Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/include/barcodes/datamatrix.php on line 632

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/include/barcodes/pdf417.php on line 881

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/include/barcodes/pdf417.php on line 891

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/include/barcodes/pdf417.php on line 955

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf.php on line 16899

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf.php on line 16899

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf.php on line 16902

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/include/tcpdf_images.php on line 318

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 456

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 467

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 523

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 526

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 546

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 646

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 649

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 659

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 670

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 702

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 716

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 741

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 745

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 786

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 801

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 844

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 870

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 870

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 871

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 922

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 923

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 932

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 932

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 941

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1088

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1103

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1127

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1127

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1183

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1226

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1243

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1243

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1274

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1340

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1347

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1359

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1470

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1478

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1483

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1488

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1496

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1496

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1497

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1581

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1632

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1646

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1759

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1760

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1777

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1849

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1852

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1859

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1899

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1921

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1940

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1943

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 1950

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 2019

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_barcodes_1d.php on line 2258

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/include/tcpdf_filters.php on line 282

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/include/tcpdf_filters.php on line 379

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/include/tcpdf_filters.php on line 392

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_parser.php on line 534

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_parser.php on line 537

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_parser.php on line 581

Deprecated: Array and string offset access syntax with curly braces is deprecated in /home/sursamed/public_html/prospecte/libs/tcpdf/tcpdf_parser.php on line 581
SursaMedicala.Ro | MEDICAMENT ABACAVIR/LAMIVUDINA SANDOZ 600 mg/300mg

ABACAVIR/LAMIVUDINA SANDOZ 600 mg/300mg


Substanta activa: ABACAVIRUM+LAMIVUDINUM
Clasa ATC: J05AR02
Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu blist. PVC-PVDC/Al x 90 compr. film.
Producator: LUPIN (EUROPE) LTD - MAREA BRITANIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
4.2 Doze şi mod de administrare
4.3 Contraindicaţii
4.4 și
4.8.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.4).
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
1.4 la 5.8 μM. Valorile medii ale CE 50 pentru lamivudină împotriva subtipurilor HIV-1 au variat de la
0.007 la 2.3 μM. Valoarea medie a CE
1.57 la 7.5 μM pentru abacavir și de la 0.16 la 0.51 μM pentru lamivudină.
1. Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină
2. Include trei eşecuri non-virusologice şi patru eşecuri virusologice neconfirmate.
3. Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Abacavir/Lamivudină Sandoz 600 mg/300 mg comprimate filmate



2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține abacavir clorhidrat echivalent la abacavir 600 mg și
lamivudină 300 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: galben amurg FCF (E110) 1,4 mg per comprimat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.



3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate sub formă de capsulă modificată, biconvexe, de culoare portocalie, cu
dimensiunile 20,6 mm x 9,1 mm, marcate cu “300” pe o față și cu “600” pe cealaltă parte.



4. DATE CLINICE


4.1 Indicații terapeutice

Abacavir/Lamivudină Sandoz este indicat în terapia antiretrovirală combinată pentru tratamentul
infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea de cel
puţin 25 kg (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-
B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu
trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.


4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie recomandată de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea de cel puţin 25 kg:
Doza recomandată de Abacavir/Lamivudină Sandoz este de un comprimat o dată pe zi.

Copii cu greutatea mai mică de 25 kg:
Abacavir/Lamivudină Sandoz nu trebuie administrat la copiii cu greutate sub 25 kg, deoarece este un
comprimat ce conţine o doză fixă, care nu poate fi scăzută.
2


Abacavir/Lamivudină Sandoz se prezintă sub formă de comprimate cu doză fixă şi nu trebuie prescris
la pacienţi la care sunt necesare ajustări ale dozelor. Sunt disponibile preparate individuale de abacavir
sau lamivudină, destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre
substanţele active. În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui
medicament în parte.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici:
Până în prezent, nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Se
recomandă precauţie la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt
scăderea funcţiei renale şi modificări ale parametrilor hematologici.

Insuficienţă renală:
Abacavir/Lamivudină Sandoz nu este recomandat la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min,
deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză necesare (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică:
Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, de aceea nu se
recomandă utilizarea abacavir/lamivudină, cu excepţia cazurilor în care se consideră absolut necesar.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată este necesară monitorizarea atentă, şi dacă este
posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de abacavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Abacavir/lamivudine este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți:
Siguranța și eficacitatea pentru abacavir/lamivudină la copiii cu greutate sub 25 kg nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, însă nu se pot face recomandări cu
privire la doze.

Mod de administrare

Administrare orală.

Abacavir/Lamivudină Sandoz poate fi administrat cu sau fără alimente.


4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct.

4.4 și

4.8.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.


4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La acest punct sunt incluse precauţiile şi atenţionările speciale legate de utilizarea abacavir şi
lamivudină. Nu există precauţii şi atenţionări suplimentare legate de utilizarea abacavir/lamivudină.

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanțial riscul de
transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie
luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Reacţii de hipersensibilitate (vezi și pct. 4.8 )Abacavir este asociat cu un risc de reacții de
hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) caracterizate prin manifestări ca febră și/sau erupții cutanate
tranzitorii împreună cu alte simptome indicând implicarea mai multor organe. RHS au fost observate
cu abacavir, unele dintre acestea punând viața în pericol, și în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost
controlate corespunzător.
3


Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacienții purtători ai alelei
HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o
frecvență scăzută și la pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.

Ca urmare, următoarele reguli trebuie respectate:

• Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.

• Tratamentul cu Abacavir/Lamivudină Sandoz nu trebuie niciodată inițiat la pacienții cu alela
HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune
de RHS la abacavir la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Ziagen, Trizivir, Triumeq).

• Tratamentul cu Abacavir/Lamivudină Sandoz trebuie întrerupt imediat, chiar în absența
alelei HLAB*5701, dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu
Abacavir/Lamivudină Sandoz după declanșarea hipersensibilității poate determina o reacție care să
pună viața în pericol.

• După oprirea tratamentului cu Abacavir/Lamivudină Sandoz ca urmare a suspectării unei RHS,
tratamentul cu Abacavir/Lamivudină Sandoz sau cu orice alt medicament care conține
abacavir (de exemplu Ziagen, Trizivir, Triumeq) nu mai trebuie reinițiat niciodată.

• Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS cauzate de
abacavir, poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă,
revenirea este mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială,
care pune viața în pericol, și deces.

• Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS
trebuie sfătuiți să arunce comprimatele de Abacavir/Lamivudină Sandoz rămase.

• Descrierea clinică a RHS la abacavir

RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul
urmăririi de după punerea pe piață. De obicei, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata
medie până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot
apărea oricând în timpul terapiei.

Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră și/sau erupție cutanată tranzitorie. Alte semne
și simptome observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8
(Descrierea reacțiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastrointestinale. Este
important de ştiut că astfel de simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca boală
respiratorie (pneumonie, bronșită, faringită) sau gastroenterită.

Simptomele legate de RHS sunt agravate de continuarea terapiei şi pot pune în pericol viaţa. Aceste
simptome dispar în mod obişnuit la întreruperea abacavirului.

Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au
confruntat cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la reinițierea terapiei cu
abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate).
Reînceperea administrării de abacavir la astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se
poate acorda asistență medicală de urgență.

Acidoză lactică

În timpul folosirii de analogi nucleozidici, s- a raportat apariţia acidozei lactice, asociată de obicei cu
hepatomegalie şi cu steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemie simptomatică) includ
simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare nespecifică de rău, pierderea
4

poftei de mâncare, scădere în greutate, simptome respiratorii (respirație rapidă şi/ sau respiraţie
profundă) sau simptome neurologice (incluzând slăbiciune motorie).

Acidoza lactică are o rată ridicată de mortalitate și poate fi asociată cu pancreatită, insuficiență
hepatică sau insuficiență renală.
Acidoza lactică se manifestă în general după două sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt la apariţia hiperlactatemiei simptomatice şi
acidozei lactice/ metabolice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a concentraţiilor
plasmatice a transaminazelor.

Se recomandă precauţie la administrarea analogilor nucleozidici la orice pacient (în special în cazul
femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alt factor de risc cunoscut pentru boală hepatică şi
steatoză hepatică (inclusiv administrarea anumitor medicamente şi consumul de alcool etilic).
Pacienţii având infecţie concomitentă cu virus hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină pot
prezenta un risc crescut.

Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.

Lipodistrofie
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea țesutului adipos din organism
(lipodistrofie) la pacienții cu HIV. Consecințele pe termen lung ale acestor reacții nu sunt cunoscute
până în prezent. Cunoștințele despre acest mecanism sunt incomplete. S-au emis ipoteze privind
legătura dintre lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii
nucleozidici de revers transcriptază (INRT). Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu
factori individuali cum sunt vârsta înaintată şi cu factori legaţi de medicament cum sunt durata mai
lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice associate. Examenul clinic trebuie să
includă evaluarea pentru semnele de redistribuire a țesutului adipos. Trebuie luată în considerare
determinarea în condiții de repaus alimentar a lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Tulburările lipidice
trebuie tratate în funcţie de necesităţile clinice (vezi pct. 4.8).

Pancreatită
S-a raportat apariţia pancreatitei, dar o legătură cauzală cu lamivudina şi abacavirul este incertă.

Risc de eşec terapeutic din punct de vedere virusologic
- Tripla terapie cu analogi nucleozidici: s-au raportat rate mari de eşec terapeutic din punct de
vedere virusologic şi apariţia rezistenţei precoce când abacavir şi lamivudină au fost asociate cu
tenofovir disoproxil fumarat, cu administrare o dată pe zi.
- Riscul de eşec virusologic cu abacavir/lamivudină poate fi mai mare decât cu alte opţiuni
terapeutice (vezi pct. 5.1).

Boală hepatică
Siguranţa şi eficacitatea abacavir/lamivudină nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice
subiacente semnificative. Abacavir/lamivudină este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă prezintă o frecvenţă
crescută de apariţie a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului cu antiretrovirale și trebuie
monitorizați în conformitate cu ghidurile de practică medicală curente. Dacă la acești pacienţi există
dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a
tratamentului.

Pacienţi cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B și C

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C și trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc
crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii concomitente a terapiei
antivirale pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre aceste medicamente.
5


Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi cu virus hepatitic B
(VHB), informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul infecţiei cu virusul
hepatitic B pot fi găsite în Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor care conţin
lamivudină şi sunt indicate pentru tratamentul infecţiei cu VHB.

Dacă administrarea Abacavir/Lamivudină Sandoz este întreruptă la pacienţii cu infecţie concomitentă
cu VHB, se recomandă monitorizarea periodică atât a testelor funcţionale hepatice, cât şi a markerilor
de replicare a VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei
(vezi Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor care conţin lamivudină şi sunt indicate
pentru tratamentul infecţiei cu VHB).

Deoarece abacavir și ribavirină împart aceleași căi de fosforilare, a fost presupusă o posibilă
interacţiune intracelulară între cele două medicamente, care ar putea duce la o reducere a metaboliţilor
fosforilaţi intracelular ai ribavirinei şi, ca o posibilă consecinţă, la o reducere a şansei de răspuns
virusologic susţinut (RVS) pentru hepatita C (VHC) la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC
trataţi cu interferon pegylat și RBV. În literatura de specialitate au fost raportate date clinice
contradictorii privind administrarea concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează
faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV şi infecţie concomitentă cu VHC la care se adminstrează
abacavir în cadrul terapiei antiretrovirale pot prezenta riscul unei rate reduse de răspuns terapeutic la
terapia cu interferon pegylat/ribavirină. Administrarea concomitentă a medicamentelor care conţin
abacavir şi ribavirină necesită precauţie (vezi pct. 4.5).

Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici produc diferite grade de
afectare mitocondrială. S-au raportat cazuri de disfuncţii mitocondriale la copii fără infecţie cu HIV,
care au fost expuşi intrauterin şi/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele reacţii adverse
raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie,
hiperlipazemie). Aceste reacţii sunt adesea tranzitorii. Au fost raportate unele tulburări neurologice, cu
debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent nu se cunoaşte dacă tulburările
neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil, chiar şi fără infecţie cu HIV, care a fost expus
intrauterin la analogi nucleozidici şi nucleotidici, trebuie monitorizat clinic şi biologic, iar în cazul
prezenţei unor semne sau simptome relevante trebuie investigat complet pentru detectarea unei
eventuale disfuncţii mitocondriale. Aceste date nu modifică recomandările naţionale actuale de
utilizarea a medicamentelor antiretrovirale la gravide pentru prevenirea transmiterii materno-fetale a
HIV.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate (combination antiretroviral therapy - CART) poate apare o reacţie inflamatorie la germenii
patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, care poate provoca afectare clinică gravă sau
agravarea simptomelor. De regulă, aceste reacţii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la
iniţierea CART. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii localizate şi/sau
generalizate cu mycobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii
trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum este boala
Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea,
timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea
tratamentului.

Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de
osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la CART.
Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare
articulară sau dificultate la mişcare.
6

Infecţii oportuniste
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu abacavir/lamivudine sau alte terapii antiretrovirale nu
vindecă infecţia cu HIV şi pot dezvolta în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii alte
infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a
medicilor cu experienţă în tratarea acestor afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Infarct miocardic
Studiile observaţionale au evidenţiat o relaţie între infarctul miocardic şi utilizarea abacavirului.
Subiecţii din studii au fost în principal pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale. Datele obţinute în
urma studiilor clinice au evidenţiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se astfel
exclude o uşoară creştere a riscului. În ansamblu, datele obţinute din studii observaţionale de cohortă
şi studii clinice randomizate prezintă unele neconcordanţe, neputând confirma sau infirma o relaţie
cauzală între tratamentul cu abacavir şi riscul de infarct miocardic. Până în prezent nu a fost stabilit un
mecanism biologic care să explice o potenţială creştere a riscului. În momentul prescrierii
Abacavir/Lamivudină Sandoz, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot
fi modificaţi (de exemplu fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie).

Interacţiuni medicamentoase
Abacavir/Lamivudină Sandoz nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin
lamivudină sau medicamente care conţin emtricitabină.

Combinaţia de lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Excipienți
Abacavir/Lamivudină Sandoz conţine un colorant azoic, galben amurg, care poate determina reacţii
alergice.


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Abacavir/Lamivudină Sandoz conține abacavir și lamivudină, de aceea, orice interacţiune identificată
individual pentru aceste substanţe este relevantă pentru Abacavir/Lamivudină Sandoz. Studiile clinice
au arătat că nu există interacțiuni semnificative din punct de vedre clinic între abacavir și lamivudină.

Abacavir este metabolizat de enzimele UDP-glucuroniltransferază (UGT) şi alcooldehidrogenază;
administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori enzimatici ai UGT sau cu compuşi eliminaţi
prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Lamivudina se elimină
renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor
cationici organici (TCO); administrarea concomitentă a lamivudinei cu inhibitori ai TCO poate creşte
expunerea la lamivudină.

Abacavir și lamivudină nu sunt metabolizate semnificativ de către enzimele citocormului P450 (cum
sunt CYP 3A4, CYP 2C9 sau CYP 2D6) şi nici nu inhibă sau induc acest sistem enzimatic. Prin
urmare, riscul de interacţiuni cu inhibitori de protează antiretrovirali, analogi nonnucleozidici şi alte
medicamente metabolizate de către enzimele citocromului P450 este scăzut.

Abacavir/Lamivudină Sandoz nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin
lamivudină (vezi pct. 4.4).

Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu trebuie considerată exhaustivă, dar este reprezentativă
pentru clasele de medicamente studiate.

Medicamente clasificate în
funcţie de Aria Terapeutică Interacţiune
Modificarea medie geometrică
(%)
(Mecanism posibil) Recomandare cu privire la
administrarea concomitentă
MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE
7

Didanozină /Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei.
Didanozină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Zidovudină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Zidovudină/Lamivudină
Zidovudină 300 mg în doză
unică
Lamivudină 150 mg în doză
unică Lamivudină: ASC ↔
Zidovudină: ASC ↔
Emtricitabină/Lamivudină
Având in vedere asemănările,
Abacavir/Lamivudină Sandoz
nu trebuie administrat
concomitent cu alți analogi de
citidină, cum este emtricitabina.
MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Abacavir
Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei
de Abacavir/Lamivudină
Sandoz.

