LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONA MYLAN 200 mg/50 mg/200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 75 mg, carbidopa 18,75 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 125 mg, carbidopa 31,25 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg şi entacaponă 200 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe,
cu margini teșite, de culoare gri-violet, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE1" pe cealaltă
față, cu diametrul 10,7 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 75 mg/18,75 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde,
biconvexe, cu margini teșite, de culoare brun-roz, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE2"
pe cealaltă față, cu diametrul 11,1 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 100 mg/25 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe,
cu margini teșite, de culoare gri-mov, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE3" pe cealaltă
față, cu diametrul 11,5 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 125 mg/31,25 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde,
biconvexe, cu margini teșite, de culoare brun-roz, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE4"
pe cealaltă față, cu diametrul 11,9 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde,
biconvexe, cu margini teșite, de culoare gri-mov, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE5"
pe cealaltă față, cu diametrul 12,4 mm.
2
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 200 mg/50 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe,
cu margini teșite, de culoare gri-mov, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE7" pe cealaltă
față, cu diametrul 12,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala
Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi
stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o ajustare atentă a dozei de levodopa, la fiecare
pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una dintre concentraţiile
disponibile ale comprimatelor (levodopa/carbidopa/entacaponă 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75
mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, sau 200 mg/50
mg/200 mg).
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan
pentru fiecare administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai
susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai
mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg,
prin urmare, doza maximă este de 10 comprimate pe zi în cazul administrării
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan
75 mg/18,75 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 100 mg/25 mg/200 mg,
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 125 mg/31,25 mg/200 mg şi Levodopa/Carbidopa/Entacaponă
Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 150
mg/37,5 mg/200 mg sunt echivalente cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze
zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată în cazul administrării
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.
De obicei, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele
echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor DDC
(carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă sub formă de comprimate la terapia cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan
aopa sub formă de comprimate cu eliberare
standard, în doze egale cu concentraţiile comprimatelor de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, pot fi
trecuţi direct la tratamentul cu comprimate de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un comprimat de levodopa/carbidopa 50 mg/12,5 mg împreună cu
un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, în locul dozelor uzuale
de levodopa/carbidopa şi entacaponă.
3
b. În cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan la pacienţii trataţi în prezent
cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100
mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200
mg), doza de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru
obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei
zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.
c. În cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan la pacienţii trataţi în prezent
cu entacaponă şi levodopa/benserazidă sub formă de comprimate cu eliberare standard, se recomandă ca
administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare iar administrarea de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate
cu puţin mai mare (5-10 %).
Cum se face trecerea pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă la tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan
Iniţierea unui tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan poate fi luată în considerare, la doze
echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă
fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent
cu levodopa/inhibitor DDC sub formă de comprimate cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se
recomandă o trecere directă de la terapia cu levodopa/inhibitor DDC la tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza
zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la
tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, să se introducă administrarea de entacaponă ca
tratament separat (comprimate care conţin entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este
necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate fi necesară
reducerea dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva
săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan. Doza zilnică de
levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de
levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a
frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unei alte concentraţii Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan,
în limita recomandărilor schemelor terapeutice.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu
prelungirea intervalului de timp dintre utilizarea dozelor, fie prin scăderea dozei de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan în cadrul unei administrări.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa, concomitent cu comprimatele de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, trebuie respectate recomandările privind doza maximă.
Oprirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan:
4
este întrerupt şi pacientul este trecut la un
tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente
anti-parkinsoniene, în special a dozei de levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al
simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan nu au fost determinate la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozelor de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan pentru vârstnici.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă ca Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 5.2.).
Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală nu influenţează parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii
efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu
insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu levodopa/carbidopa/entacaponă trebuie administrat cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct.
5.2)
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat
conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Glaucom cu unghi închis.
Feocromocitom.
Administrarea concomitentă de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan cu inhibitori neselectivi
de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).
Administrarea concomitentă cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi
pct. 4.5).
Antecedente de Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor
extrapiramidale induse medicamentos.
Tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie administrat cu precauţie la
pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic,
boli renale sau endocrine, cu antecedente de ulcer gastroduodenal sau convulsii.
La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atriale, nodale sau
ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada
iniţială de stabilire a dozei.
5
rebuie monitorizaţi cu atenţie din
punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor
comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi
cu precauţie.
Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu
monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a
agravării simptomelor parkinsoniene.
Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis cronic pot utiliza tratament cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, efectuat cu precauţie, cu un bun control al presiunii
intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii
intraoculare.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin
urmare, administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie făcută cu precauţie la acei
pacienţi care utilizează concomitent alte medicamente ce pot induce hipotensiune arterială
ortostatică.
Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de
instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată
lor (vezi pct. 4.7).
În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu, diskinezia, au fost
mai des întâlnite la pacienţii care au utilizat concomitent entacaponă şi agonişti de dopamină (cum
este bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei la care s-a administrat
placebo concomitent cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor
celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului
cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan la un pacient care nu utilizează entacaponă.
Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a
dozei sau al întreruperii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie,
în special cei care utilizează şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se
caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice
(de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a sistemului nervos vegetativ
(tahicardie, labilitate a valorilor tensiunii arteriale) şi creştere a creatin-fosfokinazei serice. În
cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente.
Diagnosticarea precoce este importantă pentru abordarea terapeutică eficace a SNM. În cazul
întreruperii bruşte a tratamentului cu medicamente antiparkinsoniene, a fost raportată apariţia unui
sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând r
igiditate musculară, creştere a
temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin-
fosfokinazei. Nici SNM şi nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu
entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt
brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în
special ca urmare a opririi sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte
medicamente dopaminergice utilizate concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru,
înlocuirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan cu cel cu levodopa şi
inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi
necesară o creştere a dozei de levodopa.
Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu levodopa/carbidopa/entacaponă poate fi
continuat atât timp cât pacientului i se poate permite să utilizeze în continuare lichide şi
medicamente administrate pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la
aceeaşi doză zilnică, de îndată ce administrarea orală a medicamentelor redevine posibilă.
În perioadele prelungite de tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan se recomandă
iovasculară şi renală.
6
La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de
lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea
unui tratament şi a unor investigaţii diagnostice adecvate.
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că pot apărea
simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa
patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de
a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii
trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan . Dacă apar astfel de simptome, se recomandă revizuirea
tratamentului.
