FLUMAZENIL PANPHARMA 0,1 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Flumazenil ELC 0,1 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare fiolă a 5 ml conţine flumazenil 0,5 miligrame (0,1 miligrame per ml).
Fiecare fiolă a 10 ml conţine flumazenil 1 miligram (0,1 miligrame per ml).
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,7 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Soluţie apoasă sterilă, limpede, aproape transparentă.
Practic fără particule vizibile.
pH = 3,5 - 4,5
Osmolalitate: 290±30 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Flumazenil este indicat pentru inversarea completă sau parţială a efectelor sedative centrale ale
benzodiazepinelor. De aceea, este utilizat în anestezie şi în cadrul terapie intensive în
următoarele situaţii:
Terminarea anesteziei generale indusă şi/sau menţinută cu benzodiazepine.
Inversarea sedării determinate de benzodiazepine, în cadrul procedurilor rapide diagnostice
şi terapeutice.
Pentru anularea specifică a efectelor centrale ale benzodiazepinelor, pentru a restabili
respiraţia spontană şi revenirea stării de conştienţă, la pacienţii din unităţi de terapie
intensivă.
Inversarea sedării conştiente indusă cu benzodiazepine la copiii cu vârstă > 1 an.
4.2 Doze și mod de administrare
Flumazenil ELC trebuie administrat intravenos de către un medic anestezist sau de către
un medic cu experienţă în anestezie. Flumazenil ELC poate fi administrat diluat sau
nediluat.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
2
Medicamentul poate fi utilizat concomitent cu alte metode de resuscitare.
Anestezie:
Doza iniţială recomandată este de 200 micrograme, administrată intravenos, în decurs de
15 secunde. Dacă în decurs de 60 secunde, nu se obţine gradul de conştienţă dorit, se poate
administra o a doua doză de 100 micrograme. Dacă este necesar, aceasta se poate repeta la
intervale de 60 secunde, până la o doză maximă totală de 1 mg. Doza uzuală este de 300–
600 micrograme.
Terapie intensivă:
Doza iniţială recomandată este de 300 micrograme flumazenil, administrată intravenos.
Dacă, în decurs de 60 secunde, nu se obţine gradul de conştienţă dorit, se poate administra o
doză suplimentară de 100 micrograme. Dacă este necesar, aceasta poate fi repetată la
intervale de 60 secunde, până la o doză totală de 2 mg. Dacă revine somnolenţa, poate fi
administrată o a doua injecţie de flumazenil în bolus. S-a demonstrat că perfuzia
intravenoasă de 100–400 micrograme pe oră poate fi de asemenea utilă. Doza şi viteza de
perfuzare trebuie ajustate în mod individual, pentru a se obţine nivelul de sedare dorit.
Copii cu vârsta de peste 1 an:
Pentru inversarea sedării conştiente indusă de benzodiazepine la copii cu vârsta > 1 an, doza
iniţială recomandată este de 10 micrograme/kg corp (până la 200 micrograme), administrată
intravenos în decurs de 15 secunde. Dacă, după o perioadă de aşteptare de 45 secunde, nivelul
dorit de conştienţă nu este obţinut, poate fi administrată o doză suplimentară de
10 micrograme/kg (până la 200 micrograme) şi, dacă este necesar, repetată la intervale de
60 secunde (până la maximum de 4 ori), până la o doză maximă totală de 50 micrograme/kg
sau 1 mg, oricare dintre acestea e mai mică. Doza trebuie individualizată în funcţie de
răspunsul pacientului. Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea administrărilor
repetate de flumazenil la copii pentru resedare.
Vârstnici
Nu sunt disponibile date specifice privind utilizarea flumazenil la vârstnici, dar trebuie amintit faptul
că această populaţie este mai sensibilă la efectele bezodiazepinelor şi trebuie tratată cu precauţie.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică
Nu sunt necesare ajustări de doze la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, deoarece
flumazenil este metabolizat predominant în ficat, se recomandă ajustarea cu grijă a dozelor la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Administrarea injectabilă sau perfuzabilă lentă a dozelor de flumazenil adaptate individual nu
determină apariţia simptomelor sindromului de întrerupere, chiar şi la pacienţii trataţi cu
benzodiazepine în doze mari şi/sau o perioadă îndelungată de timp. Dacă apar totuşi semne
neaşteptate de suprastimulare, trebuie administrate intravenos lent doze de diazepam sau midazolam
adaptate individual.
Dacă nu se obţine o ameliorare semnificativă a stării de conştienţă sau a funcţiei respiratorii
după administrarea dozelor repetate de Flumazenil, trebuie avută în vedere o etiologie
nonbenzodiazepinică.
4.3 Contraindicații
Flumazenil este contraindicat la pacienţii:
• cu hipersensibilitate la substanţa activă, la benzodiazepine sau la oricare dintre
excipienţi.