Când administrarea
concomitentă cu
cotrimoxazol este necesară,
pacienţii trebuie monitorizaţi
clinic. Doze crescute de
trimetoprim/sulfametoxazol
pentru tratamentul
pneumoniei cu Pneumocystis
jirovecii (PPC) şi
toxoplasmozei nu au fost
studiate şi trebuie evitate.
Trimetoprim/sulfametoxazol
(Cotrimoxazol)/Lamivudină
(160 mg/800 mg o dată pe zi,
timp de 5 zile/300 mg în doză
unică) Lamivudină: ASC ↑40%
Trimetoprim: ASC ↔
Sulfametoxazol: ASC ↔
(inhibarea transportorilor cationici
organici)
MEDICAMENTE ANTIMICOBACTERIENE
Rifampicină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de
abacavir prin inducţia UGT. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Rifampicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.

MEDICAMENTE ANTICONVULSANTE
Fenobarbital/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Este posibilă o uşoară scădere a
concentraţiilor plasmatice de
abacavir prin inducţia UGT.Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.

Fenobarbital/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Fenitoină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.

Este posibilă o uşoară scădere
a concentraţiilor plasmatice
de abacavir prin inducţia
UGT. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.

Monitorizarea concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
ANTIHISTAMINICE (ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR HISTAMINERGICI H2)
Ranitidină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei.
Ranitidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Puțin probabil interacțiunea
semnificativă clinic. Ranitidina se
8

elimină doar parţial prin
intermediul transportorilor
cationici organici renali.
Cimetidină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea
dozei.
Cimetidină/Lamivudineâă Interacţiunea nu a fost studiată.
Nu sunt anticipate interacţiuni
semnificative din punct de vedere
clinic.
Cimetidina se elimină doar parţial
prin intermediul transportorilor
cationici organici renali.
CITOTOXICE
Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
In vitro, lamivudina inhibă
fosforilarea intracelulară a
cladribinei ducând la un potenţial
risc de pierdere a eficacităţii
cladribinei în caz de asociere, în
mediul clinic.
Unele descoperiri clinice susţin,
de asemenea, o posibilă
interacţiune între lamivudină și
cladribină. De aceea, utilizarea
concomitentă a lamivudinei
cu cladribina nu este
recomandată (vezi pct. 4.4).
OPIOIDE
Metadonă/Abacavir
(40 până la 90 mg o dată pe
zi, timp de 14 zile/600 mg în
doză unică, apoi 600 mg de
două ori pe zi, timp de 14
zile)
Abacavir: AUC ↔
C
max ↓35%

Metadonă: CL/F
↑22% Nu este necesară ajustarea
dozei de Abacavir/Lamivudină
Sandoz.

Ajustarea dozei de metadonă
este puţin probabilă la
majoritatea pacienţilor;
ocazional, poate fi necesară
ajustarea dozei de metadonă.
Metadonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
RETINOIZI
Retinoizi
(e.g. isotretinoin)/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Interacţiune posibilă având în
vedere calea de eliminare
comună, prin intermediul
alcooldehidrogenazei. Date insuficiente pentru a
recomanda ajustarea dozei.
Retinoizi
(de exemplu
isotretinoin)/Lamivudină

Nu sunt disponibile studii
privind interacțiunile
medicamentoase Interacţiunea nu a fost studiată.
ANTIVIRALE
Ribavirină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.
Potențial teoretic de reducere a
metaboliților fosforilați
intracelular. Administrarea concomitentă
a celor două medicamente
necesită precauţie (vezi
pct. 4.4).
ALTELE
Etanol/Abacavir
(0,7 g/kg în doză unică/600 mg
în doză unică) Abacavir: ASC ↑41%
Etanol: ASC ↔
(Inhibarea alcooldehidrogenazei)
Nu este necesară ajustarea
dozei.
9

Etanol/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.
Abrevieri: ↑ = Creștere; ↓ = Scădere; ↔ = nicio modificare semnificativă; ASC = aria de sub curba concentraţiei
plasmatice faţă de timp; C
max = concentraţia maximă observată; CL/F = clearance-ul oral aparent

Copii şi adolescenţi

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Ca regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul
infecţiei cu HIV la gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a
virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de
experienţa clinică la gravide.

Studiile cu abacavir efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra dezvoltării embrionului şi
fetusului la şobolan, dar nu şi la iepure. Studiile cu lamivudină efectuate la animale au arătat o creştere
a numărului de decese embrionare precoce la iepure, dar nu şi la şobolan (vezi pct. 5.3). Substanţele
active din abacavir/lamivudină pot inhiba replicarea celulară a ADN-ului, iar abacavirul s-a dovedit a
fi carcinogen pe modele animale (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este
cunoscută. La om, s-a demonstrat că are loc transferul placentar al abacavirului şi lamivudinei.

Rezultatele obţinute la femeile gravide tratate cu abacavir, cu mai mult de 800 de expuneri ale femeilor
gravide în primul trimestru de sarcină şi mai mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină, nu au indicat un efect malformativ sau un efect fetal/neonatal. Rezultatele
obţinute la femeile gravide tratate cu lamivudină, cu mai mult de 1000 de expuneri ale femeilor
gravide în primul trimestru de sarcină şi mai mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină, nu au indicat un efect malformativ sau un efect feto/neonatal. Nu sunt disponibile
date privind utilizarea abacavir/lamivudină în sarcină, cu toate acestea, pe baza datelor, riscul
malformativ la om este improbabil.

Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic care sunt tratate cu medicamente care
conţin lamivudină precum Abacavir/Lamivudină Sandoz şi care rămân gravide ulterior, trebuie avută
în vedere posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Disfuncţia mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de
leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la nou-născuţi HIV-
negativi, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Alăptareea
Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavir este,
de asemenea, excretat în laptele matern.

Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV s-a demonstrat că
concentraţiile serice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt
foarte mici (< 4% din concentraţia serică maternă) şi scad progresiv până la valori nedetectabile când
copii alăptaţi ajung la vârsta de 24 saptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării
abacavir şi lamivudină la copii cu vârsta mai mică de trei luni.

Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze niciodată copiii la sân, pentru a se evita
transmiterea virusului HIV.

Fertilitatea
10

Studiile la animale au evidenţiat că nici abacavir, nici lamivudina nu afectează fertilitatea (vezi pct.

5.3).


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse al abacavir/lamivudină trebuie avute în vedere
când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.


4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate pentru abacavir/lamivudină au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut pentru abacavir și lamivudină atunci când aceste medicamente sunt administrate separat.
Pentru multe dintre aceste reacţii adverse nu este sigur dacă au sau nu legătură cu substanţa activă, cu
varietatea de medicamente folosite în tratamentul infecţiei cu HIV sau dacă reprezintă rezultatul
evoluţiei unei boli subiacente.

Multe dintre reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos apar frecvent (greaţă, vărsături, diaree,
febră, letargie, erupţii cutanate) la pacienţi cu hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacienţii care
prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi cu atenţie pentru identificarea unei eventuale
reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Foarte rar au fost raportate cazuri de eritem polimorf,
sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică în situaţii în care nu s-a putut exclude
hipersensibilitatea la abacavir.
În astfel de cazuri, trebuie întreruptă definitiv administrarea medicamentelor care conţin abacavir.

Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil legate de folosirea abacavir sau lamivudină sunt
enumerate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele
sunt definite astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente
(> 1/1000 și < 1/100), rare (> 1/10000 și < 1/1000), foarte rare rare (< 1/10000).

Aparate, organe şi sisteme Abacavir Lamivudină
Tulburări hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente:
Neutropenie şi anemie (ambele
ocazional severe), trombocitopenie
Foarte rare: Aplazie eritrocitară
pură
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente: hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Frecvente: anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee Frecvente: Cefalee, insomnie
Foarte rare: S-au raportat cazuri de
neuropatie periferică (sau parestezii)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Frecvente: Tuse, simptome nazale
11

Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă, vărsături,
diaree
Rare: s-a raportat pancreatită,
dar legătura cauzală cu
tratamentul cu abacavir nu este
sigură
Frecvente: Greaţă, vărsături, crampe
sau dureri abdominale, diaree
Rare: Creşteri ale concentraţiei
plasmatice de amilază.
S-au raportat cazuri de pancreatită
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente:
Creşteri tranzitorii ale enzimelor
hepatice (AST, ALT)
Rare: hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente: erupţii cutanate
tranzitorii (fără simptome
sistemice)
Foarte rare: eritem polimorf,
sindrom Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică
Frecvente: Erupţii cutanate
tranzitorii, alopecie
Rare: Angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgii, tulburări
musculare
Rare: Rabdomioliză
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente: febră, letargie,
fatigabilitate. Frecvente: fatigabilitate, stare
generală de rău, febră

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacţii de hipersensibilitate la abacavir
Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma
studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10%
dintre pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.

Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/ sau erupții
cutanate tranzitorii (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deși au fost
observate și reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate sau febră. Alte simptome cheie includ
simptome gastrointestinale, respiratorii sau constituționale cum sunt letargia și starea generală de rău.

Cutanat Erupții cutanate tranzitorii (de regulă, de tip maculopapular sau
urticarian)

Tract gastrointestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații bucale

Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult ,
insuficiență respiratorie

Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem, limfadenopatie,
hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie

Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie

Hematologice Limfopenie

Ficat/pancreas Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice, hepatită,
insuficiență hepatică

Musculo-scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a
creatinfosfokinazei
12


Urologie
Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală


Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în pericol,
putând fi chiar letale.

Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire a
simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât
manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții
similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au
prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea
abacavir, și în cazuri foarte rare au fost, de asemenea întâlnite la pacienții care au reînceput terapia fără
simptome anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior având toleranță la abacavir).

Acidoză lactică

La utilizarea analogilor nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, de obicei
asociate cu hepatomegalie severă și steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Lipodistrofie
La unii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată TARC a fost asociată cu
redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi
facial, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertofia sânilor şi acumulare de ţesut
adipos la nivel cervical posterior (“ceafă de bizon”).

Anomalii metabolice
TARC a fost asociat cu anomalii metabolice pentru hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie,
rezistență la insulină, hiperglicemie și hiperlactatemie (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale.
Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de
reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi poate să apară la câteva
luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct.

4.4).

Copii şi adolescenţi

Datele referitoare la siguranţă care susţin administrarea în doză unică zilnică la copii şi adolescenţi
provin din studiul clinic ARROW (COL105677), în care 669 subiecţi copii infectaţi cu HIV-1 (având
vârste cuprinse între 12 luni şi ≤ 17 ani) au primit abacavir şi lamivudină fie o dată pe zi, fie de două
ori pe zi (vezi pct. 5.1). În cadrul acestei populaţii, la 104 pacienţi copii infectaţi cu HIV-1, având
greutatea de cel puţin 25 kg, s-a administrat abacavir şi lamiv
udină sub formă de abacavir/lamivudină
o dată pe zi. Nu au fost identificate probleme de siguranţă suplimentare la subiecţii copii şi adolescenţi
la care s-a administrat doza o dată pe zi sau de ori pe zi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
13

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.


4.9 Supradozaj

Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj după doză unică de abacavir
sau de lamivudină, cu excepţia celor enumerate ca reacţii adverse.

Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat pentru evidenţierea semnelor de toxicitate (vezi
pct. 4.8) şi trebuie instituit tratamentul de susţinere standard conform necesităţilor. Deoarece
lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă
acest lucru nu a fost studiat. Nu se cunoaşte dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală
sau prin hemodializă.



5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei
cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR02.

Mecanism de acţiune: Abacavirul şi lamivudina sunt INRT şi sunt inhibitori selectivi potenţi ai
replicării HIV-1 şi ai HIV-2 (LAV2 şi EHO). Atât abacavirul, cât şi lamivudina, sunt metabolizaţi
secvenţial de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) corespondenţi, care reprezintă formele
active. Lamivudina – TP şi carbovirul – TP (forma de trifosfat activ a abacavirului) reprezintă
substraturi şi inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor
principală antivirală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând
la oprirea formării lanţului. Trifosfaţii de abacavir şi lamivudină au afinitate semnificativ mai mică
pentru ADN polimerazele celulelor gazdă.

Pentru medicamentele care conţin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte
antagoniste in vitro (substanţe active testate: didanozină, nevirapină şi zidovudină). Activitatea
antivirală a abacavirului în culturile celulare nu a avut acţiune antagonistă atunci când a fost asociat cu
inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanozină, emtricitabină, stavudină, tenofovir
sau zidovudină, non-inhibitorul nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul
proteazei (IP) amprenavir.

Activitatea antivirală in vitro
S-a demonstat că atât abacavirul cât şi lamivudina inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în
laborator sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate,
monocite/macrofage derivate din linii şi culturi primare de lifocite activate din sângele periferic şi
monocite/macrofage. Concentraţia de medicament necesară pentru a împiedica replicarea virală cu
50% (CE
50) sau concentraţie inhibitorie 50% (CI50) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul
celulei gazdă.

Valorile medii ale CE
50 pentru abacavir împotriva subtipurilor HIV-1IIIB și HIV-1HXB2 au variat de la

1.4 la 5.8 μM. Valorile medii ale CE50 pentru lamivudină împotriva subtipurilor HIV-1 au variat de la

0.007 la 2.3 μM. Valoarea medie a CE
50 împotriva izolatelor HIV-2 (LAV2 și EHO) a variat de la

1.57 la 7.5 μM pentru abacavir și de la 0.16 la 0.51 μM pentru lamivudină.

Valorile CE
50 ale abacavir împotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002
la 1,179 μM, împotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 μM, şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la
0,49 μM. Pentru lamivudină, valorile CE
50 împotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001
la 0,170 μM, împotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 μM şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002
la 0,120 μM în celulele mononucleate din sângele periferic.
14

Probele iniţiale de HIV-1, provenite de la subiecţi netrataţi anterior cu niciun substituent de aminoacid
asociat cu rezistenţă, au fost evaluate folosind fie cicluri multiple de testare Virco Antivirogram™ (n =
92 de la COL40263), fie un singur ciclu de testare Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 de
la ESS30009). Acestea au determinat valori mediane ale CE
50 de 0,912 μM (interval: 0,493–5,017 μM)
şi de 1,26 μM (interval: 0,72–1,91 μM), pentru abacavir şi valori mediane ale CE
50 de 0,429 μM
(interval: 0,200–2,007 μM ) şi de 2,38 μM (1,37–3,68 μM) pentru lamivudină.

Analiza susceptibilităţii fenotipice a izolatelor clinice provenite de la pacienţi netrataţi anterior cu
antiretrovirale, cu subtipuri non-B din grupul M de HIV-1 în cadrul a trei studii a raportat că toate
virusurile au fost complet susceptibile atât la abacavir cât şi la lamivudină; un studiu pe 104 izolate,
care a inclus subtipurile A şi A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) şi formele circulante recombinate
(CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) şi un complex recombinant de inter-subtip cpx (n = 1), un al doilea
studiu pe 18 izolate, incluzând subtipul G (n = 14) şi CRF_AG (n = 4) din Nigeria, şi un al treilea
studiu pe şase izolate (n = CRF_AG, n = 1 A şi n = 1 nedeterminat) de la Abidjan (Coasta de Fildeş).

Izolatele HIV-1 (CRF01 AE, n = 12; CRF02 AG, n = 12; şi Subtipul C sau CRF AC, n = 13) de la
37 pacienţi netrataţi, din Africa şi Asia, au fost susceptibile la abacavir (CI
50modificări < 2,5 ori), şi
lamivudină (CI
50 modificări < 3,0 ori), cu excepţia a două izolate CRF02_AG cu modificări de 2,9 şi
3,4 ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale testate
pentru activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile.

Combinaţia de abacavir şi lamivudină a prezentat activitate antivirală pe culturi celulare împotriva
izolatelor din non-subtipul B şi HIV-2, cu activitate antivirală echivalentă prezentată pentru izolatele
din subtipul B.

Rezistență

Rezistența in vivo
Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in-vitro din tulpina de tip sălbatic HIV-1
(HXB2) şi sunt asociate cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V,
K65R, L74V şi Y115). Mai întâi a apărut selecţia mutaţiei M184V şi a determinat creşterea de două ori
a CI
50. Trecerea continuă la concentrații crescânde de medicament a determinat selecţia mutantei duble
RT 65R/184V şi 74V/184V sau mutantei triple RT 74V/115Y/184V. Două mutaţii au determinat
modificări de 7 până la 8 ori ale sensibilităţii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai
mult de 8 ori a sensibilităţii au fost necesare combinaţii de trei mutaţii. Incubarea virală cu o rezistentă
la zidovudină izolată clinic, RTMC, a avut de asemenea afinitate pentru mutaţia 184V.

