s-a
folosit
următoarea
terminologie.
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100; <
1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000,
<1/100)
Rare
(≥1/10000;
<1/1000)
Foarte rare
(≥1/10000)
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
uşoară,
leucopenie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hipercolesterol
-emie Edeme periferice
Tulburări
psihice
Tulburări ale
somnului,
Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli*,
cefalee* Parestezii,
sincopă*
Tulburări
oculare Reducerea
secreţiei
lacrimare
Tulburări de
vedere, iritaţii
oculare
Tulburări
cardiace Bradicardie*
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică*
Insuficienţă
circulatorie
periferică
10 Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Congestie nazală
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă, dureri
abdominale,
diaree
Constipatie,
vărsături
Xerostomie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
disorder Algii la nivelul
membrelor
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
deteriorarea
funcţiei renale Dificultăţi la
urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate*
Investigaţii
diagnostice Creşterea
valorilor
transaminazelor
serice
*Aceste reacţii apar in special la începutul tratamentului.
Reacţiile adverse foarte rare includ angină pectorală, bloc AV şi exacerbarea simptomelor la pacienţii
cu claudicaţie intermitentă sau sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale. S-a observat dispnee de tip astmatiform la pacienţii cu
teren predispozant.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat. Au fost raportate rar reacţii tegumentare variate (de
exemplu exantem alergic, urticarie, prurit şi reacţii asemănătoare lichenului plan). Pot să apară leziuni
tegumentare psoriazice sau se pot agrava cele deja existente.
Beta blocantele neselective pot, în mod special, să ducă la transformarea unui diabet zaharat latent în
diabet zaharat manifest, la agravarea diabetului zaharat manifest şi la alterarea controlului glicemic.
De asemenea, în cursul tratamentului cu carvedilol este posibil să apară, deşi nu frecvent, tulburări
uşoare ale echilibrului metabolismului glucidic.
11 4.9 Supradozaj
Simptome. Supradozajul poate determina hipotensiune arterială gravă, bradicardie, insuficienţă
cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. Pot apărea, de asemenea, tulburări respiratorii, bronhospasm,
vărsături, reducerea stării de conştienţă şi convulsii.
Tratament. În plus faţă de procedurile standard de tratament, semnele vitale trebuie monitorizate, şi
dacă este necesar, corectate funcţiile vitale într-o unitate de terapie intensivă. Se instituie următoarele
măsuri de susţinere:
Atropină: 0,5 – 2 mg intravenos (pentru tratamentul bradicardiei severe).
Glucagon: iniţial 1-10 mg intravenos, urmat dacă este necesar, de o perfuzie lentă timp de 2 – 5 ore
(pentru a menţine funcţia cardiacă).
Simpatomimetice în concordanţă cu eficacitatea acestora şi greutatea corporală a pacientului:
dobutamină, isoprenalină sau adrenalină.
Dacă simptomul predominant al supradozajului este vasodilataţia periferică, trebuie să se administreze
pacientului noradrenalină sau etilefrină. Trebuie monitorizată permanent funcţia circulatorie a
pacientului.
Dacă pacientul prezintă bradicardie care nu răspunde la tratament farmacologic, trebuie implantat
pacemaker. Pentru tratamentul bronhospasmului, pacientului trebuie să i se administreze
simpatomimetice (sub formă de aerosol sau intravenos, dacă se remarcă că aerosolul nu produce un
efect adecvat) sau terapie cu teofilină administrată intravenos. Dacă pacientul are convulsii, poate fi
administrat diazepam sub formă de injecţie intravenoasă lentă.
Carvedilolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. De aceea, nu poate fi eliminat prin
dializă.
Important! În cazurile severe de supradozaj când pacientul este în şoc, tratamentul de susţinere a
funcţiilor vitale trebuie continuat o perioadă suficientă, având în vedere că eliminarea şi redistribuirea
carvedilolului este posibil să fie mai lentă decât în situaţii normale. Durata tratamentului depinde de
gravitatea supradozajului; tratamentul de susţinere trebuie continuat până la stabilizarea stării
pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa-şi beta-blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică prin
blocarea selectivă a receptorilor alfa
1 şi determină blocarea sistemului renină angiotensină prin
blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichide
este rară.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului are proprietăţi
de stabilizare a membranei.