• cărora li s-au administrat benzodiazepine pentru tratamentul unor afecţiuni care pot pune viaţa
în pericol (de exemplu, hipertensiune intracraniană sau status epilepticus).
3
În intoxicaţiile mixte cu benzodiazepine şi antidepresive triciclice şi/sau tetraciclice, toxicitatea
antidepresivelor poate fi mascată de efectele de protecţie ale benzodiazepinelor. În prezenţa
simptomelor autonome (anticolinergice), neurologice (anomalii motorii) sau cardiovasculare
de intoxicaţie severă cu antidepresive triciclice/tetraciclice, Flumazenil nu trebuie utilizat
pentru anularea efectelor benzodiazepinei.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Până la obţinerea unor date suficiente, flumazenil trebuie administrat la copii numai dacă
riscurile pentru pacient (mai ales în cazul supradozajului accidental) au fost evaluate în raport
cu beneficiile tratamentului.
Eliminarea poate fi întârziată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Efectul antagonist al flumazenil este specific pentru benzodiazepine; prin urmare, nu se aşteaptă
obţinerea unui efect dacă sedarea este produsă de alte substanţe. Dacă flumazenil este administrat în
anestezie la finalul intervenţiei chirurgicale, aceasta se face după dispariţia efectului medicamentelor
miorelaxante periferice. Deoarece în general flumazenil are o durată mai scurtă de acţiune decât
benzodiazepinele şi de aceea sedarea poate reapare, starea clinică a pacientului trebuie monitorizată
atent, de preferat în unităţile de terapie intensivă, până când efectul flumazenilului a fost eliminat.
La pacienţii cu risc mare, beneficiile sedării induse de o benzodiazepină trebuie evaluate în
raport cu riscurile revenirii rapide la starea de conştienţă. La unii pacienţi (de exemplu, cu
probleme cardiace) menţinerea unui anumit grad de sedare în perioada imediat post-
operatorie poate fi de preferat în locul conştienţei complete.
Trebuie evitată injectarea rapidă a flumazenil. La pacienţii cărora li s-au administrat bezodiazepine în
doze mari şi/sau cu expunere pe termen lung, terminată în orice moment cuprins în intervalul de
câteva săptămâni înainte de administrarea flumazenil, injectarea rapidă a unor doze egale cu sau mai
mari de 1 mg a determinat apariţia simptomelor sindromului de întrerupere, inclusiv palpitaţii, agitaţie,
anxietate, instabilitate emoţională precum şi confuzie uşoară şi tulburării senzoriale.
La pacienţii anxioşi în faza pre-operatorie sau la pacienţii care suferă de anxietate cronică sau
tranzitorie, doza de flumazenil trebuie ajustată cu grijă.
Cu toate acestea, după intervenţii chirurgicale majore, trebuie avută în vedere durerea post-operatorie
şi poate fi de preferat ca pacientul să fie menţinut uşor sedat.
Pentru pacienţii trataţi cronic cu doze mari de benzodiazepine, trebuie evaluate cu grijă
avantajele utilizării flumazenil în raport cu riscul apariţiei simptomelor sindromului de
întrerupere; dacă, în ciuda dozării atente, apar simptomele sindromului de întrerupere, poate fi
necesar tratamentul cu doze mici de benzodiazepine administrate intravenos, în funcţie de
răspunsul pacientului.
Utilizarea antagonistului nu se recomandă la pacienţii cu epilepsie cărora li s-a administrat o
perioadă îndelungată tratament cu benzodiazepine. Deşi flumazenil posedă un uşor efect
intrinsec anticonvulsivant, întreruperea bruscă de către acesta a efectului protector al
agonistului benzodiazepinic poate determina apariţia convulsiil
or la pacienţii cu epilepsie.
Pacienţii cu traumatisme severe cerebrale (şi/sau presiune intracraniană instabilă), cărora li se
administrează flumazenil pentru antagonizarea efectelor benzodiazepinelor, pot prezenta
tensiune intracraniană crescută.
Când flumazenilul este utilizat în asociere cu medicamente cu acţiune blocantă
neuromusculară, acesta nu trebuie injectat până când efectele blocante neuromusculare nu au
fost complet anulate.
Se impune precauţie atunci când se administrează flumazenil în cazuri de supradozaj
4
polimedicamentos. În mod special, în cazul unei intoxicaţii cu benzodiazepine şi antidepresive
ciclice, anumite efecte toxice, cum ar fi convulsiile şi aritmiile cardiace, produse de aceste
antidepresive şi care se manifestă mai puţin frecvent la administrarea concomitentă a
benzodiazepinelor, sunt exacerbate la administrarea flumazenil.
Pacienţii care sunt trataţi cu flumazenil pentru anularea inducerii sedării benzodiazepinelor
trebuie monitorizaţi pe o perioadă de timp adecvată, în funcţie de doză şi durata efectului
benzodiazepinelor utilizate, pentru simptome de resedare, deprimare respiratorie sau alte
semne de efecte reziduale benzodiazepinice. Deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică
asociată pot manifesta efecte întârziate, aşa cum sunt cele prezentate mai sus, poate fi necesară
o extindere a perioadei de observaţie.
