VORICONAZOL MEDOCHEMIE 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VERRIA 50mg comprimate filmate
VERRIA 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 67,8 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 271,2 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat de culoare alba pîna la aproape albă, rotund, cu diametrul de 7.2mm.
Comprimat filmat de culoare albă pîna la aproape albă, în formă de capsulă, cu dimensiunile de 15,9 mm x
8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii
cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
2
VERRIA comprimate filmatetrebuie administrat catratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii
progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, trebuie monitorizate dezechilibrele electrolitice,
cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia şi, dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).
Voriconazolul Medochemie este disponibil şi în alte concentrații și forme farmaceutice.
Tratament
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia
plasmatică de la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%;
vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:
Administrare
intravenoasă
Administrare orală
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40 kg Greutate corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore) 6 mg/kg la interval de
12 ore 400 mg la interval de
12 ore 200 mg la interval de
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore) 4 mg/kg de două ori pe
zi 200 mg de două ori pe
zi 100 mg de două ori pe
zi
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al
pacienţilor. Expunerea pe termen lung la VERRIA, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă
a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza
administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce
treptat cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazol trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti adolescenţi
modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât cel al adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
3
Administrare intravenoasă Administrare orală
Doza de încărcare (primele 24
ore) 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere (după
primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă
între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă
a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza
trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350
mg).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi, adolescenţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor
fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei
stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică
poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru
grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în
studiile clinice.
4
Administrarea profilactică devoriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau
al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor
medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere
devoriconazoladministrată oral de două ori pe zi este crescută de la 200 mg la 400 mg (de la doza de 100
mg la 200 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg),
vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă
acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere devoriconazol poate fi crescută de la 200
mg la 350 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrată pe cale
orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere devoriconazol este
crescută la 400 mg la interval de 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe
zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale.
De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară pânăla severă
(vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu
duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de
două ori mai mică decât doza de întreţinere standard (vezi pct. 5.2).
Administrarea de voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh
C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării de voriconazol la pacienţii cu valori modificate
ale testelor funcţiei hepatice (valori ale aspartat transaminazei[AST ], alanin transaminazei[ALT],
fosfatazeialcaline[FA] sau bilirubinemieitotale> 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţiei hepatice şi semne
clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi voriconazolul nu trebuie administratla pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă
5
hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării de VERRIA la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.
Mod de administrare
VERRIA comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de masă sau la o oră după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau
chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste
medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau mai
mari o dată pe zi este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte semnificativ
concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct.
4.4).Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi),
deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi
pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ
concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazolul trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct.
4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a
vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de
medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc
în apariţia aritmiilor, cum sunt:
- Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
- Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
- Bradicardia sinusală.
6
- Prezenţa aritmiilor simptomatice.
- Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar
(vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a
intervalului QTc indus de administrarea de doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea
clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
preexistentegrave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc,
s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de
obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu VERRIA trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în
special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu Voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de
tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza
evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare
poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţiei hepatice.
Dacă valorile testelor funcţiei hepatice cresc marcat, tratamentul cu Voriconazol trebuie întrerupt, cu
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică
continuarea utilizării. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculareprelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe trataţi cu voriconazol. Este posibil
ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic
şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezipct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
ita acută (de exemplu, chimioterapie recentă,
transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului
cu VERRIA. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei
serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum este
sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
7
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusive reacţii cum ar fi efelide, lentigo, keratoza
actinica şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la
lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt
hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita
expunerea la VERRIA (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol au fost
raportate următoarele evenimente adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu VERRIA şi administrarea altor medicamente antifungice. În situaţia
în care tratamentul cu VERRIA este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate trebuie
efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul
precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu VERRIA trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni
cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la
care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de
cu VERRIA, după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la
copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare
vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie.
La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată
evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv
fototoxicitate şi CCS, tulburări ocular severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare
oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu
voriconazol.Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor
în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la interval de12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24
ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
8
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată
administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc
riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată, deoarece este de aşteptat
ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt
disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece
în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu
voriconazol şi, într-un studiu publicat independent utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei
respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente
cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct.