12
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S-a constatat că ambii enantiomeri au
acţiune blocantă alfa-adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a adrenoceptorilor beta
1 şi
beta
2 este atribuită în majoritate enantiomerului S(-).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in
vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a
rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta-blocantelor pure. Frecvenţa cardiacă este uşor
scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală rămân normale, ca
şi fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcată răcirea extremităţilor observată des în cazul
utilizării beta-blocantelor. La pacienţii hipertensivi carvedilolul creşte concentraţia de norepinefrină
plasmatică
În cazul tratamentelor prelungite la pacienţii cu angină pectorală, s-a constatat că, carvedilolul are
efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat că, carvedilolul
reduce pre- şi post-sarcina ventriculară. La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă
cardiacă congestivă, carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi
dimensiunilor ventriculului stâng.
Carvedilol nu a avut efect negativ asupra profilului lipidelor serice sau electroliţilor. Procentul de
HDL (lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) a rămas normal.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Descriere generală: Biodisponibilitatea absolută după administrarea de carvedilol pe cale orală este de
aproximativ 25%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ o oră după administrare.
Există o corelare lineară între doză şi concentraţia plasmatică. La pacienţii cu hidroxilare lentă a
debrisoquinei, concentraţia plasmatică de carvedilol creşte de până la 2 –3 ori comparativ cu cei care
metabolizează rapid debrisoquina. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea deşi se prelungeşte
timpul până la realizarea concentraţiei plasmatice maxime. Carvedilol este un compus intens lipofil.
Aproximativ 98% până la 99% din carvedilol se leagă de proteinele plasmatice. Volumul său de
distribuţie este de aproximativ 2 l/kg. După administrare pe cale orală, efectul de primul pasaj hepatic
este de aproximativ 60 –70%.
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al carvedilolului variază de la 6 la 10 ore. Clearance-ul
plasmatic este aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se face, în principal, pe cale biliară. În principal
carvedilolul se excretă pe cale fecală. O cantitate foarte mică se elimină pe cale renală sub formă de
metaboliţi.
Carvedilolul este intens metabolizat în diverşi metaboliţi, care se elimină în principal prin bilă.
Carvedilolul este metabolizat la nivel hepatic în principal prin oxidarea inelului aromatic şi
glucuronoconjugare. Demetilarea şi hidroxilarea la nivelul inelului fenolic determină formarea a trei
metaboliţi activi cu efect vasodilatator. Aceşti trei metaboliţiau un efect vasodilatator slab în
comparaţie cu carvedilolul. Pe baza studiilor preclinice, metabolitul 4’- hidroxifenol are activitate
beta-blocantă de 13 ori mai puternică decât carvedilolul. Totuşi, concentraţiile metaboliţilor la om sunt
de aproximativ 10 ori mai reduse decât acelea ale carvedilolului. Doi din metaboliţii hidroxicarbazol ai
carvedilolului sunt antioxidanţi foarte puternici, cu o potenţă mai mare de 30 –80 de ori decât a
carvedilolului.
13 Proprietăţi la pacienţi. Farmacocinetica carvedilolului este influenţată de vârstă; concentraţia
plasmatică de carvedilol este cu aproximativ 50% mai mare la vârstnici comparativ cu cea de la
subiecţii tineri. Într-un studiu la pacienţi cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de
patru ori mai mare, concentraţia plasmatică maximă de cinci ori mai mare şi volumul de distribuţie de
trei ori mai mare decât la subiecţii sănătoşi. La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 20-30 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei <20 ml/min), s-a
constatat o creştere a concentraţiei plasmatice de carvedilol de aproximativ 40 –55% comparativ cu
pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi a existat o mare variabilitate între rezultate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carvedilolul nu a fost teratogen la şobolan şi iepure. Efecte embrio/fetotoxice au apărut la iepuri la
concentraţii ale dozelor care nu au produs toxicitate.
Testele standard in vitro şi in vivo nu au evidenţiat pentru carvedilol nici un potenţial mutagen sau
cancerigen relevant.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
0 C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Carvedilol Slavia 6,25 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate
Carvedilol Slavia 12,5 mg
Carvedilol Slavia 25 mg
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
14
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SLAVIA PHARM S.R.L.