Flumazenilul nu este recomandat pentru tratamentul dependenţei de benzodiazepine sau pentru
tratamentul pe termen lung al sindromului de abstinenţă la benzodiazepine.
Acest medicament conţine sodiu 3,7 mg per ml (18,5 mg pentru o fiolă de 5 ml). Acest lucru trebuie
avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Flumazenil blochează efectele centrale ale benzodiazepinelor prin interacţiune competitivă la
nivelul receptorilor. Efectele agoniştilor non-benzodiazepinici, cum sunt zopiclonă,
triazolopiridazinele şi altele, la nivelul receptorilor benzodiazepinici sunt, de asemenea, blocate
de către flumazenil. Nu au fost observate interacţiuni cu alte substanţe care acţionează la
nivelul sistemului nervos central. Parametrii farmacocinetici ai benzodiazepinelor nu sunt
influenţaţi de antagonistul flumazenil.
Parametrii farmacocinetici ai flumazenil nu au fost afectaţi la administrarea concomitentă
cu benzodiazepinele midazolam, flunitrazepam şi lormetazepam.
Cu toate acestea, când flumazenilul este utilizat în cazuri de supradozaj intenţionat este
necesară o precauţie deosebită, deoarece efectele toxice ale altor medicamente psihotrope (mai
ales ale antidepresivelor triciclice), administrate concomitent, pot creşte odată cu scăderea
efectului benzodiazepinei.
Nu există nicio interacţiune de ordin farmacocinetic între etanol şi flumazenil.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Deşi studiile la animale nu au demonstrat toxicitate embrionară sau efecte teratogene, la om nu
au fost determinate posibilele riscuri determinate de administrarea de flumazenil în timpul
sarcinii (vezi pct. 5.3). Ca urmare, flumazenilul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă
beneficiul potenţial pentru pacientă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă flumazenilul este excret în laptele uman. Din acest motiv, alăptarea
trebuie întreruptă timp de 24 ore atunci când este utilizat flumazenil în timpul alăptării.
Utilizarea de flumazenil în cazuri de urgenţă în timpul sarcini
i şi alăptării nu este contraindicată.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul flumazenil asupra fertilităţii la om.
5
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Cu toate că pacienţii sunt treziţi şi conştienţi după administrare de flumazenil, aceştia trebuie avertizaţi
să nu folosească utilaje periculoase sau să conducă vehicule, în primele 24 ore, deoarece pot să reapară
efectele benzodiazepinelor administrate anterior.
4.8 Reacții adverse
Au fost raportate evenimentele adverse menţionate mai jos. Evenimentele adverse se remit
de regulă rapid, fără să necesite tratament special.
Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (> 1/10);
frecvente (≥ 1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);
foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare: Pot apărea reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate, frică: după injectarea rapidă, de obicei nu necesită tratament.
Cu frecvenţă necunoscută: Simptomele sindromului de întrerupere (de exemplu agitaţie, anxietate,
labilitate emoţională, confuzie, tulburări senzoriale, tahicardie, ameţeală, transpiraţii), după injectarea
rapidă a unor doze de 1 mg sau mai mult la pacienţii cu doze mari şi/sau expunere îndelungată la
benzodiazepine terminată în orice moment cuprins în intervalul de câteva săptămâni înainte de
administrarea flumazenilului (vezi pct. 4.4); atacuri de panică (la pacienţi cu antecedente ale acestei
afecţiuni), plâns anormal, agitaţie, reacţii de agresivitate (profilul reacţiilor adverse la copii este în
general similar cu cel al adulţilor. S-au raportat plâns anormal, agitaţie şi reacţii de agresivitate atunci
când flumazenil a fost administrat pentru inversarea sedării stării de conştienţă).
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Convulsii: în special la pacienţii cu diagnostic de epilepsie sau
insuficienţă hepatică severă, mai ales după tratamentul îndelungat cu benzodiazepine sau în
cazul supradozajului polimedicamentos (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii: în urma injectării rapide, în general nu necesită tratament.
Cu frecvenţă necunoscută: creșteri tranzitorii ale ritmului cardiac (la trezire).
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Hipertensiune arterială tranzitorie (la trezire).
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături: în timpul administrării post-operatorii, în special dacă au fost
administrate şi opiacee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Hiperemie facială,
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Frisoane: după injectare rapidă, de obicei nu necesită tratament.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
6
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cazuri de intoxicaţii polimedicamentoase, în particular cu antidepresive ciclice, efectele
toxice (cum sunt convulsiile şi disritmiile cardiace) pot apărea împreună cu anularea efectelor
benzodiazepinelor de către flumazenil.
Există o experienţă limitată cu privire la supradozarea acută cu flumazenil la om.