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau,
mai frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Incubarea HIV-1 (HXB2)
în prezenţa concentraţiilor crescătoare 3TC determină virusuri rezistente la concentraţii mari de
lamivudină (> 100 până la > 500 ori) şi o selecţie rapidă a mutaţiei M184I RT sau mutaţiei V. CI
50
pentru tipul sălbatic de HXB2 este 0,24 până la 0,6 μM, în timp ce CI
50 pentru HXB2 conţinând
M184V este de > 100 până la 500 μM.

Activitatea antivirală în conformitate cu rezistenţa genotipică/fenotipică

Rezistenţa in vivo (Pacienţi care nu au urmat tratament anterior)

Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale
care conţin lamivudină.

Izolatele de la majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic cu un regim conţinând
abacavir în studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT faţă de momentul
iniţial (45%), fie numai selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (45%). Frecvenţa globală de
selectare a M184V sau a M184I a fost mare (54%), dar mai puţin frecventă a fost selecţia L74V
(5%), K65R (1%) şi a Y115F (1%) (vezi tabelul de mai jos). Includerea zidovudinei în regimul de
tratament a demonstrat reducerea frecvenţei de selectare a L74V şi a K65R în prezenţa abacavir (cu
15

zidovudină: 0/40, fără zidovudină: 15/192, 8%).

Tratament Abacavir +
Combivir
1 Abacavir +
lamivudină +
INNRT Abacavir +
lamivudină + IP
(sau IP/ritonavir) Total
Număr de subiecți
282 1094 909 2285
Număr de eșecuri
virusologice 43 90 158 306
Number of On-
Therapy Genotypes 40 (100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%)
K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)
L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)
Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)
M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)
TAMs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

1. Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină

2. Include trei eşecuri non-virusologice şi patru eşecuri virusologice neconfirmate.

3. Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT).

MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o meta-analiză a şase
studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care conţineau abacavir fără zidovudină
(0/127), dar s-au selectat în cazul regimurilor conţinând abacavir şi analogul timidinei, zidovudina
(22/86, 26%).

Rezistenţa in vivo (Pacienţii care au urmat tratament anterior)

Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale
care conţin lamivudină şi conferă un grad foarte ridicat de rezistenţă la lamivudină. Datele in vitro tind
să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei
mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei
virale compromise). Relevanța clinică a acestor date observate nu este stabilită. Într-adevăr, datele
clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice
caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul
continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în
ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt INRT nu
este disponibil.

A fost demonstrată o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a sensibilităţii la abacavir în
izolatele clinice ale pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu alți
inhibitori nucleozidici şi care sunt rezistenţi la alţi inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci
studii clinice în care ABC a fost adăugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123
(74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R
şi 25 (15%) au avut D67N. K65R a fost absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente
(≤ 3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale
ale HIV-1ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor
antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a
fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p = 0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în
16

săptămâna 24 (p ≤ 0,012). În plus, complexul inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei
se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V, V75I, F77L şi F116Y, determină o creştere a rezistenţei la
abacavir.

Mutaţia revers transcriptazei la
momentul iniţial Săptămâna 4
(n = 166)
n Valoarea mediană a
modificării ARNv
(log
10 c/ml) Procentul pacienților cu
< 400 copii/ml ARNv
Niciuna
15 -0,96 40%
Numai M184V
75 -0,74 64%
Orice mutație asociată cu
INRT 82 -0,72 65%
Oricare două mutaţii asociate
cu INRT 22 -0,82 32%
Oricare trei mutaţii asociate cu
INRT 19 -0,30 5%
Patru sau mai multe mutaţii
asociate cu INRT 28 -0,07 11%

Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată

Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie
selectivă la abacavir sau mutaţia M184V cu MAT multiple. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi
INRT asociată doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi
tenofovirul îşi menţin proprietăţile lor antiretrovirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa
M184V cu K65R determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină,
iar M184V cu L74V determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi lamivudină.
Prezenţa M184V cu Y115F determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină. Algoritmii de
interpretare a rezistenţei genotipice la medicament disponibili în prezent şi testele de detecţie şi
monitorizare a susceptibilităţii existente pe piaţă au stabilit limitele clinice pentru activitatea redusă
pentru abacavir şi lamivudină considerate ca entităţi medicamentoase distincte cu ajutorul cărora se
poate determina susceptibilitatea, susceptibilitatea parţială sau rezistenţa fenotipică fie prin măsurarea
directă a susceptibilităţii, fie prin calcularea rezistenţei fenotipice la genotipul viral HIV-1. Abacavirul
şi laivudina pot fi utilizate adecvat luând în considerare algoritmii de rezistenţă recomandaţi în prezent.

Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir sau lamivudină şi alte clase de
antiretrovirale de exemplu IP sau INNRT.

Experienţă clinică
Experienţa clinică utilizând combinaţia abacavir şi lamivudină cu administrare o dată pe zi se bazează
în principal pe rezultatele obţinute din patru studii clinice care au inclus subiecţi netrataţi anterior,
CNA3002, EPZ104057 (studiul HEAT), ACTG5202, şi CNA109586 (studiul ASSERT) şi din două
studii clinice la subiecţi trataţi anterior, CAL30001 şi ESS30008.

Pacienţi netrataţi anterior
Folosirea combinaţiei de abacavir şi lamivudină, cu administrare o dată pe zi, este susţinută de
rezultatele unui studiu controlat, dublu - orb, multicentric, cu durata de 48 săptămâni (CNA30021)
efectuat la 770 pacienţi infectaţi cu HIV şi netrataţi anterior. Aceştia au fost în principal pacienţi
infectaţi cu HIV, asimptomatici (CDC stadiul A). Pacienţii au fost randomizaţi să utilizeze fie abacavir
(ABC) 600 mg o dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu lamivudină 300 mg o dată pe
zi şi efavirenz 600 mg o dată pe zi. Rezultatele sunt prezentate succint pe subgrupuri în tabelul de mai
jos:
17

Rezultatul eficacității la săptămâna 48 în studiul CNA30021 cu categoriile inițiale HIV-1 RNA și
CD4 (Populaţie în intenţie de tratament
TLOVR subiecţi netrataţi anterior cu antiretrovirale).


ABC QD
+3TC+EFV (n = 384) ABC BID +3TC+EFV
(n = 386)
Populaţie în intenţie de
tratament TLOVR Procentul cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml
Toți subiecții 253/384 (66%) 261/386 (68%)
Categorie ARN la momentul inițial
< 100000 copii/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%)
Categorie ARN la momentul inițial
>= 100000 copii/ml 112/167 (67%) 116/169 (69%)
Categorie CD4 la momentul inițial
< 50 3/ 6 (50%) 4/6 (67%)
Categorie CD4 la momentul inițial 50-
100 21/ 40 (53%) 23/37 (62%)
Categorie CD4 la momentul inițial
101-200 57/ 85 (67%) 43/67 (64%)
Categorie CD4 la momentul inițial
201-350 101/143 (71%) 114/170 (67%)
Categorie CD4 la momentul inițial
> 350 71/109 (65%) 76/105 (72%)
Reducerea ARN HIV > log 1 sau < 50
copii/ml
Toți pacienții 372/384 (97%) 373/386 (97%)

Pentru ambele scheme terapeutice s-au obţinut succese clinice similare (estimarea diferenţei între
tratamente: -1,7; IÎ 95% –8,4; 4,9). Pe baza acestor rezultate se poate concluziona, cu un interval de
încredere de 95%, că diferenţa reală nu este mai mare de 8,4% în favoarea regimului terapeutic cu
administrare de două ori pe zi. Această eventuală diferenţă este suficient de mică pentru a se putea
concluziona că, per total, administrarea o dată pe zi de abacavir nu este inferioară ca eficacitate
administrării de două ori pe zi.

Incidenţa eşecului terapeutic din punct de vedere virusologic (încărcare virală > 50 copii/ml), a fost
mică şi, per total, similară pentru ambele loturi de tratament, cu administrare o dată sau de două ori pe
zi (10% şi respectiv 8%). În lotul de mici dimensiuni pentru analiza genotipică, s-a observat o tendinţă
de creştere a ratei mutaţiilor asociate tratamentului cu INRT în schema terapeutică cu abacavir cu
administrare o dată pe zi, comparativ cu administrarea de două ori pe zi. Nu s-au putut stabili concluzii
definitive, deoarece datele obţinute din acest studiu sunt limitate.