La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei
hepatice.
Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone
cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene
Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a
medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a levodopa/carbidopa/entacaponă.
Atunci când este utilizată în doze mari, entacapona poate modifica absorbţia carbidopa. Cu toate acestea,
nu a fost observată nicio interacţiune cu carbidopa în condiţiile schemei terapeutice recomandate (200 mg
de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în
cadrul unor studii cu doze repetate, efectuate la pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor
gilina este utilizată concomitent cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele active de mai jos sunt administrate concomitent cu
tratamentul cu levodopa.
Antihipertensive
În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul pacienţilor care utilizează deja antihipertensive,
poate apărea hipotensiune arterială posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei
medicamentului antihipertensiv.
Antidepresive
rială şi diskinezie în cazul utilizării
concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi
imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost inv
estigate în cadrul unor studii cu doză
unică efectuate la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr
semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi
entacaponă concomitent cu câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive
triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei, cum sunt desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi
medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, substanţe cu structură catecolică,
paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie efectuată cu
precauție (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
7
Alte substanţe active
Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează aceste medicamente
concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie observaţi îndeaproape pentru detectarea
scăderii răspunsului terapeutic.
In vitro, datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2),
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror
metabolizare este dependentă de această izoenzimă, cum este L-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de
interacţiune, efectuat la voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale L-
warfarinei, în timp ce ASC pentru D-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IÎ
90 11-26 %]. Valorile INR
au crescut, în medie, cu 13 % [IÎ
90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii
tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan la pacienţii care utilizează warfarină.
Alte tipuri de interacţiuni
Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Levodopa/Carbidopa/Entacaponă
Mylan poate fi modificată la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.
Dacă se administrează concomitent cu fier, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul
gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan şi a
preparatelor care conţin fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).
Date obţinute in vitro
Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente,
incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocare. În concordanţă cu aceste date,
până în prezent, nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere ale substanţelor componente
administrate în monoterapie (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru
mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona sunt excretate în lapte la animale, dar nu se
cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Siguranţa levodopa, carbidopa sau entacaponă la
sugari nu este cunoscută. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice efectuate cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în
monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse asupra fertilității. Nu s-au efectuat studii de
fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, levodopa și carbidopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
8
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate în asociere levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza
ameţeli şi hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Prin urmare, este necesară precauție în cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de
instalare bruscă a somnului trebuie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi (de
exemplu, folosirea utilajelor) în care o scădere a atenţiei i-ar putea supune, pe ei sau pe alţii, unui risc de
vătămare corporală gravă sau deces, până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct.
4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul utilizării combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă
sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptomele gastro-intestinale incluzând
greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; durerile musculare,
musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o
coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În
cadrul studiilor clinice cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu
levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale
(mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul administrării de levodopa/carbidopa/entacaponă
pot apărea hepatită gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliză şi sindrom neuroleptic
malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate
a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 pacienţi trataţi cu
levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC, şi 1420
pacienţi la care s-a administrat placebo în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină
combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la
punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponă cu levodopa/inhibitor de DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice
sau epidemiologice).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corporale*, scădere a apetitulu
i alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate, insomnie
9
Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Simptome parkinsoniene agravate (de exemplu, bradikinezie)*, tremor, fenomen „on-off”,
distonie, tulburări mintale (de exemplu, tulburări de memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul miocardic (de exemplu,
angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare:
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vărsături*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*, xerostomie*
Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Modificări de culoare, altele decât modificări ale culorii urinei (de exemplu
modificări ale culorii pielii, unghiilor, părului, transpiraţiei)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie, oboseală
10
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau care sunt mai frecvente (cu o diferenţă de
frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei în
monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi punctul c.
**Ratele incidenţelor infarctului miocardic şi ale altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi,
respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost
înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care utilizau
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării
entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt
indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, punctul 4.8 b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de
activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la
începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind atribuibile direct substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate
să provoace şi alte modificări de culoare, de exemplu, a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte
ul 4.8 b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor
mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în
cazul utilizării entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de
DDC, fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a
entacaponei.
Convulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
stabilită o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor: dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea
libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar
excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte
tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan (vezi pct.
4.4).
Combinaţia terapeutică de entacaponă cu levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare bruscă a somnului.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
11
Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj, în care cele mai mari doze zilnice
raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi, respectiv, 40000 mg. În aceste cazuri
de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie,
tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei,
precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu levodopa/carbidopa/entacaponă este
similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în
contracararea acţiunii levodopa/carbidopa/entacaponă.
Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi administrare de doze
repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceste măsuri pot accelera eliminarea entacaponei, în
special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită
îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate
măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea ECG, pentru urmărirea cu atenţie a
pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament
antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active, în
plus faţă de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan. Eficacitatea dializei în cadrul tratării supradozajului
nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopamină şi derivaţi de dopamină, codul
ATC: N04BA03.
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la
nivelul sistemului nervos central, în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida sunt inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a
levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea
decarboxilării levodopa cu ajutorul administrării concomitente cu inhibitor al DDC face posibilă utilizarea
unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse, precum greaţa.
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine
principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD),
un metabolit al levodopa cu potenţial nociv. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific
şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona
micşorează rata clearance-ului levodopa din fluxul sanguin, determinând o valoare crescută a ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În
consecinţă, răspunsul clinic obţinut după administrarea fiecărei doze de levodopa este unul sporit şi
prelungit.
Dovezile privind efectele terapeutice ale levodopa/carbidopa/entacaponă se bazează pe două studii dublu-
orb de fază III, în care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul
intervalului de administrare s-au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare doză de
levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în
jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut val
oarea medie zilnică a perioadei ON cu 1 oră
12
20 minute (IÎ
95% 45 minute, 1 oră 56 minute) faţă de valoarea iniţială. Aceasta corespunde unei creşteri de
8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice
reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel la care s-a
administrat placebo. În cel de-al doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5%
(IÎ
95% 0,93%, 7,97 %) faţă de valoarea iniţială. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON
zilnice de 35 minute. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a
fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel la care s-a administrat placebo. Deoarece
efectele comprimatelor de levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de
entacaponă 200 mg administrate concomitent cu comprimatele cu eliberare standard disponibile pe piaţă
care conţin combinaţia carbidopa/levodopa, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi
pentru descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacaponă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţelor active
Absorbţie/distribuţie:
Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi
entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de
absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic în comparaţie cu levodopa. În cazul
administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru
levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după administrarea orală a unei
doze de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia
levodopa. Consumul concomitent de alimente nu influenţează în mod semnificativ absorbţia entacaponei.
Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru
entacaponă (Vd
se 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai în proporţie mică, de aproximativ 10-30 %, iar pentru
carbidopa această proporţie este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal de albumina serică. La concentraţii terapeutice,
entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu, warfarina, acidul
salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocată într-o măsură semnificativă de niciuna
dintre aceste substanţe, în cazul în care acestea sunt administrate la concentraţii terapeutice sau mai mari.
Metabolizare şi eliminare:
Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi: cele mai importante căi de
metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-
metiltransferază (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronoconjugaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul dozei excretate urinar este
reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin
bilă/materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea entacaponei şi a
metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică
totală.
Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 - 1,38 l/kg și oră, iar
pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg și oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(t
1/2) este de 0,6 - 1,3 ore pentru levodopa, de 2 -3 ore pentru carbidopa şi de 0,4 - 0,7 ore pentru
entacaponă, în condiţii de administrare separată.
13
Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare reală
de levodopa sau entacaponă în cazul administrării de doze repetate.
Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că
entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC
50
al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi
CYP2C19); vezi pct. 4.5
Caracteristici la grupele speciale de pacienţi
Vârstnici: în condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare, iar
eliminarea se face mai încet la vârstnici decât la subiecţii tineri. Pe de altă parte, în cazul administrării
combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la vârstnici şi la tineri, dar ASC
rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnici din cauza scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a
clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau
entacaponă între pacienţii tineri (45 - 64 de ani) şi cei vârstnici (65 - 75 de ani).
Sex: metabolizarea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de
farmacocinetică asupra levodopa/carbidopa/entacaponă, metabolizarea levodopa a fost semnificativ mai
mare la femei decât la bărbaţi, în principal determinată de diferenţa de greutate corporală, în timp ce, pe de
altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.
Insuficienţă hepatică: metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de
entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate
studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă
hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea levodopa/carbidopa/entacaponă să se facă cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Insuficienţă renală: insuficienţa renală nu modifică parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost
raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu
insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval între administrarea dozelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă mai lung la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au
evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea
siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi potenţialul carcinogen. În cadrul studiilor privind toxicitatea
după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemie, cel mai probabil determinată de proprietăţile
entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au
fost observate scăderea greutăţii fetuşilor şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu
late în intervalul celor determinate de
utilizarea de doze terapeutice la om. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat
malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Nucleu
Celuloză microcristalină Ph 101 și PH 102
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Film:
Polidextroză
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 3 mPa, 6 mPa și 50 mPa (E 464)
Macrogol 400
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Indigo carmin, lac de aluminiu 11-14% (E132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutie cu blistere din PVC-Aclar/Al: 18 luni
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al: 2 ani
Cutie cu flacon din PEÎD: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-Aclar/Al ce conţin 30 şi 100 comprimate.
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al ce conţin 30 şi 100 comprimate.
Flacon din PEÎD, cu un capac din polipropilenă, prevăzut cu folie din aluminiu pentru sigilare, și desicant,
conținând 30, 100 sau 175 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL
Marea Britanie
15
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9952/2017/01-07
9953/2017/01-07
9954/2017/01-07
9955/2017/01-07
9956/2017/01-07
9957/2017/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Mai 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 75 mg/18,75 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 100 mg/25 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 125 mg/31,25 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg comprimate filmate
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 200 mg/50 mg/200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 50 mg, carbidopa 12,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 75 mg, carbidopa 18,75 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 100 mg, carbidopa 25 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 125 mg, carbidopa 31,25 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 150 mg, carbidopa 37,5 mg şi entacaponă 200 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine levodopa 200 mg, carbidopa 50 mg şi entacaponă 200 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe,
cu margini teșite, de culoare gri-violet, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE1" pe cealaltă
față, cu diametrul 10,7 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 75 mg/18,75 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde,
biconvexe, cu margini teșite, de culoare brun-roz, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE2"
pe cealaltă față, cu diametrul 11,1 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 100 mg/25 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe,
cu margini teșite, de culoare gri-mov, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE3" pe cealaltă
față, cu diametrul 11,5 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 125 mg/31,25 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde,
biconvexe, cu margini teșite, de culoare brun-roz, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE4"
pe cealaltă față, cu diametrul 11,9 mm.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde,
biconvexe, cu margini teșite, de culoare gri-mov, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE5"
pe cealaltă față, cu diametrul 12,4 mm.
2
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 200 mg/50 mg/200 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe,
cu margini teșite, de culoare gri-mov, marcate cu 'M' pe o față a comprimatului și cu "LCE7" pe cealaltă
față, cu diametrul 12,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala
Parkinson care prezintă fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi
stabilizaţi prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilază (DDC).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Valoarea optimă a dozei zilnice trebuie determinată printr-o ajustare atentă a dozei de levodopa, la fiecare
pacient. De preferinţă, optimizarea dozei zilnice trebuie să se facă utilizând una dintre concentraţiile
disponibile ale comprimatelor (levodopa/carbidopa/entacaponă 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75
mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, sau 200 mg/50
mg/200 mg).
Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze numai un comprimat de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan
pentru fiecare administrare. Pacienţii care utilizează mai puţin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai
susceptibili de a prezenta greaţă şi vărsături. Experienţa referitoare la doze zilnice totale de carbidopa mai
mari de 200 mg este limitată, dar doza zilnică maximă recomandată pentru entacaponă este de 2000 mg,
prin urmare, doza maximă este de 10 comprimate pe zi în cazul administrării
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan
75 mg/18,75 mg/200 mg, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 100 mg/25 mg/200 mg,
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 125 mg/31,25 mg/200 mg şi Levodopa/Carbidopa/Entacaponă
Mylan 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 150
mg/37,5 mg/200 mg sunt echivalente cu o doză de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze
zilnice de carbidopa, doza zilnică maximă recomandată în cazul administrării
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.
De obicei, Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu dozele
echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard şi cu entacaponă.