Nu există un antidot specific pentru flumazenil. Tratamentul constă în măsuri generale de
suport, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.
Chiar în cazul administrării unor doze de 100 mg i.v., nu s-au observat simptome ale supradozajului.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate terapeutice, antidoturi, codul ATC: V03AB25
Flumazenil, o imidazobenzodiazepină, este un inhibitor competitiv de substanţe care
acţionează prin intermediul receptorilor benzodiazepinici, blocând în mod specific efectele
centrale ale acestora. Efectele sedative-hipnotice ale agonistului sunt inversate rapid de
către flumazenil şi pot să reapară treptat, în următoarele ore în funcţie de timpul de
înjumătăţire şi raportul dintre dozele de agonist şi antagonist.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Parametri farmacocinetici ai flumazenilului sunt proporţionali cu dozele administrate cuprinse în
intervalul dozelor terapeutice (până la 100 mg).
Distribuţie
Flumazenilul, o bază slab lipofilă, este legat de proteinele plasmatice în proporţie de 50%.
Aproximativ 2/3 din această cantitate sunt legate de albumine. Flumazenilul este distribuit
extensiv în spaţiul extravascular. Concentraţiile plasmatice ale flumazenilului scad cu un timp
de înjumătăţire de 4 – 11 minute în timpul fazei de distribuţie. Volumul aparent de distribuţie
la starea de echilibru este de 0,9 – 1,1 l/kg.
Metabolizare
Flumazenilul este metabolizat extensiv la nivel hepatic. Metabolitul acid carboxilic este
principalul metabolit decelat în plasmă (formă liberă) şi în urină (formă liberă şi
glucuronid). Acest metabolit principal nu a prezentat activitate de agonist şi nici de
antagonist benzodiazepinic, în cadrul testelor farmacologice.
Eliminare
Practic, nicio cantitate de flumazenil sub formă nemodificată nu este eliminată în urină, sugerând
astfel degradarea completă prin metabolizare a medicamentului. Eliminarea medicamentului marcat
radioactiv este în cea mai mare măsură completă în decurs de 72 ore, 90-95% din radioactivitate fiind
regăsită în urină şi 5-10% în materiile fecale. Eliminarea este rapidă, aşa cum este demonstrată de
timpul scurt de înjumătăţire de 40-80 minute. Valoarea clearance-ului plasmatic total al flumazenilului
de 0,8-1,0 l/kg şi oră poate fi atribuit aproape în totalitate clearance-ului hepatic.
7
Consumul de alimente în timpul administrării în perfuzie intravenoasă a flumazenilului
determină o creştere cu 50% a clearance-ului, datorată în cea mai mare parte creşterii fluxului
sanguin hepatic asociată consumului de alimente.
Parametrii farmacocinetici în cadrul grupurilor speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire prin eliminare al flumazenilului este mai
lung, iar clearance-ul total corporal este mai scăzut decât la subiecţii sănătoşi. Parametrii
farmacocinetici ai flumazenilului nu sunt afectaţi în mod semnificativ la pacienţii vârstnici, de sex, de
efectuarea hemodializei sau de prezenţa insuficienţei renale.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta de peste 1 an, timpul de înjumătăţire prin eliminare este mai scurt şi mai variabil
decât la adulţi, cu valori medii de 40 minute, şi cuprinse în intervalul 20 şi 75 minute. Valorile
clearance-ului şi ale volumului aparent de distribuţie, normalizate în funcţie de greutatea corporală,
sunt cuprinse în acelaşi interval observat la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranță
Expunerea în ultima perioadă prenatală, precum şi expunerea peri- şi postnatală la
flumazenil a indus atât modificări comportamentale, cât şi o creştere a densităţii
receptorilor benzodiazepinici din hipocamp la puii de şobolan. Efectul acestor rezultate nu
este considerat relevant dacă medicamentul este utilizat pentru un timp foarte scurt,
conform instrucţiunilor.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Edetat disodic
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Soluție de hidroxid de sodiu 1 N
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul
Cutie cu 5 fiole din sticlă prevăzute cu punct de ruperea a câte 5 ml.
Cutie cu 10 fiole din sticlă prevăzute cu punct de ruperea a câte 5 ml.
Cutie cu 5 fiole din sticlă prevăzute cu punct de ruperea a câte 10 ml.
Cutie cu 10 fiole din sticlă prevăzute cu punct de ruperea a câte 10ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
8
6.6 Instrucțiuni de utilizare/manipulare
Flumazenilul poate fi administrat sub formă de perfuzie, diluat în soluţie de glucoză 5%,
soluţie de Ringer lactat sau soluţie de NaCl 0,9%. Soluţia trebuie utilizată imediat.
Niciun alt preparat în afara celor recomandate nu trebuie adăugat sau amestecat cu
flumazenilul sub formă de soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
ELC GROUP s.r.o.