În unele studii comparative cu abacavir/lamivudină, există date contradictorii de exemplu HEAT,
ACTG5202 și ASSERT:

Studiul EPZ104057 (studiul HEAT) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, placebo, de 96 săptămâni,
multicentric, al cărui obiectiv principal a fost evaluarea eficacităţii relative a abacavir/lamivudină
(ABC/3TC, 600 mg/300 mg) şi tenofovir/emtricitabină (TDF/FTC 300 mg/200 mg), fiecare
administrat o dată pe zi, în asociere cu lopinavir/ritonavir (LPV/ r, 800 mg/200 mg) la adulţi infectaţi
cu HIV, netrataţi anterior. Analiza eficacităţii primare a fost efectuată la 48 săptămâni, cu continuarea
studiului până în săptămâna 96 şi a demonstrat non-inferioritatea. Rezultatele sunt rezumate mai jos:
18


Răspunsul virusologic bazat pe concentraţia plasmatică de ARN HIV-1 < 50 copii/ml

Populaţie în intenţie de tratament - populaţie expusă M=F schimbare inclusă


Răspuns virusologic ABC/3TC +LPV/r
(N = 343)
TDF/FTC + LPV/r
(N = 345)
Săptămâna
48 Săptămâna
96 Săptămâna
48 Săptămâna
96
Răspuns global (stratificat în
funcţie de ARN HIV-1 iniţial) 231/343
(68%) 205/343
(60%) 232/345
(67%) 200/345
(58%)
Răspuns faţă de ARN HIV-1
iniţial < 100000 copii/ml 134/188
(71%) 118/188
(63%) 141/205
(69%) 119/205
(58%)
Răspuns faţă de ARN HIV-1
iniţial ≥ 100000 copii/ml 97/155
(63%) 87/155
(56%) 91/140
(65%) 81/140
(58%)

Pentru ambele scheme terapeutice a fost observat un răspuns virusologic similar (estimarea diferenţei
între tratamente în săptămâna 48: 0,39%; IÎ 95%: -6,63; 7,40).

Studiul ACTG 5202 a fost un studiu multicentric, comparativ, randomizat, dublu-orb pentru
abacavir/lamivudină sau emtricitabină/tenofovir în asociere cu un studiu deschis pentru efavirenz sau
atazanavir/ritonavir, administrate la pacienţi infectaţi HIV-1 netrataţi anterior. Pacienţii au fost separaţi
la evaluare pe baza valorilor plasmatice ale ARN HIV-1 < 100000 şi ≥ 100000 copii/ml.

O analiză interimară a studiului ACTG 5202 a evidenţiat că abacavir/lamivudină a fost asociată cu un
risc statistic semnificativ mai mare de eşec virusologic, comparativ cu emtricitabină/tenofovir (definite
prin încărcătură virală > 1000 copii/ml la sau după 16 săptămâni şi înainte de 24 săptămâni sau
valoarea plasmatică a ARN HIV > 200 copii/ml la sau după 24 săptămâni) la subiecţii cu o încărcătură
virală evaluată la ≥ 100000 copii/ml (estimarea riscului relativ: 2,33; IÎ 95%: 1,46; 3,72 p = 0,0003).
Din cauza diferenţelor de eficacitate observate, comisia de monitorizare a siguranţei (Data Safety
Monitoring Board - DSMB) recomandă luarea în considerare a schimbării abordării terapeutice pentru
toţi subiecţii cu încărcătură virală mare. Subiecţii cu o valoare mică a încărcăturii virale, au rămas
incluşi în studiu orb.

Analiza datelor obţinute de la subiecţi cu valoare mică a încărcăturii virale nu a evidenţiat nicio
diferenţă demonstrabilă între coloanele de nucleozide în procentul de pacienţi fără eşec virusologic la
96 săptămâni. Rezultatele sunt prezentate mai jos:

- 88,3% cu ABC/3TC comparativ cu 90,3% cu TDF/FTC când este administrat cu
atazanavir/ritonavir ca al treilea medicament, diferenţa de tratament -2,0% (IÎ 95% - 7,5%, 3,4%),
- 87,4% cu ABC/3TC comparativ cu TDF/FTC când este administrat cu efavirenz ca al treilea
medicament, diferenţa de tratament -1,8% (IÎ 95% - 7,5%, 3,9%).

CNA109586 (studiul ASSERT), un studiu multicentric, deschis, randomizat cu abacavir/lamivudină
(ABC/3TC, 600 mg/300 mg) şi tenofovir/emtricitabină (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), fiecare
administrat o dată pe zi cu efavirenz (EFV, 600 mg) la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, care nu au
HLA-B *5701, netrataţi anterior cu antiretrovirale.
Rezultatele virusologice sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Răspunsul virusologic la 48 săptămâni – Populaţie în intenţie de tratament -populaţie
expusă < 50 copii/ml TLOVR


ABC/3TC + EFV
(N = 192) TDF/FTC + EFV
(N = 193)
19

Răspuns global 114/192
(59%)

137/193
(71%)

Răspuns faţă de ARN
HIV-1 iniţial
< 100000 copii/ml 61/95
(64%)

62/83
(75%)

Răspuns faţă de ARN
HIV-1 iniţial
≥ 100000 copii/ml 53/97
(55%)

75/110
(68%)


La 48 săptămâni a fost observată o rată mai mică a răspunsului virusologic pentru ABC/3TC
comparativ cu TDF/FTC (estimarea diferenţei între tratamente: 11,6%, IÎ 95%: 2,2; 21,1).

Pacienţi trataţi anterior

Datele din două studii, CAL30001 şi ESS30008 au demonstrat că abacavir/lamivudină administrată o
dată pe zi are activitate virusologică similară cu abacavir 300 mg administrat de două ori pe zi în
asociere cu lamivudină 300 mg administrată o dată pe zi sau lamivudină 150 mg administrată de două
ori pe zi la pacienţi trataţi anerior.

În studiul CAL 30001, 182 pacienţi trataţi anterior şi la care s-a înregistrat eşec terapeutic din
punct de vedere virusologic, au fost randomizaţi pentru a utiliza fie abacavir/lamivudină o dată pe zi,
la ambele regimuri și s-a asociat tenefovir şi un inhibitor de protează sau un INNRT timp de
48 săptămâni. Au fost observate reduceri similare ale ARN HIV-1, măsurate ca valoarea medie a ariei
de sub curbă minus valoarea iniţială, indicând că grupul cu abacavir/lamivudină nu a fost inferior
grupului de tratament cu abacavir asociat cu lamivudină administrate de două ori pe zi (ASCMMVI, -
1,65 log
10 copii/ml faţă de -1,83 log10 copii/ml respectiv, IÎ 95% -0,13; 0,38). De asemenea, procentul
de pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (50% faţă de 47%) şi < 400 copii/ml (54% faţă de 57%) la
săptămâna 48 a fost similar în cele două loturi (populaţia în intenţie de tratament). Cu toate acestea,
având în vedere faptul că în acest studiu au fost incluşi doar pacienţi cu experienţă terapeutică
moderată, cu diferenţe între încărcătura virală iniţială între loturi, aceste rezultate trebuie interpretate
cu prudenţă.

În studiul ESS30008, 260 pacienţi cu supresie virusologică trataţi cu terapie de primă linie conţinând
abacavir 300 mg plus lamivudină 150 mg, ambele cu administrare de două ori pe zi şi un IP sau
INNRT, au fost randomizaţi să continue acest regim terapeutic sau să îl schimbe cu
abacavir/lamivudină plus un IP sau INNRT timp de 48 săptămâni. Rezultatele la săptămâna 48 au
indicat faptul că lotul cu abacavir/lamivudină a avut rezultate virusologice similare (non - inferioritate)
cu lotul cu abacavir plus lamivudină, pe baza procentului de subiecţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml
(90% şi, respectiv 85%, IÎ 95% -2,7; 13,5).