Cum se face trecerea pacienţilor de la tratamentul cu medicamente care conţin levodopa/inhibitor DDC
(carbidopa sau benserazidă) şi entacaponă sub formă de comprimate la terapia cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan
aopa sub formă de comprimate cu eliberare
standard, în doze egale cu concentraţiile comprimatelor de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, pot fi
trecuţi direct la tratamentul cu comprimate de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan echivalente.
De exemplu, un pacient care utilizează un comprimat de levodopa/carbidopa 50 mg/12,5 mg împreună cu
un comprimat de entacaponă 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, în locul dozelor uzuale
de levodopa/carbidopa şi entacaponă.
3
b. În cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan la pacienţii trataţi în prezent
cu entacaponă şi levodopa/carbidopa în doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan 50 mg/12,5 mg/200 mg (sau 75 mg/18,75 mg/200 mg sau 100
mg/25 mg/200 mg sau 125 mg/31,25 mg/200 mg sau 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200
mg), doza de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie determinată prin ajustare atentă, pentru
obţinerea unui răspuns clinic optim. După iniţierea tratamentului, doza de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie ajustată pentru a corespunde, cât mai mult posibil, dozei
zilnice totale de levodopa utilizată în prezent.
c. În cazul iniţierii tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan la pacienţii trataţi în prezent
cu entacaponă şi levodopa/benserazidă sub formă de comprimate cu eliberare standard, se recomandă ca
administrarea de levodopa/benserazidă să fie întreruptă în seara premergătoare iar administrarea de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan să înceapă a doua zi dimineaţă. Doza iniţială de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie să furnizeze aceeaşi cantitate de levodopa sau o cantitate
cu puţin mai mare (5-10 %).
Cum se face trecerea pacienţilor care nu sunt trataţi, în prezent, cu entacaponă la tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan
Iniţierea unui tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan poate fi luată în considerare, la doze
echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacienţii cu boala Parkinson care prezintă
fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare şi care nu pot fi stabilizaţi prin tratamentul curent
cu levodopa/inhibitor DDC sub formă de comprimate cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se
recomandă o trecere directă de la terapia cu levodopa/inhibitor DDC la tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan în cazul acelor pacienţi care prezintă diskinezie sau la care doza
zilnică de levodopa este mai mare de 800 mg. La aceşti pacienţi se recomandă ca, înainte de trecerea la
tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, să se introducă administrarea de entacaponă ca
tratament separat (comprimate care conţin entacaponă) şi apoi să se ajusteze doza de levodopa, dacă este
necesar.
Entacapona potenţează efectele levodopa. De aceea, în special la pacienţii cu diskinezie, poate fi necesară
reducerea dozei de levodopa cu 10-30% în perioada primelor câteva zile, mergând până la primele câteva
săptămâni, după iniţierea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan. Doza zilnică de
levodopa poate fi redusă prin mărirea intervalelor dintre administrări şi/sau prin reducerea cantităţii de
levodopa per doză, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Ajustarea dozelor în cursul tratamentului
În cazul în care este necesară o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luată în considerare o creştere a
frecvenţei administrărilor şi/sau utilizarea unei alte concentraţii Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan,
în limita recomandărilor schemelor terapeutice.
În cazul în care este necesară o cantitate mai mică de levodopa, doza zilnică totală de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie redusă fie prin scăderea frecvenţei de administrare, cu
prelungirea intervalului de timp dintre utilizarea dozelor, fie prin scăderea dozei de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan în cadrul unei administrări.
Dacă se utilizează şi alte medicamente care conţin levodopa, concomitent cu comprimatele de
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, trebuie respectate recomandările privind doza maximă.
Oprirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan:
4
este întrerupt şi pacientul este trecut la un
tratament cu levodopa/inhibitor DDC fără entacaponă, este necesară ajustarea dozei celorlalte tratamente
anti-parkinsoniene, în special a dozei de levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al
simptomelor parkinsoniene.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan nu au fost determinate la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Vârstnici:
Nu este necesară ajustarea dozelor de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan pentru vârstnici.
Insuficienţă hepatică
Se recomandă ca Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 5.2.).
Pentru insuficienţa hepatică severă, vezi pct. 4.3.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală nu influenţează parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii
efectuate în mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa şi carbidopa la pacienţii cu
insuficienţă renală, prin urmare tratamentul cu levodopa/carbidopa/entacaponă trebuie administrat cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct.
5.2)
Mod de administrare
Fiecare comprimat trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat
conţine o doză de tratament, comprimatul putând fi administrat numai în întregime.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Glaucom cu unghi închis.
Feocromocitom.
Administrarea concomitentă de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan cu inhibitori neselectivi
de monoamin-oxidază (MAO-A şi MAO- B) (de exemplu, fenelzină, tranilcipromină).
Administrarea concomitentă cu un inhibitor MAO-A selectiv şi un inhibitor MAO-B selectiv (vezi
pct. 4.5).
Antecedente de Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) şi/sau rabdomioliză non-traumatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan nu este recomandat pentru tratarea reacţiilor
extrapiramidale induse medicamentos.
Tratamentul cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie administrat cu precauţie la
pacienţii cu boală cardiacă ischemică, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronşic,
boli renale sau endocrine, cu antecedente de ulcer gastroduodenal sau convulsii.
La pacienţii cu infarct miocardic în antecedente şi care prezintă aritmii atriale, nodale sau
ventriculare reziduale, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu deosebită atenţie în perioada
iniţială de stabilire a dozei.
5
rebuie monitorizaţi cu atenţie din
punctul de vedere al apariţiei modificărilor psihice, depresiei cu tendinţe suicidare şi altor
comportamente antisociale severe. Pacienţii cu psihoză curentă sau în antecedente trebuie trataţi
cu precauţie.
Administrarea concomitentă a antipsihoticelor cu proprietăţi de blocare a receptorilor
dopaminergici, în special antagoniştii receptorilor D2, trebuie efectuată cu precauţie, cu
monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a
agravării simptomelor parkinsoniene.
Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis cronic pot utiliza tratament cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, efectuat cu precauţie, cu un bun control al presiunii
intraoculare şi monitorizarea atentă a pacientului pentru detectarea modificărilor presiunii
intraoculare.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan poate induce hipotensiune arterială ortostatică. Prin
urmare, administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie făcută cu precauţie la acei
pacienţi care utilizează concomitent alte medicamente ce pot induce hipotensiune arterială
ortostatică.