Karolinská 650/1, Karlín, Praga 8, 186 00,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9177/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări – Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Flumazenil ELC 0,1 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare fiolă a 5 ml conţine flumazenil 0,5 miligrame (0,1 miligrame per ml).
Fiecare fiolă a 10 ml conţine flumazenil 1 miligram (0,1 miligrame per ml).
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,7 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Soluţie apoasă sterilă, limpede, aproape transparentă.
Practic fără particule vizibile.
pH = 3,5 - 4,5
Osmolalitate: 290±30 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Flumazenil este indicat pentru inversarea completă sau parţială a efectelor sedative centrale ale
benzodiazepinelor. De aceea, este utilizat în anestezie şi în cadrul terapie intensive în
următoarele situaţii:
Terminarea anesteziei generale indusă şi/sau menţinută cu benzodiazepine.
Inversarea sedării determinate de benzodiazepine, în cadrul procedurilor rapide diagnostice
şi terapeutice.
Pentru anularea specifică a efectelor centrale ale benzodiazepinelor, pentru a restabili
respiraţia spontană şi revenirea stării de conştienţă, la pacienţii din unităţi de terapie
intensivă.
Inversarea sedării conştiente indusă cu benzodiazepine la copiii cu vârstă > 1 an.
4.2 Doze și mod de administrare
Flumazenil ELC trebuie administrat intravenos de către un medic anestezist sau de către
un medic cu experienţă în anestezie. Flumazenil ELC poate fi administrat diluat sau
nediluat.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
2
Medicamentul poate fi utilizat concomitent cu alte metode de resuscitare.
Anestezie:
Doza iniţială recomandată este de 200 micrograme, administrată intravenos, în decurs de
15 secunde. Dacă în decurs de 60 secunde, nu se obţine gradul de conştienţă dorit, se poate
administra o a doua doză de 100 micrograme. Dacă este necesar, aceasta se poate repeta la
intervale de 60 secunde, până la o doză maximă totală de 1 mg. Doza uzuală este de 300–
600 micrograme.
Terapie intensivă:
Doza iniţială recomandată este de 300 micrograme flumazenil, administrată intravenos.
Dacă, în decurs de 60 secunde, nu se obţine gradul de conştienţă dorit, se poate administra o
doză suplimentară de 100 micrograme. Dacă este necesar, aceasta poate fi repetată la
intervale de 60 secunde, până la o doză totală de 2 mg. Dacă revine somnolenţa, poate fi
administrată o a doua injecţie de flumazenil în bolus. S-a demonstrat că perfuzia
intravenoasă de 100–400 micrograme pe oră poate fi de asemenea utilă. Doza şi viteza de
perfuzare trebuie ajustate în mod individual, pentru a se obţine nivelul de sedare dorit.
Copii cu vârsta de peste 1 an:
Pentru inversarea sedării conştiente indusă de benzodiazepine la copii cu vârsta > 1 an, doza
iniţială recomandată este de 10 micrograme/kg corp (până la 200 micrograme), administrată
intravenos în decurs de 15 secunde. Dacă, după o perioadă de aşteptare de 45 secunde, nivelul
dorit de conştienţă nu este obţinut, poate fi administrată o doză suplimentară de
10 micrograme/kg (până la 200 micrograme) şi, dacă este necesar, repetată la intervale de
60 secunde (până la maximum de 4 ori), până la o doză maximă totală de 50 micrograme/kg
sau 1 mg, oricare dintre acestea e mai mică. Doza trebuie individualizată în funcţie de
răspunsul pacientului. Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea administrărilor
repetate de flumazenil la copii pentru resedare.
Vârstnici
Nu sunt disponibile date specifice privind utilizarea flumazenil la vârstnici, dar trebuie amintit faptul
că această populaţie este mai sensibilă la efectele bezodiazepinelor şi trebuie tratată cu precauţie.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică
Nu sunt necesare ajustări de doze la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, deoarece
flumazenil este metabolizat predominant în ficat, se recomandă ajustarea cu grijă a dozelor la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Administrarea injectabilă sau perfuzabilă lentă a dozelor de flumazenil adaptate individual nu
determină apariţia simptomelor sindromului de întrerupere, chiar şi la pacienţii trataţi cu
benzodiazepine în doze mari şi/sau o perioadă îndelungată de timp. Dacă apar totuşi semne
neaşteptate de suprastimulare, trebuie administrate intravenos lent doze de diazepam sau midazolam
adaptate individual.
Dacă nu se obţine o ameliorare semnificativă a stării de conştienţă sau a funcţiei respiratorii
după administrarea dozelor repetate de Flumazenil, trebuie avută în vedere o etiologie
nonbenzodiazepinică.
4.3 Contraindicații
Flumazenil este contraindicat la pacienţii:
• cu hipersensibilitate la substanţa activă, la benzodiazepine sau la oricare dintre
excipienţi.
• cărora li s-au administrat benzodiazepine pentru tratamentul unor afecţiuni care pot pune viaţa
în pericol (de exemplu, hipertensiune intracraniană sau status epilepticus).