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu a stabilit un scor de sensibilitate genotipică (SSG) pentru
combinaţia abacavir/lamivudină. Procentul pacienţilor trataţi anterior incluşi în studiul CAL30001, cu
ARN HIV< 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de sensibilitate genotipică în tratamentul de fond
optimizat (TFO) este prezentată în tabelul de mai jos. De asemenea, a fost evaluat impactul numărului
de mutaţii majore definite IAS-USA la abacavir sau lamivudă şi a numărului de mutaţii asociate ca
răspuns la rezistenţa multiplă la INRT, raportat la numărul de mutaţii iniţiale. SSG a fost obţinut din
rapoartele Monogram ale virusului susceptibil căruia i s-au atribuit valorile ‘1-4’ în funcţie de numărul
de medicamente incluse în regimul terapeutic şi din cele ale virusului cu sensibilitate redusă căruia i s-
a atribuit valoarea 0. Scorurile de sensibilitate genotipică nu au fost obţinute iniţial pentru toţi
pacienţii. Acelaşi număr de pacienţi atât din braţul cu o singură administrare zilnică cât şi din braţul cu
administrare de două ori pe zi, al studiului CAL30001 cu abacavir, au avut scoruri SSG < 2 sau ≥ 2 cu
inhibare virusologică la < 50 copii/ml la săptămâna 48.

Procentul de pacienţi din studiul CAL30001 cu < 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de
sensibilitate genotipică în tratamentul de fond optimizat şi număr de mutaţii iniţiale
20



ABC/3TC FDC
QD
(n = 94)


Număr de mutaţii iniţiale
1 ABC BID
+3TC QD
(n = 88)
Scor de
sensibilitate
genotipică în
tratamentul
de fond
optimizat Toate 0-1 2-5 6+ Toate
≤ 2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%)
> 2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%)
Necunoscute 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%)
Toate 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%)
1 Mutaţii majore definite IAS-USA la Abacavir sau Lamivudină şi mutaţii asociate rezistenţei multiple
la INRT

Pentru studiile CNA109586 (ASSERT) şi CNA3002, efectuate la pacienţi netrataţi anterior, datele
genotipice au fost obţinute doar pentru o parte din pacienţi la screening sau la momentul iniţial, precum
şi pentru pacienţii care au întrunit criteriile de eşec virusologic.
Datele parţiale, disponibile pentru o parte din pacienţii înrolaţi în studiul CNA30021 sunt prezentate în
tabelul de mai jos, dar interpretarea lor trebuie făcută cu prudenţă. Scorurile de sensibilitate la
medicament au fost atribuite pentru fiecare pacient în funcţie de genotipul viral al acestuia, pe baza
algoritmului de rezistenţă genotipică la medicament ANRS 2009 HIV-1.
Fiecărui medicament susceptibil din regimul terapeutic i s-a atribuit un scor de 1 iar medicamentelor
care s-au dovedit a fi rezistente prin algoritmul ANRS, li s-a atribuit valoarea ‘0’.

Procentul de pacienţi din studiul CNA30021 cu < 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de
sensibilitate genotipică în tratamentul de fond optimizat şi număr de mutaţii iniţiale


ABC QD + 3TC QD + EFV QD (N=384)
Număr de mutaţii iniţiale
1 ABC BID+
3TC QD + EFV
QD (N = 386)
Scor de
sensibilitate
genotipică în
tratamentul
de fond
optimizat Toate 0-1 2-5 6+ Toate
≤ 2
2/6 (33%) 2/6 (33%) 0 0 3/6 (50%)
> 2
58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (< 1%) 0 57/114 (50%)
Toate
60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (< 1%) 0 60/120 (50%)
1 mutaţii majore definite IAS-USA (Dec 2009) la abacavir sau lamivudă

Copii şi adolescenţi

A fost realizată o comparaţie a dozelor care a inclus administrarea abacavir şi lamivudină o dată pe zi
versus de două ori pe zi, în cadrul unui studiu controlat, randomizat, multicentric, efectuat la copii şi
adolescenţi infectaţi cu HIV. În studiul clinic ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi
copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 17 ani, cărora le-au fost administrate dozele în
21

funcţie de greutate, conform recomandărilor din ghidurile de tratament ale Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). După 36 de săptămâni
de administrare a abacavir şi lamivudină de două ori pe zi, 669 pacienţi eligibili au fost randomizaţi fie
să continue administrarea de două ori pe zi, fie să modifice modul de administrare a abacavir şi
lamivudină la o doză unică zilnică, timp de cel puţin 96 de săptămâni. În cadrul acestei populaţii, la
104 pacienţi având greutatea de cel puţin 25 kg, s-a administrat în doză unică zilnică 600 mg abacavir
şi 300 mg lamivudină sub formă de abacavir/lamivudină cu o durată medie de expunere de 596 zile.

Dintre cei 669 subiecţi randomizaţi în acest studiu (cu vârste cuprinse între 12 luni şi ≤ 17 ani), grupul
la care s-a administrat abacavir/lamivudină în doză unică zilnică s-a demonstrat a fi non-inferior faţă
de grupul cu administrare de două ori pe zi, conform limitei de noninferioritate prestabilite de -12%,
pentru obiectivul principal de <80 c/ml la săptămâna 48, precum şi la săptămâna 96 (obiectivul
secundar) şi toate celelalte limite-prag testate (< 200 c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml), toate situându-se
în această limită de non-inferioritate. Analiza subgrupurilor în scopul testării heterogenităţii pentru
administrarea o dată pe zi versus de două ori pe zi a demonstrat că sexul, vârsta sau încărcătura virală
la randomizare nu au avut influenţă semnificativă. Concluziile au susţinut non-inferioritatea indiferent
de metoda de analiză.

În grupul celor 104 pacienţi la care s-a administrat abacavir/lamivudină, incluzând pacienţii cu
greutate cuprinsă între 40 kg şi 25 kg, supresia virală a fost similară.


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Comprimatele cu combinaţie în doză fixă (CDF) de abacavir/lamivudină s-au dovedit a fi
bioechivalente cu lamivudina şi abacavirul administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un
studiu de bioechivalenţă încrucişat, cu doză unică, la 3 loturi: CDF (în condiții de repaus alimentar)
comparativ cu comprimate de abacavir 2 x 300 mg plus comprimate de lamivudină 2 x 150 mg (în
condiții de repaus alimentar) şi cu CDF administrată concomitent cu o masă bogată în lipide, la
voluntari sănătoşi (n = 30). În cazul administrării în condiții de repaus alimentar nu au existat diferenţe
semnificative în ceea ce priveşte absorbţia, măsurată cu ajutorul ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi al concentraţiei maxime de vârf (Cmax) pentru fiecare
component în parte. De asemenea, nu s-au observat diferenţe semnificative legate de ingestia de
alimente în ceea ce priveşte administrarea CDF à jeun comparativ cu administrarea concomitent cu
alimente. Aceste rezultate indică faptul că CDF pot fi administrate cu sau fără alimente. Proprietăţile
farmacocinetice ale lamivudinei şi abacavirului sunt descrise mai jos.

Absorbţie
Abacavirul şi lamivudina se absorb bine şi rapid de la nivelul tractului gastro-intestinal după
administrare orală. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului şi lamivudinei după
administrare orală este de aproximativ 83% şi respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (t
max) este de aproximativ 1,5 ore pentru abacavir şi respectiv
1,0 ore pentru lamivudină. După administrarea unei doze unice de 600 mg abacavir, C
max medie (CV)
este de 4,26 μg/ml (28%) şi ASC
∞ medie (CV) este de 11,95 μg.h/ml (21%). După administrarea orală
de doze repetate de 300 mg lamivudină, timp de şapte zile, C
max medie (CV) în faza de platou este de
2,04 μg/ml (26%), iar ASC24 medie (CV) este de 8,87 μg.h/ml (21%).

Distribuţie
Studii cu abacavir şi lamivudină administrate intravenos au arătat că volumul aparent mediu de
distribuţie este de 0,8 şi respectiv 1,3 l/kg. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice in vitro
indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este
mică spre moderată (~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice şi, in vitro,
prezintă o legare redusă de proteinele plasmatice(< 36%). Aceste date sugerează că interacţiunile cu
alte medicamente, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice, sunt puţin probabile.