B-dul Theodor Pallady nr. 44C
Sector 3, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1554/2009/01-02
1555/2009/01-02
1556/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Aprilie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carvedilol Slavia 6,25 mg comprimate
Carvedilol Slavia 12,5 mg comprimate
Carvedilol Slavia 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Carvedilol Slavia 6,25 mg comprimate
Un comprimat conţine carvedilol 6,25 mg
Carvedilol Slavia 12,5 mg comprimate
Un comprimat conţine carvedilol 12,5 mg
Carvedilol Slavia 25 mg comprimate
Un comprimat conţine carvedilol 25 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Carvedilol Slavia 6,25 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de formă rotundă, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 7
mm, având pe una din feţe o linie mediană
Carvedilol Slavia 12,5 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de formă rotundă, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 9
mm, având pe una din feţe o linie mediană
Carvedilol Slavia 25 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de formă rotundă, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 12
mm, având pe una din feţe o linie mediană
4. DATE CLINICE
2 4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
Angină pectorală cronică stabilă. Tratament adjuvant în insuficienţa
cardiacă stabilă moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială esenţială:
Carvedilol Slavia poate fi utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale în monoterapie sau în asociere
cu alte antihipertensive, în special cu diuretice tiazidice. Se recomandă o doză zilnică unică, deşi doza
maximă recomandată pentru o priză este 25 mg, iar doza maximă zilnică este 50 mg.
Adulţi:
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg o dată pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare treptat la
intervale de două săptămâni sau mai rar.
Vârstnici:
Doza iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale, este 12,5 mg o dată pe zi, care poate
fi suficientă pentru continuarea tratamentului. Totuşi, dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat la
această doză, ulterior doza poate fi crescută treptat la intervale de două săptămâni sau mai rar.
Angină pectorală cronică stabilă
Adulţi:
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare,
treptat, la intervale de două săptămâni sau mai rar. Doza maximă zilnică recomandată este 100 mg
fracţionată în două prize (de două ori pe zi).
Vârstnici:
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi. Ulterior, tratamentul se continuă cu doza de
25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace moderate până la severe în asociere cu terapia
convenţională/standard, cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice şi/sau vasodilatatoare. Pacientul trebuie
să fie stabil clinic (fără modificări în clasele NYHA, fără spitalizare datorată insuficienţei cardiace) şi
terapia standard trebuie să fi fost stabilă cel puţin 4 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului. Mai
mult, pacientul trebuie să aibă o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă, frecvenţa cardiacă
trebuie să fie > 50 bătăi pe minut şi tensiunea arterială sistolică > 85 mm Hg (vezi pct. 4.3).
Doza iniţială este de 3,125 mg de două ori pe zi, două săptămâni. Dacă doza iniţială este bine tolerată,
doza de carvedilol poate fi crescută la intervale de două săptămâni sau mai rar, la început până la 6,25
mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi ulterior 25 mg de două ori pe zi. Se
recomandă creşterea dozei până la cea maximă tolerată de pacient.
3 Doza maximă recomandată este de 25 mg administrată de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea
corporală < de 85 kg şi 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cu greutatea corporală > de 85 kg, dacă s-a
dovedit că insuficienţa cardiacă nu este severă. O doză crescută la 50 mg de două ori pe zi trebuie
administrată cu atenţie sub supravegherea medicală strictă a pacientului.
La începutul tratamentului sau în timpul creşterii dozei, poate să apară o agravare tranzitorie a
simptomelor insuficienţei cardiace, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi/sau trataţi
cu doze mari de diuretice. În mod obişnuit aceasta nu impune întreruperea tratamentului, dar doza nu
mai trebuie crescută. După începerea tratamentului cu carvedilol sau după creşterea dozei, pacientul
trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Înaintea fiecărei măriri a dozei, trebuie efectuată o
examinare pentru posibilele simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau pentru simptome de
vasodilataţie excesivă (de exemplu funcţia renală, greutatea corporală, tensiunea arterială, frecvenţa
cardiacă şi ritmul cardiac).
Tratamentul insuficienţei cardiace agravate sau retenţia de lichide se efectuează prin creşterea dozei de
diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie crescută până când pacientul nu este stabilizat. Dacă apare
bradicardie sau în cazul prelungirii timpului de conducere AV, trebuie în primul rând monitorizată
concentraţia de digoxină. Ocazional poate fi necesară reducerea dozei de carvedilol sau întreruperea
temporară a tratamentului. Chiar în aceste cazuri, creşterea treptată a dozelor de carvedilol poate fi
continuată cu succes.
Dacă terapia cu carvedilol este întreruptă pentru o perioadă mai mare de două săptămâni, aceasta va
trebui reiniţiată cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi şi crescută gradat în concordanţă cu
recomandările anterioare.
Insuficienţă renală.
Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar, luând în considerare parametrii
farmacocinetici nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Disfuncţii hepatice moderate. Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
Vârstnici.
Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Similar altor beta-blocante şi, în special, la pacienţii cu afecţiuni coronariane, întreruperea
administrării de carvedilol trebuie efectuată treptat (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele nu trebuie luate cu alimente. Totuşi, se recomandă ca la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă să se administreze carvedilolul cu alimente pentru ca absorbţia medicamentului să fie mai
lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicaţii
• Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, care necesită tratament inotrop intravenos.
• Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4).
• Disfuncţii hepatice semnificative clinic.
4 • Astm bronşic.
• Bloc atrioventricular grad doi sau trei.
• Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
• Şoc cardiogen.
• Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
• Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mm Hg).
• Acidoză metabolică.
• Angină Prinzmetal.
• Feocromocitom netratat.
• Boli arteriale periferice severe.
• Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct 4.5).
• Alăptare.
• Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionările de luat în considerare în special pentru pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Carvedilol trebuie administrat în principal în asociere cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice şi/sau
vasodilatatoare. Terapia trebuie iniţiată numai dacă pacientul a fost stabil cel puţin 4 săptămâni
utilizând terapia convenţională. Pacienţii decompensaţi trebuie să fie reechilibraţi. Pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă, depleţie de sare şi de volum, vârstnicii sau pacienţii cu tensiune arterială
scăzută iniţial, trebuie monitorizaţi aproximativ 2 ore după prima doză sau după creşterea dozei având
în vedere că poate să apară hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială determinată de vasodilataţie
excesivă este tratată iniţial prin reducerea dozei de diuretic. Dacă este necesar, doza de carvedilol
poate fi ulterior redusă sau întreruptă temporar. Doza de carvedilol nu trebuie crescută din nou înainte
ca simptomele datorate agravării insuficienţei cardiace sau vasodilataţiei să fie controlate terapeutic.
S-a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială scăzută (sistolică <100 mm Hg), boală coronariană
ischemică şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă cu aceşti factori de risc, trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii dozei de
carvedilol. Dacă funcţia renală se deteriorează semnificativ, trebuie redusă doza de carvedilol sau
întreruptă administrarea acestuia.
În cursul administrării concomitente de carvedilol şi digitalice, trebuie avut în vedere că atât
digitalicele cât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculară (vezi pct 4.5).
Alte atenţionări cu privire la carvedilol şi beta-blocante în general.
Pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă, care nu urmează tratament pe cale orală sau
inhalatorie, trebuie să nu utilizeze carvedilol decât dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.
Dacă carvedilol este administrat unor astfel de pacienţi, aceştia trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie
când se efectuează iniţierea terapiei şi creşterea treptată a dozelor. Doza de carvedilol trebuie redusă
dacă pacienţii manifestă semne de obstrucţie bronşică în cursul tratamentului.
Carvedilol poate masca simptomele şi semnele hipoglicemiei acute. Poate să apară ocazional afectarea
controlului glicemiei, în cazul utilizării de carvedilol la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă
cardiacă. De aceea, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor cu diabet zaharat la care se
5 administrează carvedilol, prin determinarea periodică a glicemiei şi dacă este necesar ajustarea
medicaţiei antidiabetice (vezi pct 4.5).
Carvedilol poate masca semnele şi simptomele tireotoxicozei.
Carvedilol poate determina bradicardie. Dacă există o scădere a frecvenţei pulsului până la mai puţin
de 55 bătăi pe minut şi apar simptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol trebuie redusă.
Când se utilizează carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul şi
diltiazemul, sau alte antiaritmice, în special amiodarona, trebuie monitorizate tensiunea arterială şi
EKG. Trebuie evitată administrarea concomitentă pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de cimetidină trebuie făcută cu atenţie având în vedere că pot creşte
efectele carvedilolului (vezi pct. 4.5).
Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei
lacrimare.
La pacienţii cu reacţii grave de hipersensibilitate în antecedente şi a celor aflaţi în tratament de
desensibilizare administrarea de carvedilol trebuie efectuată cu multă atenţie, deoarece betablocantele
pot creşte atât sensibilitatea la alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice. Trebuie acordată atenţie
când se administrează beta-blocante la pacienţii cu psoriazis, deoarece pot fi agravate reacţiile
tegumentare.
