GEROCILAN 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gerocilan 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză anhidră 78,125 mg şi lactoză monohidrat 0,7 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Gerocilan 5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, în formă de pilulă, biconvexe, inscripţionate cu
„T5” pe una din feţe şi netede pe cealaltă, cu dimensiuni de 8,2 mm x 4,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi.
Pentru ca tadalafil să fie eficace în tratamentul disfuncţiei erectile, este necesară prezenţa stimulării sexuale.
Tratamentul semnelor şi simptomelor de hiperplazie benignă de prostată la bărbaţii adulţi.
Nu este indicată utilizarea tadalafil de către femei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Disfuncţie erectilă la bărbaţii adulţi
În general, doza recomandată este de 10 mg, administrată înainte de activitatea sexuală anticipată şi
indiferent de ingestia de alimente.
La pacienţii la care tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate încerca administrarea a 20 mg.
Medicamentul se poate administra cu cel puţin 30 minute înainte de activitatea sexuală.
Frecvenţa maximă recomandată pentru administrare este o dată pe zi.
La pacienţii care anticipează o utilizare frecventă a tadalafil (de exemplu cel puţin de două ori pe
săptămână), în funcţie de alegerea pacientului şi decizia medicului, poate fi considerat adecvat un regim
de administrare zilnică de tadalafil în doze mici.
La aceşti pacienţi doza recomandată este de 5 mg o dată pe zi, administrată la aproximativ acelaşi
moment al zilei. În funcţie de tolerabilitatea individuală, doza poate fi scăzută la 2,5 mg pe zi.
Nu toate dozele recomandate sunt posibile utilizând acest medicament, totuşi tadalafil este disponibil în
doze mai mici de 5 mg.
Oportunitatea regimului de administrare zilnică continuă trebuie reevaluată periodic.
Hiperplazie benignă de prostată la bărbaţii adulţi
Doza recomandată este de 5 mg, administrată aproximativ în acelaşi moment al zilei indiferent
de ingestia de alimente.
Pentru bărbaţii adulţi trataţi pentru ambele afecţiuni, hiperplazie benignă de prostată şi disfuncţie
erectilă, doza recomandată este de 5 mg administrată aproximativ în acelaşi moment al zilei. La
pacienţii care nu pot tolera tadalafil 5 mg pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată se
poate considera o terapie alternativă deoarece eficacitatea tadalafil 2,5 mg în tratamentul
hiperplaziei benigne de prostată nu a fost demonstrată.
Grupe speciale de pacienţi
Bărbaţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu sunt necesare ajustări ale dozei.
Bărbaţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, doza maximă recomandată
pentru administrare la
nevoie
este de 10 mg.
Administrarea zilnică a unor doze de 2,5 mg sau 5 mg tadalafil, atât pentru tratamentul disfuncţiei
erectile, cît şi al hiperplaziei benigne de prostată nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Bărbaţi cu insuficienţă hepatică
Pentru administrare la nevoie în tratamentul disfuncţiei erectile doza recomandată de tadalafil este
de 10 mg, administrată cu sau fără alimente, înainte de activitatea sexuală anticipată. Există date clinice
limitate referitoare la siguranţa tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh
C); dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului
risc/beneficiu. Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Administrarea zilnică de tadalafil
în ambele tratamente, al disfuncţiei erectile şi al hiperplaziei
benigne de prostată
nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, dacă este
necesar, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
3
Bărbaţi cu diabet zaharat
La pacienţii diabetici nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante pentru administrarea tadalafil în tratamentul disfuncţiei erectile la copii şi
adolescenţi.
Mod de administrare
Gerocilan este disponibil sub formă de comprimate filmate de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg pentru
administrare pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că
acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafil asupra căii oxid nitric/GMPc.
De aceea, administrarea de tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat
organic (vezi pct. 4.5).
Tadalafil nu trebuie utilizat la bărbaţii cu boli cardiace la care nu se recomandă activitatea sexuală.
Medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu boli
cardiovasculare preexistente.
Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice şi la care, în
consecinţă, utilizarea de tadalafil este contraindicată:
- pacienţi cu infarct miocardic apărut în ultimele 90 zile,
- pacienţi cu angină instabilă sau cu angină care apare în timpul actului sexual,
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare,
apărută în ultimele 6 luni,
-
pacienţi cu aritmii necontrolate, hipotensiune arterială (< 90/50 mmHg) sau cu
hipertensiune arterială necontrolată
,
- pacienţi cu accident vascular cerebral apărut în ultimele 6 luni.
Tadalafil este contraindicat la pacienţii care prezintă pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei
optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu
expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei,
cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică
(vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de administrarea tratamentului cu tadalafil
Pentru diagnosticul disfuncţiei erectile sau al hiperplaziei benigne de prostată şi pentru determinarea
cauzelor potenţiale subiacente trebuie să se efectueze anamneza şi un examen fizic înainte de a se decide
tratamentul farmacologic.
Înainte de iniţierea oricărui tratament al disfuncţiei erectile, medicii trebuie să ia în considerare statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece activitatea sexuală se asociază cu un anumit grad de risc cardiac.
Tadalafil are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale
(vezi pct. 5.1) şi, astfel, potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor (vezi pct. 4.3).
Înainte de iniţierea tratamentului cu tadalafil pentru hiperplazie benignă de prostată pacienţii trebuie
examinaţi pentru a exclude prezenţa unui carcinom de prostată şi evaluaţi cu atenţie pentru afecţiuni
cardiace (vezi pct. 4.3).
Diagnosticul disfuncţiei erectile trebuie să includă şi determinarea potenţialelor cauze subiacente,
precum şi identificarea tratamentului corespunzător, după examenul clinic adecvat. Nu se cunoaşte dacă
tadalafil este eficient la pacienţii care au avut intervenţii chirurgicale în zona pelvină sau la cei cu
prostatectomie radicală fără prezervarea nervilor erectori.
Sistemul cardiovascular
În studiile clinice şi/sau după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente adverse
cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, angină pectorală
instabilă, aritmie ventriculară, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri
precordiale, palpitaţii şi tahicardie. Majoritatea pacienţilor la care s-au observat aceste evenimente aveau
factori de risc cardiovascular preexistenţi. Cu toate acestea, nu este posibil să se determine cu siguranţă
dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori de risc, de administrarea tadalafil, de
activitatea sexuală sau de o asociere a acestora sau altor factori.
La pacienţii care utilizează concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil poate determina o
scădere a tensiunii arteriale. Atunci când se iniţiază tratamentul zilnic cu tadalafil, trebuie luată în
considerare posibilitatea ajustării dozei tratamentului antihipertensiv.
La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa
1 adrenergice, administrarea concomitentă de
tadalafil poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Asocierea tadalafil cu
doxazosin nu este recomandată.
Tulburări vizuale
Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor
inhibitori PDE5. În cazul apariţiei neaşteptate a unei tulburări de vedere, pacientului trebuie să i se
recomande să oprească administrarea de tadalafil şi să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală şi hepatică
Datorită expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienţei clinice limitate şi a lipsei posibilităţii de a
influenţa eliminarea prin dializă, tratamentul zilnic cu tadalafil nu este recomandat pacienţilor cu
insuficienţă renală severă.
Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnică
fie pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau
hiperplaziei benigne de prostată
nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă tadalafil
este indicat, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
Priapismul şi deformările anatomice ale penisului
Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă
medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea
definitivă a potenţei.
Tadalafil trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt
angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism
(cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
5
Utilizarea cu inhibitori de CYP3A4
Tadalafil trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4 (ritonavir,
saquinavir, ketoconazol, itraconazol şi eritromicină), deoarece există riscul creşterii expunerii la tadalafil
(ASC) în cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Tadalafil şi alte tratamente pentru disfuncţie erectilă
Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfuncţiei
erectile nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze tadalafil în asemenea asocieri.
Lactoza
Gerocilan conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu doze de 10 mg şi/sau 20 mg tadalafil, aşa cum este
prezentat mai jos. În studiile clinice privind interacţiunile în care a fost utilizată numai doza de 10 mg
tadalafil, nu pot fi complet excluse interacţiunile relevante clinic la doze mai mari.
Efectele altor substanţe asupra tadalafil
Inhibitori ai citocromului P450
Tadalafil este metabolizat în principal de către CYP3A4. Ketoconazol (200 mg zilnic), un inhibitor
selectiv al CYP3A4, a crescut ASC a tadalafil (10 mg) de 2 ori şi C
max cu 15% faţă de valorile ASC şi
C
max pentru tadalafil administrat în monoterapie. Ketoconazol (400 mg zilnic) a crescut ASC a tadalafil
(20 mg) de 4 ori şi C
max cu 22%. Ritonavir, un inhibitor de protează (200 mg de două ori pe zi), care
inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut ASC a tadalafil (20 mg) de 2 ori, fără
modificarea C
max. Deşi nu au fost studiate interacţiuni specifice, administrarea concomitentă de alţi
inhibitori de protează, cum este saquinavir, precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina,
claritromicina, itraconazol şi sucul de grepfrut trebuie făcută cu prudenţă, fiind de aşteptat să crească
valoarea concentraţiilor plasmatice ale tadalafil (vezi pct. 4.4).
În consecinţă, este posibil ca incidenţa reacţiilor adverse prezentate la pct. 4.8 să crească.
Transportori
Nu se cunoaşte rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina P) în distribuţia tadalafil.
Astfel, există posibilitatea interacţiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.
Inductori ai citocromului P450
Un inductor al CYP3A4, rifampicina, a scăzut ASC a tadalafilul cu 88% faţă de valorile ASC ale
tadalafil administrat în monoterapie (10 mg). Se poate anticipa că această expunere scăzută va reduce
eficacitatea tadalafil; magnitudinea scăderii eficacităţii este necunoscută. De asemenea, este de aşteptat
ca administrarea concomitentă a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbital, fenitoina şi
carbamazepina, să scadă concentraţiile plasmatice ale tadalafil.
Efectele tadalafil asupra altor medicamente
Nitraţi
În studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. De
aceea, administrarea de tadalafil la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este
contraindicată (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienţi la care s-au
administrat zilnic doze de 20 mg tadalafil timp de 7 zile şi 0,4 mg nitroglicerină sublingual la momente
diferite, au evidenţiat că interacţiunea celor două medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost
detectabilă la 48 ore după ultima doză de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie
orice doză de tadalafil (2,5 mg - 20 mg) şi la care administrarea nitraţilor este absolut necesară datorită
unei afecţiuni potenţial letale, sunt necesare cel puţin 48 ore de la administrarea ultimei doze de tadalafil
înainte de a lua în considerare administrarea nitraţilor. În aceste cazuri, nitraţii trebuie administraţi
numai sub strictă supraveghere medicală şi cu monitorizare hemodinamică adecvată.
Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)
Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca
doză unică) creşte semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant.
Acest efect durează cel puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare,
această asociere nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost
raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci
când se utilizează tadalafil la pacienţii care urmează tratament cu oricare alfa-blocant, şi în mod special
la vârstnici. Tratamentele trebuie iniţiate cu doza minimă şi ajustate progresiv.
În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafil de a creşte efectele hipotensive ale
medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzând
blocantele canalelor de calciu (amlodipină), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
(enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diuretice tiazidice (bendrofluazidă) şi
blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri şi doze, singuri sau în asociere cu tiazide,
blocantele canalelor de calciu, blocantele beta-adrenergice şi/sau alfa-adrenergice). Tadalafil (în doză de
10 mg, cu excepţia studiilor cu blocantele receptorilor angiotensinei II şi cu amlodipină, în care s-a
administrat o doză de 20 mg) nu a interacţionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. Într-un
alt studiu de farmacologie clinică, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat în asociere cu până la patru clase de
antihipertensive. La pacienţii care utilizau mai multe antihipertensive, modificările valorilor tensiunii
arteriale determinate în ambulator păreau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. În acest
sens, la pacienţii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost minimă,
fiind similară cu cea observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii cu control inadecvat al tensiunii
arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind însă asociată cu simptome de
hipotensiune arterială la majoritatea pacienţilor. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent
medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în
general (cu excepţia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă
clinic. Analiza datelor unui studiu clinic de fază 3 nu a evidenţiat nicio diferenţă a evenimentelor adverse
la pacienţii care au utilizat tadalafil cu sau fără medicaţie antihipertensivă. Cu toate acestea, pacienţii
trebuie să primească recomandările clinice corespunzătoare cu privire la o posibilă scădere a tensiunii
arteriale atunci când sunt trataţi cu medicamente antihipertensive.
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat
niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de
riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de 5 alfa-reductază
Într-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasteridă 5 mg cu
placebo plus finasteridă 5 mg în ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reacţii adverse
noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interacţiune medicament-
medicament care să evalueze efectele tadalafil cu inhibitorii 5 alfa-reductază (5-IAR) este necesară
prudenţă la administrarea concomitentă de tadalafil cu 5-IAR.
7
Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, teofilina)
Când tadalafil 10 mg a fost administrat cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un
studiu de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect
farmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm). Cu toate că acest efect este minor
şi nu a avut o semnificaţie clinică în acest studiu, el trebuie luat în considerare în cazul administrării
concomitente a acestor medicamente.
Etinilestradiol şi terbutalină
S-a demonstrat că tadalafil determină o creştere a biodisponibilităţii orale a etinilestradiol; o creştere
similară poate fi aşteptată şi la administrarea orală a terbutalinei, cu toate că urmările clinice ale acestui
fapt sunt incerte.
Alcool etilic
Concentraţiile alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost afectate în cazul
administrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale
concentraţiei plasmatice a tadalafil la 3 ore după administrarea concomitentă de alcool etilic. Alcoolul
etilic a fost administrat într-un mod care să crească la maximum viteza absorbţiei digestive (repaus
alimentar nocturn şi încă 2 ore după administrarea alcoolului etilic).
Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul
etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă] pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii
pacienţi, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Când tadalafil a fost
administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arterială, iar
ameţeala a apărut cu o frecvenţă similară cazurilor în care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul
alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).
Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Nu este de aşteptat ca tadalafil să determine inhibiţia sau inducţia semnificativă clinic a clearance-ului
medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat că tadalafil nu inhibă sau
induce izoenzimele CYP450, incluzând CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 şi CYP2C19.
Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarina)
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau
R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către
warfarină.
Acid acetilsalicilic
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic.
Medicamente antidiabetice
Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu medicamente antidiabetice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Tadalafil nu este indicat să fie utilizat de către femei.
Sarcina
Există informaţii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile însărcinate. Studiile la animale nu
indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau
dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea
de tadalafil în cursul sarcinii.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreţia tadalafil în lapte.
Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafil nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate
ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată reducerea
concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectul tadalafil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este considerat neglijabil.
Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile tratate cu tadalafil şi placebo
din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pacienţii trebuie să
ştie cum reacţionează la tadalafil.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii care utilizează tadalafil pentru tratamentul
disfuncţiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostată au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia şi mialgia,
la care incidenţa creşte o dată cu creşterea dozei de tadalafil. Reacţiile adverse raportate au fost
tranzitorii şi au fost în general uşoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee
raportate la administrarea de tadalafil o dată pe zi au fost experimentate în primele 10 până la 30 zile de
la începutul tratamentului.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate din raportări spontane şi în studii clinice placebo
controlate (cuprinzând un total de 8022 pacienţi trataţi cu tadalafil şi 4422 pacienţi la care s-a administrat
placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfuncţiei erectile şi tratamentul zilnic al
hiperplaziei benigne de prostată.
Convenţia folosită pentru estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii de
hipersensibilizare Angioedem2
Tulburări ale sistemului nervos
9
Cefalee Ameţeli Accident vascular
cerebral1 (inclusiv
evenimente
hemoragice) ,
Sincopă,
Atacuri ischemice
tranzitorii
1,
Migrenă2,
Crize convulsive2,
Amnezie
tranzitorie
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată,
Senzaţii descrise ca
dureri oculare Defect de câmp
vizual,
Edem palpebral,
Hiperemie
conjunctivală,
N europatie optică
anterioară ischemică
non-arteritică
(NOAIN)
2,
Ocluzie vasculară
retiniană
2
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus Surditate bruscă
Tulburări cardiace
Tahicardie,
Palpitaţii Infarct
miocardic1,
Angină pectorală
instabilă
2,
Aritmie ventriculară2
Tulburări vasculare
Hiperemie facială Hipotensiune
arterială3,
H ipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Congestie nazală
Dispnee,
Epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Dispepsie Durere abdominală,
Vărsături,
Greață,
Reflux gastro-
esofagian
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate Urticarie,
Sindrom
Stevens-Johnson
2,
D ermatită
exfoliativă
2,
Hiperhidroză
(transpiraţii)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dorsalgii,
Mialgii,
Dureri la nivelul
extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Erecţii prelungite Priapism,
Hemoragie la nivelul
penisului,
Hematospermie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Dureri precordiale1,
Edeme periferice,
Ffatigabilitate Edem facial2,
Moarte
subită de origine
cardiacă
1,2
(1) Majoritatea pacienţilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi (vezi pct. 4.4).
(2) Reacţii adverse din perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă care nu au fost observate în
studiile clinice placebo controlate.
(3) Mai frecvent raportate în cazul administrării tadalafil la pacienţi care utilizau deja medicamente
antihipertensive.
Descrierea unor reacţii adverse selectate
La pacienţii trataţi zilnic cu tadalafil faţă de cei trataţi cu placebo s-a observat o incidenţă uşor crescută a
modificărilor ECG, în principal bradicardie sinusală. Cele mai multe dintre aceste modificări ECG nu au
fost asociate cu reacţii adverse.
Alte grupe speciale de pacienţi
Date din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienţi în vârstă de peste 65 ani fie pentru
tratamentul disfuncţiei erectile sau pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sunt limitate. În
studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie în tratamentul disfuncţiei erectile, diareea a fost raportată
mai frecvent la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o
dată pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, au fost raportate mai frecvent ameţeală şi
diaree la pacienţii în vârstă de peste 75 ani.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
11
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi s-au administrat
doze zilnice multiple de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai
mici.
În caz de supradozaj, trebuie adoptate, în funcţie de necesităţi, măsurile de susţinere standard.
Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile;
codul ATC:
G04BE08.
Mecanism de acţiune
Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) cu specificitate pentru
guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Atunci când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid
nitric, inhibarea PDE5 de către tadalafil produce creşterea valorilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare,
apare relaxarea muşchilor netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia.
Tadalafil nu are efect în tratamentul disfuncţiei erectile în absenţa stimulării sexuale.
Efectul de inhibare a PDE5 asupra GMPc în corpii cavernoşi este, de asemenea, observată în muşchii
netezi ai prostatei, vezicii urinare şi afluxului lor de sînge. Relaxarea vasculară rezultată creşte afluxul de
sânge care poate fi mecanismul prin care simptomele hiperplaziei benigne de prostată sunt reduse. Aceste
efecte vasculare pot fi completate prin inhibarea activității nervoase aferente vezicii urinare
și relaxarea
muşchilor netezi ai prostatei şi vezicii urinare.
Efecte farmacodinamice
Studiile in vitro au arătat că tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se
găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii
scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafil asupra PDE5 este mai puternic decât
efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de asemenea de peste 10000 de ori mai selectiv
pentru PDE5 decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de
sânge, ficat şi alte organe.Tadalafil este de peste 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru
PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge.
Selectivitatea pentru PDE5 în comparaţie cu PDE3 este importantă pentru că PDE3 este o enzimă
implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este de aproximativ 700 de ori mai selectiv
pentru PDE5 decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de
fototransducţie. Tadalafil este, de asemenea, de peste 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decât
pentru PDE7 până la PDE10.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Tadalafil administrat la subiecţi sănătoşi nu a produs diferenţe semnificative comparativ cu placebo ale
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg),
ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mmHg,
respectiv de 4,6 mmHg) şi nici o modificare semnificativă a frecvenţei cardiace.
Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafil asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe
Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nici o diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această
constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafil pentru PDE6 în comparaţie cu PDE5. În
cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1%).
S-au efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni)
şi 20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării
zilnice. În două din aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi a concentraţiei
spermatozoizilor datorate tadalafil care nu au probabil relevanţă clinică. Aceste efecte nu au fost asociate
cu modificări ale altor parametri ca de exemplu motilitate, morfologie şi FSH.