Datele sugerează că abacavirul şi lamivudina traversează bariera hematoencefalică şi pătrund în
lichidul cefalorahidian (LCR). Studiile cu abacavir au evidenţiat un raport al ASC de la nivelul LCR
faţă de cel plasmatic între 30% şi 44%. Valorile înregistrate ale concentraţiei maxime sunt de 9 ori mai
22

mari decât CI50 a abacavirului, de 0,08 μg/ml sau 0,26 μM, la administrarea de doze de 600 mg
abacavir de două ori pe zi. Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină la nivelul LCR faţă de
concentraţiile plasmatice la 2-4 ore de la administrarea orală, a fost de aproximativ 12%. Nu se
cunoaşte în ce măsură lamivudina pătrunde la nivelul SNC şi nici legătura între gradul de pătrundere şi
eficacitatea clinică.

Metabolizare
Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe
cale renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool
dehidrogenază şi de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care
reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Aceşti metaboliţi sunt excretaţi în urină.

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal
pe cale renală, sub forma de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor
medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5-
10%).

Eliminare
Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. În
urma administrării pe cale orală de doze repetate de abacavir, 300 mg de două ori pe zi, nu s-au
observat acumulări semnificative de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare
hepatică şi excreţia ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi
abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir
administrată. Restul se elimină prin materiile fecale.

Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru lamivudină este de 5 până la 7 ore. Clearance-ul sistemic
mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră şi kg, în principal prin eliminare renală (> 70%)
prin intermediul sistemului de transport organic cationic. Studii la pacienţi cu afectare a funcţiei renale
au evidenţiat că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Nu se recomandă
utilizarea abacavir/lamivudina la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, deoarece nu pot fi
făcute ajustările de doză necesare (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica intracelulară
Într-un studiu efectuat la 20 pacienţi infectaţi cu HIV la care s-a administrat abacavir, 300 mg de două
ori pe zi, şi care au utilizat doar o doză de 300 mg înainte de perioada de recoltare de 24 ore, media
geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovir-TP în faza de platou
a fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
abacavir de 2,6 ore în acest studiu. Într-un studiu încrucişat la 27 pacienţi infectaţi cu HIV, expunerea
intracelulară la carbovir-TP a fost mai mare în cazul administrării abacavir în doză unică de 600 mg pe
zi (ASC
24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% şi Cmin + 18 %) comparativ cu administrarea abacavir în două doze
a câte 300 mg pe zi. La pacienţii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de
înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a crescut la 16-19 ore, comparativ cu
timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei de 5-7 ore. Într-un studiu încrucişat la 60 voluntari
sănătoşi, parametri farmacocinetici intracelulari ai lamivudinei-TP au fost similari (ASC
24,ss şi Cmax24,ss)
sau mai mici (C
min– 24%) pentru lamivudina administrată în doză unică de 300 mg pe zi comparativ cu
lamivudina administrată în două doze a câte 150 mg pe zi. Per total, aceste date susţin utilizarea
lamivudinei în doză de 300 mg şi a abacavirului în doză de 600 mg, o dată pe zi, în tratamentul
pacienţilor infectaţi cu HIV. În plus, eficacitatea şi siguranţa acestei combinaţii au fost demonstrate
într-un studiu clinic pivot (CNA30021- vezi „Experienţă clinică”).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date privind utilizarea abacavir/lamivudină la pacienţii cu insuficienţă hepatică. S-
au obţinut date de farmacocinetică numai pentru utilizarea separată de abacavir şi lamivudină.
23

Abacavir se metabolizează în principal la nivel hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la
pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de
600 mg. Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru
abacavir şi o creştere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Nu
sunt posibile recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară având în
vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir.

Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică medie şi severă demonstrează că
farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică.

Insuficienţă renală
S-au obţinute date de farmacocinetică pentru abacavir şi lamivudină, administrate separat. Abacavirul
este metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină.
Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la
pacienţii cu funcţie renală normală. Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC)
crescute la pacienţii cu disfuncţie renală, prin scăderea clearance-ului. Nu se recomandă utilizarea
abacavir/lamivudină la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, deoarece nu pot fi făcute
ajustările de doză necesare.

Vârstnici
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Copii şi adolescenţi

Abacavir este absorbit rapid şi eficient din formulările orale atunci când este administrat la copii.
Studiile farmacocinetice efectuate la copii şi adolescenţi au demonstrat că administrarea în doză unică
zilnică furnizează o ASC
24 echivalentă cu administrarea de două ori pe zi, atât pentru formulările orale
sub formă de soluţie, cât şi pentru cele sub formă de comprimate.

Biodisponibilitatea absolută a lamivudinei (aproximativ 58 până la 66%) a fost scăzută şi cu
variabilitate mai mare la pacienţii copii cu vârsta sub 12 ani. Totuşi, studiile farmacocinetice efectuate
la copii cu formulările sub formă de comprimate au demonstrat că administrarea în doză unică zilnică
furnizează o ASC
24 echivalentă cu administrarea de două ori pe zi a aceleiaşi doze zilnice totale.


5.3 Date preclinice de siguranţă

Cu excepţia testului in vivo cu micronuclei la şobolan, care a fost negativ, nu sunt disponibile date
privind efectele combinaţiei abacavir şi lamivudină la animale.

Mutagenitate şi carcinogenitate
Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar similar altor
analogi nucleozidici, aceştia inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum
este testul pe celulele din limfomul de şoarece. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la şobolan
cu abacavir şi lamivudină au fost negative.

În studiile in vivo nu s-a evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină în doze care determină
concentraţii plasmatice de până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice.
Abacavirul are un potenţial scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo,
la concentraţii mari testate.

Nu s-a studiat potenţialul carcinogen al combinaţiei abacavir şi lamivudină. În studiile de
carcinogenicitate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolan şi şoarece, lamivudina nu
a demonstrat potenţial carcinogen. Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală
la şoarece şi şobolan, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile
maligne au interesat la ambele specii glandele prepuţului la masculi şi glandele clitorisului la femele,
iar la şobolan au interesat glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul
subcutanat la femele.
24


Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la
şoarece şi de 600 mg/kg şi zi la şobolan. A făcut excepţie tumora glandelor prepuţului, care a apărut la
o doză de 110 mg/kg la şoarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce efecte la şoarece şi
şobolan, a fost de 3 şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în timpul terapiei.
Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută la om, aceste date sugerează că
riscul carcinogen la om este depăşit de beneficiul clinic potenţial.

Toxicitate după doze repetate

În studiile toxicologice, s-a evidenţiat că abacavirul creşte greutatea ficatului la şoarece şi maimuţă.
Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidenţiat că abacavirul este hepatotoxic.
În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavirului sau inducerea
metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic.

După administrarea abacavirului timp de doi ani la şoarece şi şobolan, s-a observat apariţia degenerării
miocardice uşoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 24 ori mai mare decât expunerea sistemică la om.
Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

În studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a evidenţiat că lamivudina şi
abacavirul traversează bariera feto-placentară.

În studiile la animale, lamivudina nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea
numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute
comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la şobolan, chiar la nivele foarte
mari de expunere sistemică.

Abacavir a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare şi pe fetus la şobolan, dar nu şi la iepure.
Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei
variaţiilor/malformaţiilor, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii
privind potenţialul teratogen al abacavirului pe baza acestor efecte toxice embriofetale.

Un studiu de fertilitate la şobolan a evidenţiat că abacavirul şi lamivudina nu au efecte asupra
fertilităţii masculine sau feminine.



6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Povidonă K-30
Oxid galben de fier (E172)

Film
Hipromeloză 2910 -3mPas
Hipromeloză 2910 -6mPas
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Galben amurg FCF, lac de aluminiu (E110)
25


6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.


6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.


6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 30, 60 sau 90 comprimate în blistere de culoare alb opac (PVC-Aclar/A1 sau PVC-PVDC/Al)
30 comprimate în flacoane de culoare albă (din polietilenă de înaltă densitate) cu capac din
polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilat cu căldură prin inducție și etichetat.

Fiecare flacon conține un pliculeț cărbune activ (dimensiune 100 cc) sau pliculeț cărbune activ și
absorbant de oxigen (dimensiune 120 cc) pentru a controla umiditatea din flacon.

Ambalaj multiplu conținând 60 comprimate (2 cutii a câte 30) sau 90 comprimate (3 cutii a câte 30)
ambalate în blistere de culoare alb-opac (PVC-Aclar/A1 sau PVC-PVDC/Al).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.


7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mureș
România


8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9615/2017/01-11



9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Ianuarie 2017


10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2017