Administrarea entacaponei în combinaţie cu levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de
instalare bruscă a somnului la pacienţii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestată
lor (vezi pct. 4.7).
În cadrul studiilor clinice, reacţiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu, diskinezia, au fost
mai des întâlnite la pacienţii care au utilizat concomitent entacaponă şi agonişti de dopamină (cum
este bromcriptina), selegilină sau amantadină, prin comparaţie cu cei la care s-a administrat
placebo concomitent cu această combinaţie. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor
celorlalte medicamente antiparkinsoniene în cazul în care se efectuează înlocuirea tratamentului
cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan la un pacient care nu utilizează entacaponă.
Rabdomioliza secundară diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost
rareori observată la pacienţii cu boală Parkinson. De aceea, în cazul oricărei reduceri bruşte a
dozei sau al întreruperii tratamentului cu levodopa, pacienţii trebuie ţinuţi sub o atentă observaţie,
în special cei care utilizează şi neuroleptice. SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, se
caracterizează prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificări ale stării psihice
(de exemplu, agitaţie, confuzie, comă), hipertermie, disfuncţie a sistemului nervos vegetativ
(tahicardie, labilitate a valorilor tensiunii arteriale) şi creştere a creatin-fosfokinazei serice. În
cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome şi/sau constatări pot fi evidente.
Diagnosticarea precoce este importantă pentru abordarea terapeutică eficace a SNM. În cazul
întreruperii bruşte a tratamentului cu medicamente antiparkinsoniene, a fost raportată apariţia unui
sindrom asemănător cu sindromul neuroleptic malign, incluzând r
igiditate musculară, creştere a
temperaturii corporale, modificări psihice şi creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin-
fosfokinazei. Nici SNM şi nici rabdomioliza nu au fost raportate în asociere cu tratamentul cu
entacaponă în cadrul studiilor clinice controlate în care tratamentul cu entacaponă a fost întrerupt
brusc. De la introducerea pe piaţă a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, în
special ca urmare a opririi sau întreruperii bruşte a tratamentului cu entacaponă şi alte
medicamente dopaminergice utilizate concomitente. Dacă se consideră necesar acest lucru,
înlocuirea tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan cu cel cu levodopa şi
inhibitor DDC, fără entacaponă sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuată lent, putând fi
necesară o creştere a dozei de levodopa.
Dacă este necesară anestezia generală, tratamentul cu levodopa/carbidopa/entacaponă poate fi
continuat atât timp cât pacientului i se poate permite să utilizeze în continuare lichide şi
medicamente administrate pe cale orală. În cazul în care tratamentul cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie întrerupt temporar, acesta poate fi reluat la
aceeaşi doză zilnică, de îndată ce administrarea orală a medicamentelor redevine posibilă.
În perioadele prelungite de tratament cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan se recomandă
iovasculară şi renală.
6
La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o
posibilă scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul
administrării entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de
lungă durată, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea
unui tratament şi a unor investigaţii diagnostice adecvate.
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care au grijă de aceştia trebuie să ştie că pot apărea
simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenţa
patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de
a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv la pacienţii
trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan . Dacă apar astfel de simptome, se recomandă revizuirea
tratamentului.
La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de
timp relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei
hepatice.
Levodopa/carbidopa poate determina rezultate fals pozitive în cazul testului urinar pentru cetone
cu bandelete de testare, această reacţie nefiind modificată prin fierberea mostrei de urină.
Utilizarea metodelor cu glucoz-oxidază poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Alte medicamente antiparkinsoniene
Până în prezent nu există indicii ale unor interacţiuni care să contraindice utilizarea concomitentă a
medicaţiei antiparkinsoniene standard şi a levodopa/carbidopa/entacaponă.
Atunci când este utilizată în doze mari, entacapona poate modifica absorbţia carbidopa. Cu toate acestea,
nu a fost observată nicio interacţiune cu carbidopa în condiţiile schemei terapeutice recomandate (200 mg
de entacaponă de până la 10 ori pe zi). Interacţiunea dintre entacaponă şi selegilină a fost investigată în
cadrul unor studii cu doze repetate, efectuate la pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu levodopa/inhibitor
gilina este utilizată concomitent cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan, doza zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.
Este necesară precauție în cazul în care substanţele active de mai jos sunt administrate concomitent cu
tratamentul cu levodopa.
Antihipertensive
În cazul în care levodopa este adăugată la tratamentul pacienţilor care utilizează deja antihipertensive,
poate apărea hipotensiune arterială posturală simptomatică. Poate fi necesară o ajustare a dozei
medicamentului antihipertensiv.
Antidepresive
rială şi diskinezie în cazul utilizării
concomitente a antidepresivelor triciclice şi a levodopa/carbidopa. Interacţiunile dintre entacaponă şi
imipramină şi cele dintre entacaponă şi moclobemidă au fost inv
estigate în cadrul unor studii cu doză
unică efectuate la voluntari sănătoşi. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Un număr
semnificativ de pacienţi cu boala Parkinson au fost trataţi cu o combinaţie de levodopa, carbidopa şi
entacaponă concomitent cu câteva substanţe active ce au inclus inhibitori ai MAO-A, antidepresive
triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei, cum sunt desipramina, maprotilina şi venlafaxina şi
medicamente care sunt metabolizate de către COMT (de exemplu, substanţe cu structură catecolică,
paroxetina). Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, administrarea
concomitentă a acestor medicamente cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie efectuată cu
precauție (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
7
Alte substanţe active
Antagoniştii receptorilor dopaminergici (de exemplu, unele antipsihotice şi antiemetice), fenitoina şi
papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacienţii care utilizează aceste medicamente
concomitent cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan trebuie observaţi îndeaproape pentru detectarea
scăderii răspunsului terapeutic.
In vitro, datorită afinităţii entacaponei faţă de citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2),
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan are potenţialul de a interfera cu substanţele active a căror
metabolizare este dependentă de această izoenzimă, cum este L-warfarina. Totuşi, în cadrul unui studiu de
interacţiune, efectuat la voluntari sănătoşi, entacapona nu a modificat concentraţiile plasmatice ale L-
warfarinei, în timp ce ASC pentru D-warfarină a crescut, în medie, cu 18% [IÎ
90 11-26 %]. Valorile INR
au crescut, în medie, cu 13 % [IÎ
90 6-19 %]. Astfel, se recomandă verificarea INR în cazul iniţierii
tratamentului cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan la pacienţii care utilizează warfarină.