3
În intoxicaţiile mixte cu benzodiazepine şi antidepresive triciclice şi/sau tetraciclice, toxicitatea
antidepresivelor poate fi mascată de efectele de protecţie ale benzodiazepinelor. În prezenţa
simptomelor autonome (anticolinergice), neurologice (anomalii motorii) sau cardiovasculare
de intoxicaţie severă cu antidepresive triciclice/tetraciclice, Flumazenil nu trebuie utilizat
pentru anularea efectelor benzodiazepinei.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Până la obţinerea unor date suficiente, flumazenil trebuie administrat la copii numai dacă
riscurile pentru pacient (mai ales în cazul supradozajului accidental) au fost evaluate în raport
cu beneficiile tratamentului.
Eliminarea poate fi întârziată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Efectul antagonist al flumazenil este specific pentru benzodiazepine; prin urmare, nu se aşteaptă
obţinerea unui efect dacă sedarea este produsă de alte substanţe. Dacă flumazenil este administrat în
anestezie la finalul intervenţiei chirurgicale, aceasta se face după dispariţia efectului medicamentelor
miorelaxante periferice. Deoarece în general flumazenil are o durată mai scurtă de acţiune decât
benzodiazepinele şi de aceea sedarea poate reapare, starea clinică a pacientului trebuie monitorizată
atent, de preferat în unităţile de terapie intensivă, până când efectul flumazenilului a fost eliminat.
La pacienţii cu risc mare, beneficiile sedării induse de o benzodiazepină trebuie evaluate în
raport cu riscurile revenirii rapide la starea de conştienţă. La unii pacienţi (de exemplu, cu
probleme cardiace) menţinerea unui anumit grad de sedare în perioada imediat post-
operatorie poate fi de preferat în locul conştienţei complete.
Trebuie evitată injectarea rapidă a flumazenil. La pacienţii cărora li s-au administrat bezodiazepine în
doze mari şi/sau cu expunere pe termen lung, terminată în orice moment cuprins în intervalul de
câteva săptămâni înainte de administrarea flumazenil, injectarea rapidă a unor doze egale cu sau mai
mari de 1 mg a determinat apariţia simptomelor sindromului de întrerupere, inclusiv palpitaţii, agitaţie,
anxietate, instabilitate emoţională precum şi confuzie uşoară şi tulburării senzoriale.
La pacienţii anxioşi în faza pre-operatorie sau la pacienţii care suferă de anxietate cronică sau
tranzitorie, doza de flumazenil trebuie ajustată cu grijă.
Cu toate acestea, după intervenţii chirurgicale majore, trebuie avută în vedere durerea post-operatorie
şi poate fi de preferat ca pacientul să fie menţinut uşor sedat.
Pentru pacienţii trataţi cronic cu doze mari de benzodiazepine, trebuie evaluate cu grijă
avantajele utilizării flumazenil în raport cu riscul apariţiei simptomelor sindromului de
întrerupere; dacă, în ciuda dozării atente, apar simptomele sindromului de întrerupere, poate fi
necesar tratamentul cu doze mici de benzodiazepine administrate intravenos, în funcţie de
răspunsul pacientului.
Utilizarea antagonistului nu se recomandă la pacienţii cu epilepsie cărora li s-a administrat o
perioadă îndelungată tratament cu benzodiazepine. Deşi flumazenil posedă un uşor efect
intrinsec anticonvulsivant, întreruperea bruscă de către acesta a efectului protector al
agonistului benzodiazepinic poate determina apariţia convulsiil
or la pacienţii cu epilepsie.
Pacienţii cu traumatisme severe cerebrale (şi/sau presiune intracraniană instabilă), cărora li se
administrează flumazenil pentru antagonizarea efectelor benzodiazepinelor, pot prezenta
tensiune intracraniană crescută.
Când flumazenilul este utilizat în asociere cu medicamente cu acţiune blocantă
neuromusculară, acesta nu trebuie injectat până când efectele blocante neuromusculare nu au
fost complet anulate.
Se impune precauţie atunci când se administrează flumazenil în cazuri de supradozaj
4
polimedicamentos. În mod special, în cazul unei intoxicaţii cu benzodiazepine şi antidepresive
ciclice, anumite efecte toxice, cum ar fi convulsiile şi aritmiile cardiace, produse de aceste
antidepresive şi care se manifestă mai puţin frecvent la administrarea concomitentă a
benzodiazepinelor, sunt exacerbate la administrarea flumazenil.
Pacienţii care sunt trataţi cu flumazenil pentru anularea inducerii sedării benzodiazepinelor
trebuie monitorizaţi pe o perioadă de timp adecvată, în funcţie de doză şi durata efectului
benzodiazepinelor utilizate, pentru simptome de resedare, deprimare respiratorie sau alte
semne de efecte reziduale benzodiazepinice. Deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică
asociată pot manifesta efecte întârziate, aşa cum sunt cele prezentate mai sus, poate fi necesară
o extindere a perioadei de observaţie.