4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat
o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ ale voriconazolului la subiecţi sănătoşi.Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest
efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este
administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de VERRIA conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
9
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi
sănătoşi, de sex masculin cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori
pe zi, atingându-se starea de echilibru. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către
izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai
jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
iconazol şi alte medicamente (o dată pe zi,
notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată
“ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de
încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă.ASC
τ, ASC
t şi ASC0→ reprezintă aria de subcurba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi,
respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din
punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%) Recomandări privind
administrarea concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente
poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în
barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şiContraindicat (vezi pct. 4.3)
acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu durată
fenobarbital, mefobarbital) lungă de acţiune pot scădea
[inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei) [inductor
al CYP450, inhibitor şi substrat
al CYP3A4]
Administrarea concomitentă
Efavirenz 400 mg QD,
Efavirenz C
max ↑ 38% de voriconazol în doze
administrare concomitentă cu
Efavirenz ASCτ ↑ 44% standard cu efavirenz în doze
voriconazol 200 mg BID*
Voriconazol Cmax ↓ 61%
Voriconazol ASC
τ ↓ 77% de 400 mg QD sau mai mari
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Comparativ cu efavirenz 600 mg Voriconazol poate fi
QD, administrat concomitent cu
10
Efavirenz Cmax ↔ efavirenz dacă doza de
Efavirenz 300 mg QD,
Efavirenz ASCτ ↑ 17% întreţinere a voriconazolului
administrare concomitentă cu este crescută la 400 mg BID şi
voriconazol 400 mg BID* doza de efavirenz este scăzută
Comparativ cu voriconazol 200 mg
la 300 mg QD. Când
BID,
Voriconazol Cmax↑ 23% tratamentul cu voriconazol
Voriconazol ASCτ ↓ 7% este întrerupt, va fi reinstituit
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a
alcaloizilor din ergot, putând duce la
ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD Voriconazol Cmax↓ 69%
Voriconazol ASC
τ ↓ 78% Administrarea concomitentă de
voriconazol şi rifabutină trebuie
evitată cu excepţia
300 m
g QD (administrare
Comparativ cu voriconazol 200 mg
situaţiilor în care beneficiile
de
păşesc riscurile.
concomitentă cu voriconazol BID, Doza de întreţinere a
350 mg BID)*
Voriconazol Cmax↓ 4% voriconazolului poate fi
Voriconazol ASCτ ↓ 32% crescută la 5mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
administrate oral (de la
300 mg QD (administrare
Rifabutină Cmax↑ 195% 100 mg la 200 mg BID,
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*Rifabutină ASC
τ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200 mg administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
BID,pct. 4.2). În cazul administrării
Voriconazol Cmax↑ 104% concomitente de rifabutină şi
Voriconazol ASCτ ↑ 87% voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacțiilor adverse la rifabutină.
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax↓ 93%
Voriconazol ASC
τ ↓ 96% Contraindicată (vezi pct. 4.3)
11
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max și ASCτ ↔
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mari de
Voriconazol Cmax↓ 66% ritonavir (minimum 400 mg
Voriconazol ASCτ ↓ 82% BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Ritonavir Cmax↓ 25% Administrarea concomitentă
Ritonavir ASCτ ↓13% de voriconazol şi doze mici de
Voriconazole Cmax↓ 24% ritonavir (100 mg BID) trebuie
Voriconazole ASCτ ↓ 39% evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor al
glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Voriconazol ASC0→ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă
[substrat CYP3A4, substrat al acest sens, este de aşteptat ca de voriconazol şi everolimus
glicoproteinei P] voriconazolul să mărească nu este recomandată deoarece
semnificativ concentraţiile este de aşteptat ca
plasmatice ale everolimusului. voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
Voriconazol Cmax↑57%Nu s-a stabilit dacă prin
[inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASCτ ↑ 79% reducerea dozei şi/sau a
CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND
Fluconazol ASCτ ND frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină acest
efect. Monitorizarea react iilor
adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450] Administrarea concomitentă de
voriconazol şi fenitoină trebuie
evitată, cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile
12
300 mg QD
Voriconazole Cmax↓ 49% depăşesc riscurile. Se
Voriconazole ASCτ ↓ 69% recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoină Cmax↑ 67%
300 mg QD (administrare
Fenitoină ASCτ ↑ 81% Fenitoina poate fi administrată
concomitentă cu voriconazol Comparativ cu voriconazol 200 mgconcomitent cu voriconazolul
400 mg BID)* BID, atunci când doza de întreţinere
Voriconazol Cmax↑ 34% de voriconazol este crescută la
Voriconazol ASC τ ↑ 39% 5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de La pacienţii trataţi cu
administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ cumarinice concomitent cu
300 mg BID voriconazol) 2 ori. voriconazol, timpul de
[substrat al CYP2C9] protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
Alte anticoagulante Deşi nu au fost realizate studii în anticoagulante trebuie ajustate
cumarinice orale acest sens, voriconazolul poate duce corespunzător.