Alte tipuri de interacţiuni
Întrucât levodopa intră în competiţie cu anumiţi aminoacizi, absorbţia Levodopa/Carbidopa/Entacaponă
Mylan poate fi modificată la unii pacienţi care au o dietă hiperproteică.
Dacă se administrează concomitent cu fier, levodopa şi entacapona pot forma chelaţi în tractul
gastrointestinal. De aceea, se recomandă administrarea Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan şi a
preparatelor care conţin fier la un interval de cel puţin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).
Date obţinute in vitro
Entacapona se leagă de situsul II de legare al albuminei umane, care leagă şi alte câteva medicamente,
incluzând diazepamul şi ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, la concentraţiile terapeutice ale
medicamentelor, nu sunt de aşteptat fenomene semnificative de dislocare. În concordanţă cu aceste date,
până în prezent, nu au existat indicii ale unor asemenea interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere ale substanţelor componente
administrate în monoterapie (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul pentru
mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Levodopa se excretă în laptele matern la om. Există dovezi conform cărora alăptarea este inhibată în
cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa şi entacapona sunt excretate în lapte la animale, dar nu se
cunoaşte dacă ele sunt excretate în laptele matern la om. Siguranţa levodopa, carbidopa sau entacaponă la
sugari nu este cunoscută. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice efectuate cu entacaponă, carbidopa sau levodopa, administrate în
monoterapie, nu s-au observat niciun fel de reacţii adverse asupra fertilității. Nu s-au efectuat studii de
fertilitate la animale cu asocierea entacaponă, levodopa și carbidopa.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
8
Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Administrate în asociere levodopa, carbidopa şi entacapona pot cauza
ameţeli şi hipotensiune arterială ortostatică simptomatică. Prin urmare, este necesară precauție în cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Pacienţii trataţi cu Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de
instalare bruscă a somnului trebuie instruiţi să nu conducă vehicule şi să evite să desfăşoare activităţi (de
exemplu, folosirea utilajelor) în care o scădere a atenţiei i-ar putea supune, pe ei sau pe alţii, unui risc de
vătămare corporală gravă sau deces, până la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct.
4.4).
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul utilizării combinaţiei levodopa/carbidopa/entacaponă
sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienţi; simptomele gastro-intestinale incluzând
greaţa şi diareea, care apar la aproximativ 15% şi, respectiv 12% din pacienţi; durerile musculare,
musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienţi; precum şi o
coloraţie roşie-brună, inofensivă a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienţi. În
cadrul studiilor clinice cu levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu
levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reacţii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale
(mai puţin frecventă) sau angioedemului (rar). În cazul administrării de levodopa/carbidopa/entacaponă
pot apărea hepatită gravă cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliză şi sindrom neuroleptic
malign, deşi nu au fost identificate cazuri în datele provenite din studiile clinice.
b. Lista tabelară a reacţiilor adverse
Datele privind reacţiile adverse de mai jos, listate în Tabelul 1, au fost acumulate atât din datele însumate
a unsprezece studii clinice efectuate în regim dublu-orb, la 3320 pacienţi (1810 pacienţi trataţi cu
levodopa/carbidopa/entacaponă sau cu entacaponă în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC, şi 1420
pacienţi la care s-a administrat placebo în asociere cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolină
combinată cu levodopa/inhibitor de DDC), precum şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, de la
punerea pe piaţă a entacaponei în cadrul combinaţiei entacaponă cu levodopa/inhibitor de DDC.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile, întrucât nu poate fi dedusă o estimare validă din studiile clinice
sau epidemiologice).
Tabelul 1. Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Scădere a greutăţii corporale*, scădere a apetitulu
i alimentar*
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, halucinaţii, stare confuzională*, vise anormale*, anxietate, insomnie
9
Mai puţin frecvente: Psihoză, agitaţie*
Cu frecvenţă necunoscută: Comportament suicidar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Diskinezie*
Frecvente: Simptome parkinsoniene agravate (de exemplu, bradikinezie)*, tremor, fenomen „on-off”,
distonie, tulburări mintale (de exemplu, tulburări de memorie, demenţă), somnolenţă, ameţeli*, cefalee
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom neuroleptic malign*
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Frecvente: Manifestări ale bolii cardiace ischemice, altele decât infarctul miocardic (de exemplu,
angina pectorală)**, ritm cardiac neregulat
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic**
Tulburări vasculare:
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Diaree*, greaţă*
Frecvente: Constipaţie*, vărsături*, dispepsie, durere şi disconfort abdominal*, xerostomie*
Mai puţin frecvente: Colită*, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: Rezultate anormale ale testelor hepatice*
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie*, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Modificări de culoare, altele decât modificări ale culorii urinei (de exemplu
modificări ale culorii pielii, unghiilor, părului, transpiraţiei)*
Rare: Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută: Urticarie*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Dureri musculare, musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv*
Frecvente: Spasme musculare, artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: Cromaturie*
Frecvente: Infecţii ale tractului urinar
Mai puţin frecvente: Retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Dureri toracice, edem periferic, cădere, tulburări ale mersului, astenie, oboseală
10
Mai puţin frecvente: Stare generală de rău
*Reacţii adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau care sunt mai frecvente (cu o diferenţă de
frecvenţă de cel puţin 1% în datele obţinute în studiile clinice) în cazul utilizării entacaponei în
monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC. Vezi punctul c.
**Ratele incidenţelor infarctului miocardic şi ale altor manifestări ale bolii cardiace ischemice (0,43% şi,
respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfăşurate în regim dublu-orb, în care au fost
înrolaţi 2082 pacienţi cu fluctuaţii motorii la sfârşitul intervalului de administrare, care utilizau
entacaponă.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse care sunt atribuite în principal entacaponei sau sunt mai frecvente în cazul utilizării
entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de DDC sunt
indicate printr-un asterisc în Tabelul 1, punctul 4.8 b. Unele din aceste reacţii adverse se leagă de
activitatea dopaminergică crescută (de exemplu diskinezie, greaţă şi vărsături) şi apar cel mai adesea la
începutul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii
dopaminergice. Puţine reacţii adverse sunt cunoscute ca fiind atribuibile direct substanţei active
entacaponă, acestea incluzând diareea şi coloraţia roşie-brună a urinei. În unele cazuri, entacapona poate
să provoace şi alte modificări de culoare, de exemplu, a pielii, unghiilor, părului şi transpiraţiei. Alte
ul 4.8 b, sunt marcate fie pe baza apariţiei lor
mai frecvente (cu o diferenţă de frecvenţă de cel puţin 1%), în datele provenite din studiile clinice, în
cazul utilizării entacaponei în monoterapie, comparativ cu administrarea combinaţiei levodopa/inhibitor de
DDC, fie pe baza raportărilor de siguranţă în cazuri individuale, primite după punerea pe piaţă a
entacaponei.