Flumazenilul nu este recomandat pentru tratamentul dependenţei de benzodiazepine sau pentru
tratamentul pe termen lung al sindromului de abstinenţă la benzodiazepine.
Acest medicament conţine sodiu 3,7 mg per ml (18,5 mg pentru o fiolă de 5 ml). Acest lucru trebuie
avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Flumazenil blochează efectele centrale ale benzodiazepinelor prin interacţiune competitivă la
nivelul receptorilor. Efectele agoniştilor non-benzodiazepinici, cum sunt zopiclonă,
triazolopiridazinele şi altele, la nivelul receptorilor benzodiazepinici sunt, de asemenea, blocate
de către flumazenil. Nu au fost observate interacţiuni cu alte substanţe care acţionează la
nivelul sistemului nervos central. Parametrii farmacocinetici ai benzodiazepinelor nu sunt
influenţaţi de antagonistul flumazenil.
Parametrii farmacocinetici ai flumazenil nu au fost afectaţi la administrarea concomitentă
cu benzodiazepinele midazolam, flunitrazepam şi lormetazepam.
Cu toate acestea, când flumazenilul este utilizat în cazuri de supradozaj intenţionat este
necesară o precauţie deosebită, deoarece efectele toxice ale altor medicamente psihotrope (mai
ales ale antidepresivelor triciclice), administrate concomitent, pot creşte odată cu scăderea
efectului benzodiazepinei.
Nu există nicio interacţiune de ordin farmacocinetic între etanol şi flumazenil.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Deşi studiile la animale nu au demonstrat toxicitate embrionară sau efecte teratogene, la om nu
au fost determinate posibilele riscuri determinate de administrarea de flumazenil în timpul
sarcinii (vezi pct. 5.3). Ca urmare, flumazenilul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă
beneficiul potenţial pentru pacientă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă flumazenilul este excret în laptele uman. Din acest motiv, alăptarea
trebuie întreruptă timp de 24 ore atunci când este utilizat flumazenil în timpul alăptării.
Utilizarea de flumazenil în cazuri de urgenţă în timpul sarcini
i şi alăptării nu este contraindicată.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul flumazenil asupra fertilităţii la om.
5
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Cu toate că pacienţii sunt treziţi şi conştienţi după administrare de flumazenil, aceştia trebuie avertizaţi
să nu folosească utilaje periculoase sau să conducă vehicule, în primele 24 ore, deoarece pot să reapară
efectele benzodiazepinelor administrate anterior.
4.8 Reacții adverse
Au fost raportate evenimentele adverse menţionate mai jos. Evenimentele adverse se remit
de regulă rapid, fără să necesite tratament special.
Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (> 1/10);
frecvente (≥ 1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000);
foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar:
Rare: Pot apărea reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: anxietate, frică: după injectarea rapidă, de obicei nu necesită tratament.
Cu frecvenţă necunoscută: Simptomele sindromului de întrerupere (de exemplu agitaţie, anxietate,
labilitate emoţională, confuzie, tulburări senzoriale, tahicardie, ameţeală, transpiraţii), după injectarea
rapidă a unor doze de 1 mg sau mai mult la pacienţii cu doze mari şi/sau expunere îndelungată la
benzodiazepine terminată în orice moment cuprins în intervalul de câteva săptămâni înainte de
administrarea flumazenilului (vezi pct. 4.4); atacuri de panică (la pacienţi cu antecedente ale acestei
afecţiuni), plâns anormal, agitaţie, reacţii de agresivitate (profilul reacţiilor adverse la copii este în
general similar cu cel al adulţilor. S-au raportat plâns anormal, agitaţie şi reacţii de agresivitate atunci
când flumazenil a fost administrat pentru inversarea sedării stării de conştienţă).
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Convulsii: în special la pacienţii cu diagnostic de epilepsie sau
insuficienţă hepatică severă, mai ales după tratamentul îndelungat cu benzodiazepine sau în
cazul supradozajului polimedicamentos (vezi pct. 4.4).
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii: în urma injectării rapide, în general nu necesită tratament.
Cu frecvenţă necunoscută: creșteri tranzitorii ale ritmului cardiac (la trezire).
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Hipertensiune arterială tranzitorie (la trezire).
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături: în timpul administrării post-operatorii, în special dacă au fost
administrate şi opiacee.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Hiperemie facială,
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Frisoane: după injectare rapidă, de obicei nu necesită tratament.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
6
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
În cazuri de intoxicaţii polimedicamentoase, în particular cu antidepresive ciclice, efectele
toxice (cum sunt convulsiile şi disritmiile cardiace) pot apărea împreună cu anularea efectelor
benzodiazepinelor de către flumazenil.
Există o experienţă limitată cu privire la supradozarea acută cu flumazenil la om.