Deoarece carvedilolul este un beta-blocant vasodilatator, este mai puţin de aşteptat agravarea
afecţiunilor vasculare periferice decât în cazul beta-blocantelor convenţionale. Totuşi, există o
experienţă clinică redusă la acest grup de pacienţi. Aceasta ipoteză este, de asemenea, valabilă şi
pentru pacienţii cu sindrom Raynaud, dar la aceştia simptomele pot fi exacerbate.
Pacienţii ca metabolizatori lenţi ai debrisoquinei, trebuie monitorizaţi atent pe perioada iniţierii terapiei
(vezi pct. 5.2).
Având în vedere experienţa limitată, carvedilolul nu trebuie administrat pacienţilor cu tensiune
arterială instabilă sau secundară, hipotensiune arterială ortostatică, afecţiuni cardiace inflamatorii
acute, obstrucţie a valvulelor sau a tractului de ejecţie cu relevanţă hemodinamică, stadiu final al bolii
arteriale periferice, tratament concomitent cu antagonişti ai receptorilor-α
1 sau agonişti ai receptorilor-
α
2.
Datorită acţiunii sale dromotrop-negative, carvedilolul trebuie administrat cu atenţie pacienţilor cu
bloc cardiac de grad I.
Beta-blocantele reduc riscul aritmiilor în caz de anestezie, cu toate că şi riscul de hipotensiune arterială
poate fi crescut. De aceea, trebuie acordată atenţie în cazul utilizării anumitor anestezice. Studiile mai
noi sugerează un beneficiu al beta-blocantelor în prevenirea morbidităţii perioperatorii şi reducerea
incidenţei complicaţiilor cardiace.
Similar altor beta-blocante, administrarea de carvedilol nu trebuie întreruptă brusc. Aceasta este
valabilă, în special, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. Terapia cu carvedilol trebuie
întreruptă treptat pe parcursul a două săptămâni, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la jumătate,
6 la fiecare trei zile. Dacă este necesar, în acelaşi timp trebuie iniţiată terapia de înlocuire pentru a
preveni agravarea anginei pectorale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiaritmice: au fost remarcate cazuri izolate de tulburări de conducere, rar cu afectare hemodinamică,
la pacienţii care au utilizat carvedilol concomitent cu (formă orală) diltiazem, verapamil şi/sau
amiodaronă. Similar altor beta-blocante, este necesară monitorizarea atentă a EKG şi a tensiunii
arteriale în cazul administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului
şi diltiazemului, având în vedere că riscul de apariţie a tulburărilor de conducere AV sau al
insuficienţei cardiace este crescut (efect sinergic). Trebuie efectuată monitorizarea atentă în cazul
administrării concomitente de carvedilol şi alte antiaritmice din clasa I sau amiodaronă (pe cale orală).
S-a raportat bradicardie, stop cardiac şi fibrilaţie ventriculară la scurt timp după iniţierea tratamentului
cu beta-blocante la pacienţii la care s-a administrat amiodaronă. Există riscul de insuficienţă cardiacă
în cazul administrării concomitente pe cale intravenoasă de antiaritmice din clasa Ia sau Ic.
Tratamentul concomitent cu rezerpină, guanetidină, metildopa, guanfacină şi inhibitori ai
monaminooxidazei (exceptând inhibitorii de MAO-B) poate determina accentuarea reducerii
frecvenţei cardiace. Se recomandă monitorizarea semnelor vitale.
Dihidropiridine. Administrarea concomitentă de dihidropiridine şi carvedilol trebuie efectuată sub
supraveghere atentă având în vedere că s-a raportat insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterială
severă.
Nitraţi. Creşte efectul hipotensor.
Glicozide cardiotonice. S-a constatat o creştere a concentraţiei digoxinei la starea de echilibru cu
aproximativ 16% şi a digitoxinei cu aproximativ 13% la pacienţii hipertensivi, în cazul utilizării
concomitente de carvedilol şi digoxină. Când se iniţiază, se întrerupe sau se ajustează tratamentul cu
carvedilol, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de digoxină.
Alte medicamente antihipertensive. În cazul administrării concomitente, carvedilol poate potenţa
efectele altor antihipertensive (de exemplu antagonişti ai α
1-receptorilor) şi ale medicamentelor cu
efect antihipertensiv secundar cum sunt barbituricele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice,
vasodilatatoarele şi alcoolul etilic.
Ciclosporină. Concentraţia plasmatică de ciclosporină este crescută când se asociază carvedilol. Se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.
Antidiabetice incluzând insulina. Poate fi intensificat efectul de reducere a glicemiei exercitat de
insulină şi antidiabeticele orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate. La pacienţii diabetici este
necesară monitorizarea glicemiei cu regularitate.