Convulsiile au apărut rareori în cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost
stabilită o relaţie de cauzalitate cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.
Tulburări legate de controlul impulsurilor: dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea
libidoului, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar
excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte
tratamente dopaminergice ce conțin levodopa, inclusiv Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan (vezi pct.
4.4).
Combinaţia terapeutică de entacaponă cu levodopa a fost asociată cu cazuri izolate de somnolenţă
excesivă pe perioada zilei şi episoade de instalare bruscă a somnului.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
11
Datele ulterioare punerii pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj, în care cele mai mari doze zilnice
raportate de levodopa şi entacaponă au fost de cel puţin 10000 mg şi, respectiv, 40000 mg. În aceste cazuri
de supradozaj, simptomele şi semnele acute au inclus agitaţie, stare de confuzie, comă, bradicardie,
tahicardie ventriculară, respiraţie de tip Cheyne-Stokes, modificări ale culorii pielii, limbii şi conjunctivei,
precum şi cromaturie. Abordarea terapeutică a supradozajului acut cu levodopa/carbidopa/entacaponă este
similară cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totuşi, piridoxina nu este eficientă în
contracararea acţiunii levodopa/carbidopa/entacaponă.
Se recomandă spitalizare şi măsuri generale de susţinere, cu lavaj gastric imediat şi administrare de doze
repetate de cărbune activ, în perioada următoare. Aceste măsuri pot accelera eliminarea entacaponei, în
special prin scăderea absorbţiei/reabsorbţiei acesteia din tractul gastrointestinal. Trebuie urmărită
îndeaproape funcţionarea în parametri normali a sistemelor respirator, circulator şi renal şi trebuie luate
măsurile adecvate de susţinere. Trebuie iniţiată monitorizarea ECG, pentru urmărirea cu atenţie a
pacientului cu privire la posibilele apariţii ale aritmiilor. Dacă este necesar, va fi administrat un tratament
antiaritmic adecvat. Trebuie avută în vedere posibilitatea ca pacientul să fi luat şi alte substanţe active, în
plus faţă de Levodopa/Carbidopa/Entacaponă Mylan. Eficacitatea dializei în cadrul tratării supradozajului
nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-parkinsoniene, dopamină şi derivaţi de dopamină, codul
ATC: N04BA03.
Conform cunoştinţelor disponibile în prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depleţia de
dopamină la nivelul corpului striat. Dopamina nu traversează bariera hematoencefalică. Levodopa,
precursorul dopaminei, traversează bariera hematoencefalică şi ameliorează simptomele bolii. Întrucât
levodopa este metabolizată intens la nivel periferic, numai o mică parte din doza administrată ajunge la
nivelul sistemului nervos central, în cazul administrării de levodopa fără inhibitori ai enzimelor de
metabolizare.
Carbidopa şi benserazida sunt inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea periferică a
levodopa la dopamină, crescând astfel cantitatea de levodopa disponibilă pentru creier. Reducerea
decarboxilării levodopa cu ajutorul administrării concomitente cu inhibitor al DDC face posibilă utilizarea
unei doze mai mici de levodopa, reducând astfel incidenţa reacţiilor adverse, precum greaţa.
Odată cu inhibarea decarboxilazei de către un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine
principala cale metabolică periferică pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD),
un metabolit al levodopa cu potenţial nociv. Entacapona reprezintă un inhibitor COMT reversibil, specific
şi cu acţiune predominant periferică, destinat administrării concomitente cu levodopa. Entacapona
micşorează rata clearance-ului levodopa din fluxul sanguin, determinând o valoare crescută a ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) în cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. În
consecinţă, răspunsul clinic obţinut după administrarea fiecărei doze de levodopa este unul sporit şi
prelungit.
Dovezile privind efectele terapeutice ale levodopa/carbidopa/entacaponă se bazează pe două studii dublu-
orb de fază III, în care la 376 de pacienţi cu boală Parkinson ce prezentau fluctuaţii motorii la sfârşitul
intervalului de administrare s-au administrat fie entacaponă, fie placebo, în asociere cu fiecare doză de
levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnică, cu şi fără entacaponă, a fost înregistrată de pacienţi în
jurnalele de studiu. În primul studiu, entacapona a crescut val
oarea medie zilnică a perioadei ON cu 1 oră
12
20 minute (IÎ
95% 45 minute, 1 oră 56 minute) faţă de valoarea iniţială. Aceasta corespunde unei creşteri de
8,3% a proporţiei zilnice reprezentate de perioada ON. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice
reprezentate de perioada OFF a fost de 24% în grupul tratat cu entacaponă şi de 0% în cel la care s-a
administrat placebo. În cel de-al doilea studiu, proporţia medie zilnică a perioadei ON a crescut cu 4,5%
(IÎ
95% 0,93%, 7,97 %) faţă de valoarea iniţială. Aceasta se traduce printr-o creştere medie a perioadei ON
zilnice de 35 minute. În mod corespunzător, scăderea proporţiei zilnice reprezentate de perioada OFF a
fost de 18% în grupul tratat cu entacaponă şi de 5% în cel la care s-a administrat placebo. Deoarece
efectele comprimatelor de levodopa/carbidopa/entacaponă sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de
entacaponă 200 mg administrate concomitent cu comprimatele cu eliberare standard disponibile pe piaţă
care conţin combinaţia carbidopa/levodopa, în doze corespunzătoare, aceste rezultate pot fi utilizate şi
pentru descrierea efectelor levodopa/carbidopa/entacaponă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţelor active
Absorbţie/distribuţie:
Există variaţii substanţiale inter- şi intra- individuale în ceea ce priveşte absorbţia levodopa, carbidopa şi
entacaponei. Atât levodopa cât şi entacapona prezintă un ritm rapid de absorbţie şi eliminare. Ritmul de
absorbţie şi eliminare pentru carbidopa este puţin mai mic în comparaţie cu levodopa. În cazul
administrării separate, fără celelalte două substanţe active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru
levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa şi de 35 % pentru entacaponă, după administrarea orală a unei
doze de 200 mg. Mesele bogate în aminoacizi neutri, cu moleculă mare, pot întârzia sau reduce absorbţia
levodopa. Consumul concomitent de alimente nu influenţează în mod semnificativ absorbţia entacaponei.