Nu există un antidot specific pentru flumazenil. Tratamentul constă în măsuri generale de
suport, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.
Chiar în cazul administrării unor doze de 100 mg i.v., nu s-au observat simptome ale supradozajului.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate terapeutice, antidoturi, codul ATC: V03AB25
Flumazenil, o imidazobenzodiazepină, este un inhibitor competitiv de substanţe care
acţionează prin intermediul receptorilor benzodiazepinici, blocând în mod specific efectele
centrale ale acestora. Efectele sedative-hipnotice ale agonistului sunt inversate rapid de
către flumazenil şi pot să reapară treptat, în următoarele ore în funcţie de timpul de
înjumătăţire şi raportul dintre dozele de agonist şi antagonist.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Parametri farmacocinetici ai flumazenilului sunt proporţionali cu dozele administrate cuprinse în
intervalul dozelor terapeutice (până la 100 mg).
Distribuţie
Flumazenilul, o bază slab lipofilă, este legat de proteinele plasmatice în proporţie de 50%.
Aproximativ 2/3 din această cantitate sunt legate de albumine. Flumazenilul este distribuit
extensiv în spaţiul extravascular. Concentraţiile plasmatice ale flumazenilului scad cu un timp
de înjumătăţire de 4 – 11 minute în timpul fazei de distribuţie. Volumul aparent de distribuţie
la starea de echilibru este de 0,9 – 1,1 l/kg.
Metabolizare
Flumazenilul este metabolizat extensiv la nivel hepatic. Metabolitul acid carboxilic este
principalul metabolit decelat în plasmă (formă liberă) şi în urină (formă liberă şi
glucuronid). Acest metabolit principal nu a prezentat activitate de agonist şi nici de
antagonist benzodiazepinic, în cadrul testelor farmacologice.
Eliminare
Practic, nicio cantitate de flumazenil sub formă nemodificată nu este eliminată în urină, sugerând
astfel degradarea completă prin metabolizare a medicamentului. Eliminarea medicamentului marcat
radioactiv este în cea mai mare măsură completă în decurs de 72 ore, 90-95% din radioactivitate fiind
regăsită în urină şi 5-10% în materiile fecale. Eliminarea este rapidă, aşa cum este demonstrată de
timpul scurt de înjumătăţire de 40-80 minute. Valoarea clearance-ului plasmatic total al flumazenilului
de 0,8-1,0 l/kg şi oră poate fi atribuit aproape în totalitate clearance-ului hepatic.
7
Consumul de alimente în timpul administrării în perfuzie intravenoasă a flumazenilului
determină o creştere cu 50% a clearance-ului, datorată în cea mai mare parte creşterii fluxului
sanguin hepatic asociată consumului de alimente.
Parametrii farmacocinetici în cadrul grupurilor speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire prin eliminare al flumazenilului este mai
lung, iar clearance-ul total corporal este mai scăzut decât la subiecţii sănătoşi. Parametrii
farmacocinetici ai flumazenilului nu sunt afectaţi în mod semnificativ la pacienţii vârstnici, de sex, de
efectuarea hemodializei sau de prezenţa insuficienţei renale.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta de peste 1 an, timpul de înjumătăţire prin eliminare este mai scurt şi mai variabil
decât la adulţi, cu valori medii de 40 minute, şi cuprinse în intervalul 20 şi 75 minute. Valorile
clearance-ului şi ale volumului aparent de distribuţie, normalizate în funcţie de greutatea corporală,
sunt cuprinse în acelaşi interval observat la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranță
Expunerea în ultima perioadă prenatală, precum şi expunerea peri- şi postnatală la
flumazenil a indus atât modificări comportamentale, cât şi o creştere a densităţii
receptorilor benzodiazepinici din hipocamp la puii de şobolan. Efectul acestor rezultate nu
este considerat relevant dacă medicamentul este utilizat pentru un timp foarte scurt,
conform instrucţiunilor.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Edetat disodic
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Soluție de hidroxid de sodiu 1 N
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul
Cutie cu 5 fiole din sticlă prevăzute cu punct de ruperea a câte 5 ml.
Cutie cu 10 fiole din sticlă prevăzute cu punct de ruperea a câte 5 ml.
Cutie cu 5 fiole din sticlă prevăzute cu punct de ruperea a câte 10 ml.
Cutie cu 10 fiole din sticlă prevăzute cu punct de ruperea a câte 10ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
8
6.6 Instrucțiuni de utilizare/manipulare
Flumazenilul poate fi administrat sub formă de perfuzie, diluat în soluţie de glucoză 5%,
soluţie de Ringer lactat sau soluţie de NaCl 0,9%. Soluţia trebuie utilizată imediat.
Niciun alt preparat în afara celor recomandate nu trebuie adăugat sau amestecat cu
flumazenilul sub formă de soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
ELC GROUP s.r.o.
Karolinská 650/1, Karlín, Praga 8, 186 00,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9177/2016/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări – Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