Disfuncţie erectilă
Pentru a defini perioada de răspuns la tadalafil, s-au efectuat trei studii clinice la 1054 pacienţi, în
ambulator. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic comparativ cu placebo a
funcţiei erectile şi a capacităţii de a avea un act sexual reuşit, timp de până la 36 ore după administrare,
precum şi a capacităţii pacienţilor de a obţine şi de a menţine erecţii pentru un act sexual reuşit,
începând cel mai devreme de la 16 minute după administrare.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, care a înrolat 186 pacienţi (142 au utilizat tadalafil, 44 au
utilizat placebo) cu disfuncţie erectilă secundară unui traumatism spinal, tadalafil a determinat
îmbunătăţirea semnificativă a funcţiei erectile, cu un procent mediu de încercări reuşite de act sexual, pe
subiect, de 48% pentru pacienţii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doză flexibilă, administrare la
nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.
Pentru administrarea o dată pe zi a tadalafil
în doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, au fost iniţial
desfăşurate 3 studii clinice care au implicat 853 pacienţi cu disfuncţie erectilă de diferite grade de
severitate (uşoară, moderată, severă),cu etnie şi vârste diferite (interval 21-82 ani). În cele două studii
primare de eficacitate în populaţia generală, proporţiile medii de acte sexuale reuşite, pe subiect, au fost
57 şi 67% pentru tadalafil 5 mg, şi respectiv 50% pentru tadalafil 2,5 mg, comparativ cu 31 şi 37%
pentru placebo. Într-un studiu la pacienţi cu disfuncţie erectilă secundară diabetului zaharat, proporţiile
medii
de încercări reuşite de act sexual, pe subiect, au fost 41 şi 46% pentru tadalafil 5 mg, respectiv
2,5 mg comparativ cu 28% pentru placebo. Majoritatea pacienţilor din cele trei studii au răspuns la
tratamentele anterioare cu inhibitori PDE5, administrate în funcţie de necesitate. Într-un studiu ulterior,
217 pacienţi fără tratament anterior cu inhibitori PDE5 au fost randomizaţi la tratament cu tadalafil 5 mg
administrat o dată pe zi sau placebo. Proporţiile medii de încercări reuşite de act sexual, pe subiect, au
fost 68% pentru tadalafil în comparaţie cu 52% pentru placebo.
Hiperplazie benignă de prostată
Tadalafil a fost studiat în 4 studii clinice cu durată de 12 săptămâni care au înrolat peste 1500
pacienţi cu semne şi simptome de hiperplazie benignă de prostată. Îmbunătăţirea în totalul
scorului simptomului internaţional de prostată cu administrare de tadalafil 5 mg în cele 4 studii
a fost -4,8, -5,6, -6,1 and -6,3 comparativ cu -2,2, -3,6, -3,8 şi -4,2 la administrare de placebo.
Îmbunătăţirile în totalul scorului simptomului internaţional de prostată au apărut în mai puţin de
o săptămână. În unul dintre studii, care a conţinut şi tamsulosin 0,4 mg ca şi comparator activ,
îmbunătăţirea în totalul scorului simptomului internaţional de prostată cu tadalafil 5 mg,
tamsulosin şi placebo au fost -6,3 , -5,7 şi respectiv -4,2.
Unul dintre aceste studii a evaluat imbunătăţiri în disfuncţia erectilă şi în semne
și simptome ale
hiperplaziei benigne de prostată la pacienții cu ambele afecţiuni. Îmbunătățirile în domeniul funcţiei
erectile al indexului internaţional al funcţiei erectile şi în totalul scorului simptomului
13
internaţional de prostată în acest studiu au fost 6,5 şi -6,1 comparativ cu 1,8 şi respectiv -3,8 cu
placebo. Proporţia medie a încercărilor reuşite de act sexual, per subiect, a fost de 71,9% pentru
pacienţii care au utilizat tadalafil 5 mg comparativ cu 48,3% la cei cu cu placebo.
Menţinerea efectului a fost evaluată într-o extensie deschisă a unuia dintre studii care a arătat că
îmbunătăţirea în totalul scorului simptomului internaţional de prostată observat la 12 săptămâni
a fost menţinut pentru până la 1 an de tratament cu tadalafil 5 mg.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile la care au
participat sub-grupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Pentru informaţii
despre utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime
observate (C
max) se realizează la un timp mediu de 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea
absolută a tadalafil după administrarea orală nu a fost determinată.
Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafil nu sunt influenţate de alimente, astfel că tadalafil poate fi
administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara) nu are efecte relevante
clinic asupra proporţiei şi gradului absorbţiei.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 63 l, indicând faptul că tadalafil se distribuie în
ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasmă este legat de proteine. Legarea de
proteine nu este afectată de disfuncţia renală.
În sperma subiecţilor sănătoşi apare mai puţin de 0,0005% din doza administrată.
Metabolizare
Tadalafil este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul
circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin
selectiv decât tadalafil pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere
clinic, la concentraţiile de metabolit constatate.
Eliminare
Clearance-ul oral mediu al tadalafilul este 2,5 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 17,5 ore la subiecţii sănătoşi.
Tadalafil se excretă predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale
(aproximativ 61% din doză) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36% din doză).
Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica tadalafilul la subiecţii sănătoşi este liniară sub aspectul timpului şi dozei. În intervalul
de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) creşte proporţional cu doza. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile de administrare în doză unică zilnică.
Farmacocinetica determinată la o populaţie adecvată de pacienţi cu disfuncţie erectilă este similară cu
farmacocinetica subiecţilor fără disfuncţie erectilă.
Grupe speciale de pacienţi
Bărbaţi vârstnici
Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafil
administrat oral, rezultând o expunere (ASC) cu 25% mai mare comparativ cu subiecţii sănătoşi în vârstă
de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea dozei.
Bărbaţi cu insuficienţă renală
În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg),
expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-
ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50
ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, dializaţi. La pacienţii hemodializaţi, C
max a
fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi.
Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilul.
Bărbaţi cu insuficienţă hepatică
Expunerea la tadalafil (ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Clasa Child-Pugh A
şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o doză de
10 mg. Există date clinice limitate privind siguranţa administrării de tadalafil la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea zilnică de
tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă tadalafil este prescris pentru administrare zilnică,
medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului risc /beneficiu.
Bărbaţi cu diabet zaharat
Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mică decât
valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la
care s-a administrat tadalafil până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu la şobolani, de evaluare a dezvoltării
prenatale şi postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele
gravide de şobolan, ASC pentru medicamentul liber, calculată la
doza respectivă, a fost de aproximativ
18 ori mai mare decât ASC la om pentru doza de 20 mg.
Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat
tadalafil timp de 6 până la 12 luni în doze de 25 mg/kg şi zi (rezultând într-o expunere de cel puţin 3 ori
mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât la oamenii cărora li s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi mai
mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scăderea spermatogenezei la
unii câini. A se vedea, de asemenea, pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Stearat de magneziu.
15
Film:
Hipromeloză 2910
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Talc
Oxid galben de fe r (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Aceat medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/PVdC/Al care conţin 1, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60,
84, 90, 98, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H.
Schlossplatz 1, A-8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9834/2017/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gerocilan 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză anhidră 78,125 mg şi lactoză monohidrat 0,7 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Gerocilan 5 mg: comprimate filmate de culoare galbenă, în formă de pilulă, biconvexe, inscripţionate cu
„T5” pe una din feţe şi netede pe cealaltă, cu dimensiuni de 8,2 mm x 4,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi.