Clonidină. Când se efectuează întreruperea administrării de carvedilol asociat cu clonidină,
carverdilolul trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată a dozei de clonidină.
Anestezice inhalatorii. În cazul anesteziei, trebuie acordată atenţie posibilelor interacţiuni cu efect
inotrop negativ şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anestezice.
7 AINS, estrogeni şi corticosteroizi. Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus prin
retenţia de apa şi sodiu.
Medicamente care induc sau inhibă enzimele citocromului P 450. Pacienţii trataţi cu medicamente
care induc (de exemplu rifampicina şi barbituricele) sau inhibă (de exemplu cimetidină, ketoconazol,
fluoxetină, haloperidol, verapamil, eritromicină) enzimele citocromului P 450 trebuie monitorizaţi cu
atenţie în cursul tratamentului concomitent cu carvedilol având în vedere că, concentraţia serică de
carvedilol poate fi redusă de inductorii enzimatici şi crescută de inhibitorii enzimatici.
Simpatomimetice cu efecte alfa-mimetice şi beta-mimetice. Există risc de hipertensiune arterială şi
bradicardie excesivă.
Ergotamină. Accentuarea vasoconstricţiei.
Blocante neuromusculare. Accentuarea blocului neuromuscular.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea carvedilolului în cursul sarcini şi al alăptării nu este recomandată.
Nu s-au demonstrat pentru carvedilol efecte teratogene în studiile la animale, dar sunt insuficiente date
clinice privind siguranţa la femeile gravide (vezi pct. 5.3).
Beta-blocantele reduc perfuzia placentară care, poate determina deces fetal intrauterin şi naştere
imatură şi prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special hipoglicemie,
bradicardie, depresie respiratorie şi hipotermie). Există un risc crescut de complicaţii cardiace şi
pulmonare la nou născut şi în perioada postnatală. Carvedilol poate fi utilizat de femeile gravide numai
dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut. Tratamentul
trebuie oprit 2-3 zile înainte de data când este aşteptată naşterea. Dacă întreruperea nu este posibilă
noul născut trebuie monitorizat în primele 2-3 zile de viaţă.
Carvedilol este lipofil şi în concordanţă cu studiile la mamifere, carvedilolul şi metaboliţii săi se
excretă prin laptele matern şi, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Carvedilol are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La unele
persoane vigilenţa poate fi redusă în special în perioada iniţierii tratamentului sau a ajustării dozelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apar în special la începutul tratamentului.
Reac
ţii adverse la pacienţi cu insuficienţă cardiacă, raportate din studii clinice.
Reacţiile adverse care au apărut la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, în cadrul studiilor clinice şi nu au
fost remarcate cu aceeaşi frecvenţă la subiecţii la care s-a administrat placebo sunt listate în tabelul
următor
.
8 Pentru a clasifica
apariţia reacţiilor
adverse s-a folosit
următoarea
terminologie.
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100; < 1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000, <1/100)
Rare
(≥1/10000;
<1/1000)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
uşoară
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hiperglicemie*
Edeme periferice,
Hipervolemie,
Retenţie de
lichide.
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli
Sincopă
Tulburări oculare
Tulburări de
vedere.
Tulburări cardiace
Edeme ale
membrelor
inferioare,
Bradicardie.
Bloc
atrioventricular
complet, agravarea
insuficienţei
cardiace
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Deteriorarea
funcţiei renale
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială
ortostatică
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă, diaree,
vărsături
Constipaţie
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Edem genital
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare
Edeme
9 *Hiperglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat), (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa renală acută şi tulburările funcţiei renale la pacienţii cu ateroscleroză generalizată şi/sau
funcţie renală redusă au fost reacţii adverse rare. Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de
doză, cu excepţia ameţelilor, tulburărilor de vedere, bradicardiei şi agravarea insuficienţei cardiace.
Contractilitatea cordului poate să se reducă în cursul creşterii treptate a dozelor, dar această situaţie
este rară.
Reacţii adverse la pacienţi cu hipertensiune arterială şi angină pectorală, care au fost raportate din
studii clinice. Profilul reacţiilor adverse la pacienţii cu hipertensiune arterială şi angină pectorală
este similar celui observat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Totuşi, la pacienţii cu hipertensiune
arterială şi angină pectorală frecvenţa reacţiilor adverse este mai redusă.