Volumul de distribuţie are valori moderat scăzute atât pentru levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) cât şi pentru
entacaponă (Vd
se 0,27 l/kg), în timp ce referitor la carbidopa nu există date disponibile.
Levodopa se leagă de proteinele plasmatice numai în proporţie mică, de aproximativ 10-30 %, iar pentru
carbidopa această proporţie este de aproximativ 36%, în timp ce entacapona se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), în principal de albumina serică. La concentraţii terapeutice,
entacapona nu dislocă alte substanţe active cu grad semnificativ de legare (de exemplu, warfarina, acidul
salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) şi nici nu este dislocată într-o măsură semnificativă de niciuna
dintre aceste substanţe, în cazul în care acestea sunt administrate la concentraţii terapeutice sau mai mari.
Metabolizare şi eliminare:
Levodopa este metabolizată extensiv, cu producerea a diverşi metaboliţi: cele mai importante căi de
metabolizare sunt decarboxilarea prin dopa decarboxilază (DDC) şi O- metilarea prin catecol-O-
metiltransferază (COMT).
Carbidopa este metabolizată la doi metaboliţi principali, care sunt excretaţi în urină sub formă de
glucuronoconjugaţi şi compuşi neconjugaţi. Aproximativ 30 % din totalul dozei excretate urinar este
reprezentată de carbidopa în formă nemodificată.
Entacapona este metabolizată aproape complet înainte de excretarea prin urină (10 până la 20%) şi prin
bilă/materii fecale (80 până la 90%). Principala cale metabolică este glucuronoconjugarea entacaponei şi a
metabolitului său activ, izomerul cis, fiind responsabilă pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatică
totală.
Valoarea totală a clearance-ului pentru levodopa se situează în jurul valorilor de 0,55 - 1,38 l/kg și oră, iar
pentru entacaponă în jurul valorii de 0,70 l/kg și oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
(t
1/2) este de 0,6 - 1,3 ore pentru levodopa, de 2 -3 ore pentru carbidopa şi de 0,4 - 0,7 ore pentru
entacaponă, în condiţii de administrare separată.
13
Datorită valorilor mici ale timpilor de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, nu are loc o acumulare reală
de levodopa sau entacaponă în cazul administrării de doze repetate.
Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microsomale din ţesut hepatic uman au indicat faptul că
entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (IC
50
al inhibării celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A şi
CYP2C19); vezi pct. 4.5
Caracteristici la grupele speciale de pacienţi
Vârstnici: în condiţiile administrării fără carbidopa şi entacaponă, absorbţia levodopa este mai mare, iar
eliminarea se face mai încet la vârstnici decât la subiecţii tineri. Pe de altă parte, în cazul administrării
combinate a carbidopa cu levodopa, absorbţia levodopa este similară la vârstnici şi la tineri, dar ASC
rămâne de 1,5 ori mai mare la vârstnici din cauza scăderii, odată cu vârsta, a activităţii DDC şi a
clearance-ului. Nu există diferenţe semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau
entacaponă între pacienţii tineri (45 - 64 de ani) şi cei vârstnici (65 - 75 de ani).
Sex: metabolizarea levodopa este semnificativ mai mare la femei decât la bărbaţi. În cadrul studiilor de
farmacocinetică asupra levodopa/carbidopa/entacaponă, metabolizarea levodopa a fost semnificativ mai
mare la femei decât la bărbaţi, în principal determinată de diferenţa de greutate corporală, în timp ce, pe de
altă parte, nu a fost constatată nicio diferenţă de la un sex la altul pentru carbidopa şi entacaponă.
Insuficienţă hepatică: metabolizarea entacaponei este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (Child-Pugh clasa A şi B), ceea ce duce la o creştere a concentraţiei plasmatice de
entacaponă, atât în faza de absorbţie cât şi în cea de eliminare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu au fost raportate
studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu insuficienţă
hepatică; cu toate acestea, se recomandă ca administrarea levodopa/carbidopa/entacaponă să se facă cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Insuficienţă renală: insuficienţa renală nu modifică parametri farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost
raportate studii de farmacocinetică efectuate în mod special pentru carbidopa şi levodopa la pacienţi cu
insuficienţă renală. Cu toate acestea, poate fi luat în considerare un interval între administrarea dozelor de
levodopa/carbidopa/entacaponă mai lung la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa şi entacaponă, testate separat sau în combinaţie, nu au
evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea
siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi potenţialul carcinogen. În cadrul studiilor privind toxicitatea
după doze repetate de entacaponă, a fost observată anemie, cel mai probabil determinată de proprietăţile
entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra funcţiei de reproducere, au
fost observate scăderea greutăţii fetuşilor şi o uşoară întârziere a dezvoltării osoase la iepurii trataţi cu
late în intervalul celor determinate de
utilizarea de doze terapeutice la om. Atât levodopa cât şi combinaţiile de carbidopa şi levodopa au cauzat
malformaţii scheletale şi viscerale la iepuri.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Nucleu
Celuloză microcristalină Ph 101 și PH 102
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Croscarmeloză sodică
Film:
Polidextroză
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 3 mPa, 6 mPa și 50 mPa (E 464)
Macrogol 400
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Indigo carmin, lac de aluminiu 11-14% (E132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutie cu blistere din PVC-Aclar/Al: 18 luni
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al: 2 ani
Cutie cu flacon din PEÎD: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-Aclar/Al ce conţin 30 şi 100 comprimate.
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al ce conţin 30 şi 100 comprimate.
Flacon din PEÎD, cu un capac din polipropilenă, prevăzut cu folie din aluminiu pentru sigilare, și desicant,
conținând 30, 100 sau 175 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL
Marea Britanie
15
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9952/2017/01-07
9953/2017/01-07
9954/2017/01-07
9955/2017/01-07
9956/2017/01-07
9957/2017/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Mai 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017