Pentru ca tadalafil să fie eficace în tratamentul disfuncţiei erectile, este necesară prezenţa stimulării sexuale.
Tratamentul semnelor şi simptomelor de hiperplazie benignă de prostată la bărbaţii adulţi.
Nu este indicată utilizarea tadalafil de către femei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Disfuncţie erectilă la bărbaţii adulţi
În general, doza recomandată este de 10 mg, administrată înainte de activitatea sexuală anticipată şi
indiferent de ingestia de alimente.
La pacienţii la care tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate încerca administrarea a 20 mg.
Medicamentul se poate administra cu cel puţin 30 minute înainte de activitatea sexuală.
Frecvenţa maximă recomandată pentru administrare este o dată pe zi.
La pacienţii care anticipează o utilizare frecventă a tadalafil (de exemplu cel puţin de două ori pe
săptămână), în funcţie de alegerea pacientului şi decizia medicului, poate fi considerat adecvat un regim
de administrare zilnică de tadalafil în doze mici.
La aceşti pacienţi doza recomandată este de 5 mg o dată pe zi, administrată la aproximativ acelaşi
moment al zilei. În funcţie de tolerabilitatea individuală, doza poate fi scăzută la 2,5 mg pe zi.
Nu toate dozele recomandate sunt posibile utilizând acest medicament, totuşi tadalafil este disponibil în
doze mai mici de 5 mg.
Oportunitatea regimului de administrare zilnică continuă trebuie reevaluată periodic.
Hiperplazie benignă de prostată la bărbaţii adulţi
Doza recomandată este de 5 mg, administrată aproximativ în acelaşi moment al zilei indiferent
de ingestia de alimente.
Pentru bărbaţii adulţi trataţi pentru ambele afecţiuni, hiperplazie benignă de prostată şi disfuncţie
erectilă, doza recomandată este de 5 mg administrată aproximativ în acelaşi moment al zilei. La
pacienţii care nu pot tolera tadalafil 5 mg pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată se
poate considera o terapie alternativă deoarece eficacitatea tadalafil 2,5 mg în tratamentul
hiperplaziei benigne de prostată nu a fost demonstrată.
Grupe speciale de pacienţi
Bărbaţi vârstnici
La pacienţii vârstnici nu sunt necesare ajustări ale dozei.
Bărbaţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, doza maximă recomandată
pentru administrare la
nevoie
este de 10 mg.
Administrarea zilnică a unor doze de 2,5 mg sau 5 mg tadalafil, atât pentru tratamentul disfuncţiei
erectile, cît şi al hiperplaziei benigne de prostată nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Bărbaţi cu insuficienţă hepatică
Pentru administrare la nevoie în tratamentul disfuncţiei erectile doza recomandată de tadalafil este
de 10 mg, administrată cu sau fără alimente, înainte de activitatea sexuală anticipată. Există date clinice
limitate referitoare la siguranţa tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh
C); dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului
risc/beneficiu. Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Administrarea zilnică de tadalafil
în ambele tratamente, al disfuncţiei erectile şi al hiperplaziei
benigne de prostată
nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, dacă este
necesar, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
3
Bărbaţi cu diabet zaharat
La pacienţii diabetici nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante pentru administrarea tadalafil în tratamentul disfuncţiei erectile la copii şi
adolescenţi.
Mod de administrare
Gerocilan este disponibil sub formă de comprimate filmate de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg pentru
administrare pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că
acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafil asupra căii oxid nitric/GMPc.
De aceea, administrarea de tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat
organic (vezi pct. 4.5).
Tadalafil nu trebuie utilizat la bărbaţii cu boli cardiace la care nu se recomandă activitatea sexuală.
Medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu boli
cardiovasculare preexistente.
Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice şi la care, în
consecinţă, utilizarea de tadalafil este contraindicată:
- pacienţi cu infarct miocardic apărut în ultimele 90 zile,
- pacienţi cu angină instabilă sau cu angină care apare în timpul actului sexual,
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare,
apărută în ultimele 6 luni,
-
pacienţi cu aritmii necontrolate, hipotensiune arterială (< 90/50 mmHg) sau cu
hipertensiune arterială necontrolată
,
- pacienţi cu accident vascular cerebral apărut în ultimele 6 luni.
Tadalafil este contraindicat la pacienţii care prezintă pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei
optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu
expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei,
cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică
(vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de administrarea tratamentului cu tadalafil
Pentru diagnosticul disfuncţiei erectile sau al hiperplaziei benigne de prostată şi pentru determinarea
cauzelor potenţiale subiacente trebuie să se efectueze anamneza şi un examen fizic înainte de a se decide
tratamentul farmacologic.
Înainte de iniţierea oricărui tratament al disfuncţiei erectile, medicii trebuie să ia în considerare statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece activitatea sexuală se asociază cu un anumit grad de risc cardiac.
Tadalafil are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale
(vezi pct. 5.1) şi, astfel, potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor (vezi pct. 4.3).
Înainte de iniţierea tratamentului cu tadalafil pentru hiperplazie benignă de prostată pacienţii trebuie
examinaţi pentru a exclude prezenţa unui carcinom de prostată şi evaluaţi cu atenţie pentru afecţiuni
cardiace (vezi pct. 4.3).
Diagnosticul disfuncţiei erectile trebuie să includă şi determinarea potenţialelor cauze subiacente,
precum şi identificarea tratamentului corespunzător, după examenul clinic adecvat. Nu se cunoaşte dacă
tadalafil este eficient la pacienţii care au avut intervenţii chirurgicale în zona pelvină sau la cei cu
prostatectomie radicală fără prezervarea nervilor erectori.
Sistemul cardiovascular
În studiile clinice şi/sau după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente adverse
cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, angină pectorală
instabilă, aritmie ventriculară, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri
precordiale, palpitaţii şi tahicardie. Majoritatea pacienţilor la care s-au observat aceste evenimente aveau
factori de risc cardiovascular preexistenţi. Cu toate acestea, nu este posibil să se determine cu siguranţă
dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori de risc, de administrarea tadalafil, de
activitatea sexuală sau de o asociere a acestora sau altor factori.
La pacienţii care utilizează concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil poate determina o
scădere a tensiunii arteriale. Atunci când se iniţiază tratamentul zilnic cu tadalafil, trebuie luată în
considerare posibilitatea ajustării dozei tratamentului antihipertensiv.
La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa
1 adrenergice, administrarea concomitentă de
tadalafil poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Asocierea tadalafil cu
doxazosin nu este recomandată.
Tulburări vizuale
Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor
inhibitori PDE5. În cazul apariţiei neaşteptate a unei tulburări de vedere, pacientului trebuie să i se
recomande să oprească administrarea de tadalafil şi să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală şi hepatică
Datorită expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienţei clinice limitate şi a lipsei posibilităţii de a
influenţa eliminarea prin dializă, tratamentul zilnic cu tadalafil nu este recomandat pacienţilor cu
insuficienţă renală severă.
Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnică
fie pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau
hiperplaziei benigne de prostată
nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă tadalafil
este indicat, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic.
Priapismul şi deformările anatomice ale penisului
Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă
medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea
definitivă a potenţei.
Tadalafil trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt
angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism
(cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
5
Utilizarea cu inhibitori de CYP3A4
Tadalafil trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4 (ritonavir,
saquinavir, ketoconazol, itraconazol şi eritromicină), deoarece există riscul creşterii expunerii la tadalafil
(ASC) în cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Tadalafil şi alte tratamente pentru disfuncţie erectilă
Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfuncţiei
erectile nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze tadalafil în asemenea asocieri.
Lactoza
Gerocilan conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu doze de 10 mg şi/sau 20 mg tadalafil, aşa cum este
prezentat mai jos. În studiile clinice privind interacţiunile în care a fost utilizată numai doza de 10 mg
tadalafil, nu pot fi complet excluse interacţiunile relevante clinic la doze mai mari.
Efectele altor substanţe asupra tadalafil
Inhibitori ai citocromului P450
Tadalafil este metabolizat în principal de către CYP3A4. Ketoconazol (200 mg zilnic), un inhibitor
selectiv al CYP3A4, a crescut ASC a tadalafil (10 mg) de 2 ori şi C
max cu 15% faţă de valorile ASC şi
C
max pentru tadalafil administrat în monoterapie. Ketoconazol (400 mg zilnic) a crescut ASC a tadalafil
(20 mg) de 4 ori şi C
max cu 22%. Ritonavir, un inhibitor de protează (200 mg de două ori pe zi), care
inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut ASC a tadalafil (20 mg) de 2 ori, fără
modificarea C
max. Deşi nu au fost studiate interacţiuni specifice, administrarea concomitentă de alţi
inhibitori de protează, cum este saquinavir, precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina,
claritromicina, itraconazol şi sucul de grepfrut trebuie făcută cu prudenţă, fiind de aşteptat să crească
valoarea concentraţiilor plasmatice ale tadalafil (vezi pct. 4.4).
În consecinţă, este posibil ca incidenţa reacţiilor adverse prezentate la pct. 4.8 să crească.
Transportori
Nu se cunoaşte rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina P) în distribuţia tadalafil.
Astfel, există posibilitatea interacţiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.
Inductori ai citocromului P450
Un inductor al CYP3A4, rifampicina, a scăzut ASC a tadalafilul cu 88% faţă de valorile ASC ale
tadalafil administrat în monoterapie (10 mg). Se poate anticipa că această expunere scăzută va reduce
eficacitatea tadalafil; magnitudinea scăderii eficacităţii este necunoscută. De asemenea, este de aşteptat
ca administrarea concomitentă a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbital, fenitoina şi
carbamazepina, să scadă concentraţiile plasmatice ale tadalafil.
Efectele tadalafil asupra altor medicamente
Nitraţi
În studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. De
aceea, administrarea de tadalafil la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este
contraindicată (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienţi la care s-au
administrat zilnic doze de 20 mg tadalafil timp de 7 zile şi 0,4 mg nitroglicerină sublingual la momente
diferite, au evidenţiat că interacţiunea celor două medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost
detectabilă la 48 ore după ultima doză de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie
orice doză de tadalafil (2,5 mg - 20 mg) şi la care administrarea nitraţilor este absolut necesară datorită
unei afecţiuni potenţial letale, sunt necesare cel puţin 48 ore de la administrarea ultimei doze de tadalafil
înainte de a lua în considerare administrarea nitraţilor. În aceste cazuri, nitraţii trebuie administraţi
numai sub strictă supraveghere medicală şi cu monitorizare hemodinamică adecvată.
Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)
Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca
doză unică) creşte semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant.
Acest efect durează cel puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare,
această asociere nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost
raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci
când se utilizează tadalafil la pacienţii care urmează tratament cu oricare alfa-blocant, şi în mod special
la vârstnici. Tratamentele trebuie iniţiate cu doza minimă şi ajustate progresiv.
În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafil de a creşte efectele hipotensive ale
medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzând
blocantele canalelor de calciu (amlodipină), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA)
(enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diuretice tiazidice (bendrofluazidă) şi
blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri şi doze, singuri sau în asociere cu tiazide,
blocantele canalelor de calciu, blocantele beta-adrenergice şi/sau alfa-adrenergice). Tadalafil (în doză de
10 mg, cu excepţia studiilor cu blocantele receptorilor angiotensinei II şi cu amlodipină, în care s-a
administrat o doză de 20 mg) nu a interacţionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. Într-un
alt studiu de farmacologie clinică, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat în asociere cu până la patru clase de
antihipertensive. La pacienţii care utilizau mai multe antihipertensive, modificările valorilor tensiunii
arteriale determinate în ambulator păreau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. În acest
sens, la pacienţii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost minimă,
fiind similară cu cea observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii cu control inadecvat al tensiunii
arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind însă asociată cu simptome de
hipotensiune arterială la majoritatea pacienţilor. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent
medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în
general (cu excepţia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă
clinic. Analiza datelor unui studiu clinic de fază 3 nu a evidenţiat nicio diferenţă a evenimentelor adverse
la pacienţii care au utilizat tadalafil cu sau fără medicaţie antihipertensivă. Cu toate acestea, pacienţii
trebuie să primească recomandările clinice corespunzătoare cu privire la o posibilă scădere a tensiunii
arteriale atunci când sunt trataţi cu medicamente antihipertensive.
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat
niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de
riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de 5 alfa-reductază
Într-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasteridă 5 mg cu
placebo plus finasteridă 5 mg în ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reacţii adverse
noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interacţiune medicament-
medicament care să evalueze efectele tadalafil cu inhibitorii 5 alfa-reductază (5-IAR) este necesară
prudenţă la administrarea concomitentă de tadalafil cu 5-IAR.
7
Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, teofilina)
Când tadalafil 10 mg a fost administrat cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un
studiu de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect
farmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm). Cu toate că acest efect este minor
şi nu a avut o semnificaţie clinică în acest studiu, el trebuie luat în considerare în cazul administrării
concomitente a acestor medicamente.
Etinilestradiol şi terbutalină
S-a demonstrat că tadalafil determină o creştere a biodisponibilităţii orale a etinilestradiol; o creştere
similară poate fi aşteptată şi la administrarea orală a terbutalinei, cu toate că urmările clinice ale acestui
fapt sunt incerte.
Alcool etilic
Concentraţiile alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost afectate în cazul
administrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale
concentraţiei plasmatice a tadalafil la 3 ore după administrarea concomitentă de alcool etilic. Alcoolul
etilic a fost administrat într-un mod care să crească la maximum viteza absorbţiei digestive (repaus
alimentar nocturn şi încă 2 ore după administrarea alcoolului etilic).
Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul
etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă] pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii
pacienţi, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Când tadalafil a fost
administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arterială, iar
ameţeala a apărut cu o frecvenţă similară cazurilor în care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul
alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).
Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Nu este de aşteptat ca tadalafil să determine inhibiţia sau inducţia semnificativă clinic a clearance-ului
medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat că tadalafil nu inhibă sau
induce izoenzimele CYP450, incluzând CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 şi CYP2C19.
Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarina)
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau
R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către
warfarină.
Acid acetilsalicilic
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic.
Medicamente antidiabetice
Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu medicamente antidiabetice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Tadalafil nu este indicat să fie utilizat de către femei.
Sarcina
Există informaţii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile însărcinate. Studiile la animale nu
indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau
dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea
de tadalafil în cursul sarcinii.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreţia tadalafil în lapte.
Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafil nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate
ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată reducerea
concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectul tadalafil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este considerat neglijabil.
Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile tratate cu tadalafil şi placebo
din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pacienţii trebuie să
ştie cum reacţionează la tadalafil.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii care utilizează tadalafil pentru tratamentul
disfuncţiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostată au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia şi mialgia,
la care incidenţa creşte o dată cu creşterea dozei de tadalafil. Reacţiile adverse raportate au fost
tranzitorii şi au fost în general uşoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee
raportate la administrarea de tadalafil o dată pe zi au fost experimentate în primele 10 până la 30 zile de
la începutul tratamentului.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate din raportări spontane şi în studii clinice placebo
controlate (cuprinzând un total de 8022 pacienţi trataţi cu tadalafil şi 4422 pacienţi la care s-a administrat
placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfuncţiei erectile şi tratamentul zilnic al
hiperplaziei benigne de prostată.
Convenţia folosită pentru estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă
necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii de
hipersensibilizare Angioedem2
Tulburări ale sistemului nervos
9
Cefalee Ameţeli Accident vascular
cerebral1 (inclusiv
evenimente
hemoragice) ,
Sincopă,
Atacuri ischemice
tranzitorii
1,
Migrenă2,
Crize convulsive2,
Amnezie
tranzitorie
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată,
Senzaţii descrise ca
dureri oculare Defect de câmp
vizual,
Edem palpebral,
Hiperemie
conjunctivală,
N europatie optică
anterioară ischemică
non-arteritică
(NOAIN)
2,
Ocluzie vasculară
retiniană
2
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus Surditate bruscă
Tulburări cardiace
Tahicardie,
Palpitaţii Infarct
miocardic1,
Angină pectorală
instabilă
2,
Aritmie ventriculară2
Tulburări vasculare
Hiperemie facială Hipotensiune
arterială3,
H ipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Congestie nazală
Dispnee,
Epistaxis
Tulburări gastrointestinale
Dispepsie Durere abdominală,
Vărsături,
Greață,
Reflux gastro-
esofagian
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate Urticarie,
Sindrom
Stevens-Johnson
2,
D ermatită
exfoliativă
2,
Hiperhidroză
(transpiraţii)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dorsalgii,
Mialgii,
Dureri la nivelul
extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Erecţii prelungite Priapism,
Hemoragie la nivelul
penisului,
Hematospermie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Dureri precordiale1,
Edeme periferice,
Ffatigabilitate Edem facial2,
Moarte
subită de origine
cardiacă
1,2
(1) Majoritatea pacienţilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi (vezi pct. 4.4).
(2) Reacţii adverse din perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă care nu au fost observate în
studiile clinice placebo controlate.
(3) Mai frecvent raportate în cazul administrării tadalafil la pacienţi care utilizau deja medicamente
antihipertensive.
Descrierea unor reacţii adverse selectate
La pacienţii trataţi zilnic cu tadalafil faţă de cei trataţi cu placebo s-a observat o incidenţă uşor crescută a
modificărilor ECG, în principal bradicardie sinusală. Cele mai multe dintre aceste modificări ECG nu au
fost asociate cu reacţii adverse.
Alte grupe speciale de pacienţi
Date din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienţi în vârstă de peste 65 ani fie pentru
tratamentul disfuncţiei erectile sau pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sunt limitate. În
studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie în tratamentul disfuncţiei erectile, diareea a fost raportată
mai frecvent la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o
dată pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, au fost raportate mai frecvent ameţeală şi
diaree la pacienţii în vârstă de peste 75 ani.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
11
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi s-au administrat
doze zilnice multiple de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai
mici.
În caz de supradozaj, trebuie adoptate, în funcţie de necesităţi, măsurile de susţinere standard.
Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile;
codul ATC:
G04BE08.
Mecanism de acţiune
Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) cu specificitate pentru
guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Atunci când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid
nitric, inhibarea PDE5 de către tadalafil produce creşterea valorilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare,
apare relaxarea muşchilor netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia.
Tadalafil nu are efect în tratamentul disfuncţiei erectile în absenţa stimulării sexuale.
Efectul de inhibare a PDE5 asupra GMPc în corpii cavernoşi este, de asemenea, observată în muşchii
netezi ai prostatei, vezicii urinare şi afluxului lor de sînge. Relaxarea vasculară rezultată creşte afluxul de
sânge care poate fi mecanismul prin care simptomele hiperplaziei benigne de prostată sunt reduse. Aceste
efecte vasculare pot fi completate prin inhibarea activității nervoase aferente vezicii urinare
și relaxarea
muşchilor netezi ai prostatei şi vezicii urinare.
Efecte farmacodinamice
Studiile in vitro au arătat că tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se
găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii
scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafil asupra PDE5 este mai puternic decât
efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de asemenea de peste 10000 de ori mai selectiv
pentru PDE5 decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de
sânge, ficat şi alte organe.Tadalafil este de peste 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru
PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge.
Selectivitatea pentru PDE5 în comparaţie cu PDE3 este importantă pentru că PDE3 este o enzimă
implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este de aproximativ 700 de ori mai selectiv
pentru PDE5 decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de
fototransducţie. Tadalafil este, de asemenea, de peste 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5 decât
pentru PDE7 până la PDE10.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Tadalafil administrat la subiecţi sănătoşi nu a produs diferenţe semnificative comparativ cu placebo ale
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg),
ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mmHg,
respectiv de 4,6 mmHg) şi nici o modificare semnificativă a frecvenţei cardiace.
Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafil asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe
Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nici o diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această
constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafil pentru PDE6 în comparaţie cu PDE5. În
cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1%).
S-au efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni)
şi 20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării
zilnice. În două din aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi a concentraţiei
spermatozoizilor datorate tadalafil care nu au probabil relevanţă clinică. Aceste efecte nu au fost asociate
cu modificări ale altor parametri ca de exemplu motilitate, morfologie şi FSH.