Pentru a
clasifica
apariţia
reacţiilor
adverse s-a
folosit
următoarea
terminologie.
Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100; <
1/10)
Mai puţin
frecvente
(≥1/1000,
<1/100)
Rare
(≥1/10000;
<1/1000)
Foarte rare
(≥1/10000)
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie
uşoară,
leucopenie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hipercolesterol
-emie Edeme periferice
Tulburări
psihice
Tulburări ale
somnului,
Depresie
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli*,
cefalee* Parestezii,
sincopă*
Tulburări
oculare Reducerea
secreţiei
lacrimare
Tulburări de
vedere, iritaţii
oculare
Tulburări
cardiace Bradicardie*
Tulburări
vasculare Hipotensiune
arterială
ortostatică*
Insuficienţă
circulatorie
periferică
10 Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Congestie nazală
Tulburări
gastrointestinale
Greaţă, dureri
abdominale,
diaree
Constipatie,
vărsături
Xerostomie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
disorder Algii la nivelul
membrelor
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
deteriorarea
funcţiei renale Dificultăţi la
urinare
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Impotenţă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate*
Investigaţii
diagnostice Creşterea
valorilor
transaminazelor
serice
*Aceste reacţii apar in special la începutul tratamentului.
Reacţiile adverse foarte rare includ angină pectorală, bloc AV şi exacerbarea simptomelor la pacienţii
cu claudicaţie intermitentă sau sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale. S-a observat dispnee de tip astmatiform la pacienţii cu
teren predispozant.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat. Au fost raportate rar reacţii tegumentare variate (de
exemplu exantem alergic, urticarie, prurit şi reacţii asemănătoare lichenului plan). Pot să apară leziuni
tegumentare psoriazice sau se pot agrava cele deja existente.
Beta blocantele neselective pot, în mod special, să ducă la transformarea unui diabet zaharat latent în
diabet zaharat manifest, la agravarea diabetului zaharat manifest şi la alterarea controlului glicemic.
De asemenea, în cursul tratamentului cu carvedilol este posibil să apară, deşi nu frecvent, tulburări
uşoare ale echilibrului metabolismului glucidic.
11 4.9 Supradozaj
Simptome. Supradozajul poate determina hipotensiune arterială gravă, bradicardie, insuficienţă
cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. Pot apărea, de asemenea, tulburări respiratorii, bronhospasm,
vărsături, reducerea stării de conştienţă şi convulsii.
Tratament. În plus faţă de procedurile standard de tratament, semnele vitale trebuie monitorizate, şi
dacă este necesar, corectate funcţiile vitale într-o unitate de terapie intensivă. Se instituie următoarele
măsuri de susţinere:
Atropină: 0,5 – 2 mg intravenos (pentru tratamentul bradicardiei severe).
Glucagon: iniţial 1-10 mg intravenos, urmat dacă este necesar, de o perfuzie lentă timp de 2 – 5 ore
(pentru a menţine funcţia cardiacă).
Simpatomimetice în concordanţă cu eficacitatea acestora şi greutatea corporală a pacientului:
dobutamină, isoprenalină sau adrenalină.
Dacă simptomul predominant al supradozajului este vasodilataţia periferică, trebuie să se administreze
pacientului noradrenalină sau etilefrină. Trebuie monitorizată permanent funcţia circulatorie a
pacientului.
Dacă pacientul prezintă bradicardie care nu răspunde la tratament farmacologic, trebuie implantat
pacemaker. Pentru tratamentul bronhospasmului, pacientului trebuie să i se administreze
simpatomimetice (sub formă de aerosol sau intravenos, dacă se remarcă că aerosolul nu produce un
efect adecvat) sau terapie cu teofilină administrată intravenos. Dacă pacientul are convulsii, poate fi
administrat diazepam sub formă de injecţie intravenoasă lentă.
Carvedilolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. De aceea, nu poate fi eliminat prin
dializă.
Important! În cazurile severe de supradozaj când pacientul este în şoc, tratamentul de susţinere a
funcţiilor vitale trebuie continuat o perioadă suficientă, având în vedere că eliminarea şi redistribuirea
carvedilolului este posibil să fie mai lentă decât în situaţii normale. Durata tratamentului depinde de
gravitatea supradozajului; tratamentul de susţinere trebuie continuat până la stabilizarea stării
pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa-şi beta-blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică prin
blocarea selectivă a receptorilor alfa
1 şi determină blocarea sistemului renină angiotensină prin
blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de lichide
este rară.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului are proprietăţi
de stabilizare a membranei.