Disfuncţie erectilă
Pentru a defini perioada de răspuns la tadalafil, s-au efectuat trei studii clinice la 1054 pacienţi, în
ambulator. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic comparativ cu placebo a
funcţiei erectile şi a capacităţii de a avea un act sexual reuşit, timp de până la 36 ore după administrare,
precum şi a capacităţii pacienţilor de a obţine şi de a menţine erecţii pentru un act sexual reuşit,
începând cel mai devreme de la 16 minute după administrare.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, care a înrolat 186 pacienţi (142 au utilizat tadalafil, 44 au
utilizat placebo) cu disfuncţie erectilă secundară unui traumatism spinal, tadalafil a determinat
îmbunătăţirea semnificativă a funcţiei erectile, cu un procent mediu de încercări reuşite de act sexual, pe
subiect, de 48% pentru pacienţii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doză flexibilă, administrare la
nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.
Pentru administrarea o dată pe zi a tadalafil
în doze de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg, au fost iniţial
desfăşurate 3 studii clinice care au implicat 853 pacienţi cu disfuncţie erectilă de diferite grade de
severitate (uşoară, moderată, severă),cu etnie şi vârste diferite (interval 21-82 ani). În cele două studii
primare de eficacitate în populaţia generală, proporţiile medii de acte sexuale reuşite, pe subiect, au fost
57 şi 67% pentru tadalafil 5 mg, şi respectiv 50% pentru tadalafil 2,5 mg, comparativ cu 31 şi 37%
pentru placebo. Într-un studiu la pacienţi cu disfuncţie erectilă secundară diabetului zaharat, proporţiile
medii
de încercări reuşite de act sexual, pe subiect, au fost 41 şi 46% pentru tadalafil 5 mg, respectiv
2,5 mg comparativ cu 28% pentru placebo. Majoritatea pacienţilor din cele trei studii au răspuns la
tratamentele anterioare cu inhibitori PDE5, administrate în funcţie de necesitate. Într-un studiu ulterior,
217 pacienţi fără tratament anterior cu inhibitori PDE5 au fost randomizaţi la tratament cu tadalafil 5 mg
administrat o dată pe zi sau placebo. Proporţiile medii de încercări reuşite de act sexual, pe subiect, au
fost 68% pentru tadalafil în comparaţie cu 52% pentru placebo.
Hiperplazie benignă de prostată
Tadalafil a fost studiat în 4 studii clinice cu durată de 12 săptămâni care au înrolat peste 1500
pacienţi cu semne şi simptome de hiperplazie benignă de prostată. Îmbunătăţirea în totalul
scorului simptomului internaţional de prostată cu administrare de tadalafil 5 mg în cele 4 studii
a fost -4,8, -5,6, -6,1 and -6,3 comparativ cu -2,2, -3,6, -3,8 şi -4,2 la administrare de placebo.
Îmbunătăţirile în totalul scorului simptomului internaţional de prostată au apărut în mai puţin de
o săptămână. În unul dintre studii, care a conţinut şi tamsulosin 0,4 mg ca şi comparator activ,
îmbunătăţirea în totalul scorului simptomului internaţional de prostată cu tadalafil 5 mg,
tamsulosin şi placebo au fost -6,3 , -5,7 şi respectiv -4,2.
Unul dintre aceste studii a evaluat imbunătăţiri în disfuncţia erectilă şi în semne
și simptome ale
hiperplaziei benigne de prostată la pacienții cu ambele afecţiuni. Îmbunătățirile în domeniul funcţiei
erectile al indexului internaţional al funcţiei erectile şi în totalul scorului simptomului
13
internaţional de prostată în acest studiu au fost 6,5 şi -6,1 comparativ cu 1,8 şi respectiv -3,8 cu
placebo. Proporţia medie a încercărilor reuşite de act sexual, per subiect, a fost de 71,9% pentru
pacienţii care au utilizat tadalafil 5 mg comparativ cu 48,3% la cei cu cu placebo.
Menţinerea efectului a fost evaluată într-o extensie deschisă a unuia dintre studii care a arătat că
îmbunătăţirea în totalul scorului simptomului internaţional de prostată observat la 12 săptămâni
a fost menţinut pentru până la 1 an de tratament cu tadalafil 5 mg.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile la care au
participat sub-grupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Pentru informaţii
despre utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Tadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime
observate (C
max) se realizează la un timp mediu de 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea
absolută a tadalafil după administrarea orală nu a fost determinată.
Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafil nu sunt influenţate de alimente, astfel că tadalafil poate fi
administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara) nu are efecte relevante
clinic asupra proporţiei şi gradului absorbţiei.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 63 l, indicând faptul că tadalafil se distribuie în
ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasmă este legat de proteine. Legarea de
proteine nu este afectată de disfuncţia renală.
În sperma subiecţilor sănătoşi apare mai puţin de 0,0005% din doza administrată.
Metabolizare
Tadalafil este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul
circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin
selectiv decât tadalafil pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere
clinic, la concentraţiile de metabolit constatate.
Eliminare
Clearance-ul oral mediu al tadalafilul este 2,5 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 17,5 ore la subiecţii sănătoşi.
Tadalafil se excretă predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale
(aproximativ 61% din doză) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36% din doză).
Liniaritate/non-liniaritate
Farmacocinetica tadalafilul la subiecţii sănătoşi este liniară sub aspectul timpului şi dozei. În intervalul
de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) creşte proporţional cu doza. Concentraţiile
plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile de administrare în doză unică zilnică.
Farmacocinetica determinată la o populaţie adecvată de pacienţi cu disfuncţie erectilă este similară cu
farmacocinetica subiecţilor fără disfuncţie erectilă.
Grupe speciale de pacienţi
Bărbaţi vârstnici
Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafil
administrat oral, rezultând o expunere (ASC) cu 25% mai mare comparativ cu subiecţii sănătoşi în vârstă
de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea dozei.
Bărbaţi cu insuficienţă renală
În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg),
expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-
ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50
ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, dializaţi. La pacienţii hemodializaţi, C
max a
fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi.
Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilul.
Bărbaţi cu insuficienţă hepatică
Expunerea la tadalafil (ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Clasa Child-Pugh A
şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o doză de
10 mg. Există date clinice limitate privind siguranţa administrării de tadalafil la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea zilnică de
tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă tadalafil este prescris pentru administrare zilnică,
medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului risc /beneficiu.
Bărbaţi cu diabet zaharat
Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mică decât
valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la
care s-a administrat tadalafil până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu la şobolani, de evaluare a dezvoltării
prenatale şi postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele
gravide de şobolan, ASC pentru medicamentul liber, calculată la
doza respectivă, a fost de aproximativ
18 ori mai mare decât ASC la om pentru doza de 20 mg.
Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat
tadalafil timp de 6 până la 12 luni în doze de 25 mg/kg şi zi (rezultând într-o expunere de cel puţin 3 ori
mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât la oamenii cărora li s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi mai
mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scăderea spermatogenezei la
unii câini. A se vedea, de asemenea, pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză anhidră
Croscarmeloză sodică
Laurilsulfat de sodiu
Hidroxipropilceluloză
Polisorbat 80
Stearat de magneziu.
15
Film:
Hipromeloză 2910
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Talc
Oxid galben de fe r (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Aceat medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/PVdC/Al care conţin 1, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60,
84, 90, 98, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H.
Schlossplatz 1, A-8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9834/2017/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017.