12
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S-a constatat că ambii enantiomeri au
acţiune blocantă alfa-adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a adrenoceptorilor beta
1 şi
beta
2 este atribuită în majoritate enantiomerului S(-).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in
vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a
rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta-blocantelor pure. Frecvenţa cardiacă este uşor
scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal şi funcţia renală rămân normale, ca
şi fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcată răcirea extremităţilor observată des în cazul
utilizării beta-blocantelor. La pacienţii hipertensivi carvedilolul creşte concentraţia de norepinefrină
plasmatică
În cazul tratamentelor prelungite la pacienţii cu angină pectorală, s-a constatat că, carvedilolul are
efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat că, carvedilolul
reduce pre- şi post-sarcina ventriculară. La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă
cardiacă congestivă, carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi
dimensiunilor ventriculului stâng.
Carvedilol nu a avut efect negativ asupra profilului lipidelor serice sau electroliţilor. Procentul de
HDL (lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) a rămas normal.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Descriere generală: Biodisponibilitatea absolută după administrarea de carvedilol pe cale orală este de
aproximativ 25%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ o oră după administrare.
Există o corelare lineară între doză şi concentraţia plasmatică. La pacienţii cu hidroxilare lentă a
debrisoquinei, concentraţia plasmatică de carvedilol creşte de până la 2 –3 ori comparativ cu cei care
metabolizează rapid debrisoquina. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea deşi se prelungeşte
timpul până la realizarea concentraţiei plasmatice maxime. Carvedilol este un compus intens lipofil.
Aproximativ 98% până la 99% din carvedilol se leagă de proteinele plasmatice. Volumul său de
distribuţie este de aproximativ 2 l/kg. După administrare pe cale orală, efectul de primul pasaj hepatic
este de aproximativ 60 –70%.
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al carvedilolului variază de la 6 la 10 ore. Clearance-ul
plasmatic este aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se face, în principal, pe cale biliară. În principal
carvedilolul se excretă pe cale fecală. O cantitate foarte mică se elimină pe cale renală sub formă de
metaboliţi.
Carvedilolul este intens metabolizat în diverşi metaboliţi, care se elimină în principal prin bilă.
Carvedilolul este metabolizat la nivel hepatic în principal prin oxidarea inelului aromatic şi
glucuronoconjugare. Demetilarea şi hidroxilarea la nivelul inelului fenolic determină formarea a trei
metaboliţi activi cu efect vasodilatator. Aceşti trei metaboliţiau un efect vasodilatator slab în
comparaţie cu carvedilolul. Pe baza studiilor preclinice, metabolitul 4’- hidroxifenol are activitate
beta-blocantă de 13 ori mai puternică decât carvedilolul. Totuşi, concentraţiile metaboliţilor la om sunt
de aproximativ 10 ori mai reduse decât acelea ale carvedilolului. Doi din metaboliţii hidroxicarbazol ai
carvedilolului sunt antioxidanţi foarte puternici, cu o potenţă mai mare de 30 –80 de ori decât a
carvedilolului.
13 Proprietăţi la pacienţi. Farmacocinetica carvedilolului este influenţată de vârstă; concentraţia
plasmatică de carvedilol este cu aproximativ 50% mai mare la vârstnici comparativ cu cea de la
subiecţii tineri. Într-un studiu la pacienţi cu ciroză hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de
patru ori mai mare, concentraţia plasmatică maximă de cinci ori mai mare şi volumul de distribuţie de
trei ori mai mare decât la subiecţii sănătoşi. La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 20-30 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei <20 ml/min), s-a
constatat o creştere a concentraţiei plasmatice de carvedilol de aproximativ 40 –55% comparativ cu
pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi a existat o mare variabilitate între rezultate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carvedilolul nu a fost teratogen la şobolan şi iepure. Efecte embrio/fetotoxice au apărut la iepuri la
concentraţii ale dozelor care nu au produs toxicitate.
Testele standard in vitro şi in vivo nu au evidenţiat pentru carvedilol nici un potenţial mutagen sau
cancerigen relevant.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
0 C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Carvedilol Slavia 6,25 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate
Carvedilol Slavia 12,5 mg
Carvedilol Slavia 25 mg
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
14
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. SLAVIA PHARM S.R.L.
B-dul Theodor Pallady nr. 44C
Sector 3, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1554/2009/01-02
1555/2009/01-02
1556/2009/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Aprilie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