(de exemplu fenprocumonă, la creşterea concentraţiei plasmatice
acenocoumarol) a cumarinicelor şi, de aceea, poate
[substraturi ale CYP2C9 şi determina creşterea timpului de
CYP3A4] protrombină.
Benzodiazepine (exemplu Deşi nu au fost realizate studii Trebuie luată în considerare
midazolam, triazolam, clinice în acest sens, este de aşteptat scăderea dozelor de
alprazolam) ca voriconazolul să determine benzodiazepine.
[substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiilor plasmatice
ale benzodiazepinelor metabolizate
de CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Într-un studiu publicat independent, Administrarea concomitentă
Sirolimus (2 mg doză unică)
Sirolimus Cmax↑ 6,6 ori de voriconazol şi sirolimus
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 ori este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază Ciclosporin Cmax↑ 13%
Ciclosporin ASC
τ ↑ 70% La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
stabilă, aflaţi în tratament de deja în tratament cu
lungă durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
13
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Tacrolimus C
max ↑ 117% La iniţierea tratamentului cu
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză voriconazol la pacienţii deja
Tacrolimus ASC τ ↑ 221%
unică) aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Oxicodonă C
max↑ 1,7 ori
Oxicodonă AUC
0-∞ ↑ 3,6 ori Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitul Se recomandă monitorizarea
[substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax↑ 31% frecventă pentru reacţii
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASC
τ ↑ 47% adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea
S-metadonă Cmax↑ 65% intervalului QTc, asociate
S-metadonă ASC τ ↑ 103% metadonei. Reducerea dozei de
metadonă poate fi necesară.
14
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max↑ 20%
S-Ibuprofen AUC
0-∞ ↑ 100%
Diclofenac C
max↑ 114%
Diclofenac AUC
0-∞ ↑ 78%
Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax↑ 116%
Omeprazol ASC
τ ↑ 280%
Voriconazol C
max↑ 15%
Voriconazol ASC
τ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de
asemenea, inhibată de voriconazol.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu omeprazol
în doze de 40 mg sau mai mari,
se recomandă reducerea
la jumătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol C
max↑ 36%
Etinilestradiol ASC
τ ↑ 61%
Noretisteronă Cmax↑ 15%
Noretisteronă ASC τ ↑ 53%
Voriconazol C
max↑ 14%
Voriconazol ASC
τ ↑ 46% Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată
şi monitorizarea reacţiilor
adverse legate de
contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză unică,
administrat concomitent cu
naloxona)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Alfentanil AUC
0-∞ ↑ 6 ori
Într-un studiu publicat independent,
Fentanil AUC
0-∞ ↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de aşteptat
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
statinelor metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creştereaSe recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
15
[substraturi ale CYP2C9] concentraţiei plasmatice a
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie. de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
alcaloizilor din vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfinavir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
inhibitorii
proteazei HIV.Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
INNRT şi că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea INNRT.
Rezultatele privind efectul efavirenz
asupra voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconatolului poate
fi stimulată de INNRT.Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă şi/sau lipsă a
eficacităţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte
pH-ul gastric] Voriconazol C
max↑ 18%
Voriconazol ASC
τ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina P] Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASC
τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC
τ ↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASC
τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID) [inhibitor
al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol C
max şiASC τ ↔
Voriconazol C
max şi ASC τ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil Acid micofenolic C
max ↔
Acid micofenolic ASC
τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
16
transferazei]
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax 11%
Prednisolon AUC
0-∞34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol C
max şiASC τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în
mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna mijloace eficace de contracepţie în timpul
tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau
diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie.
În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de
subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie). Aceştia
reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate
cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau
aspergiloză şi voluntari sănătoşi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii,
vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de laborator pentru
funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată.Nu au fost înregistrate diferenţe
17
semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor
terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe.Categoriile de frecvenţă
sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificarea
pe Foarte Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu
sisteme și frecvente ≥ 1/100 şi < ≥ 1/1000 şi < 1/100 ≥ 1/10000 şi < frecvență
organe ≥ 1/10 1/10 1/1000 necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din dareke
disponibile)
Infecţii şi infestări sinuzită Colită
pseudomembranoasă
Tumori carcinom
benigne, cu
maligne şi celule
nespecificate scuamoase*
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Tulburări
agranulocitoză1
, supresie medulară, coagulare
hematologice pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară
şi limfatice trombocitopenie2, eozinofilie diseminată
leucopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersensibilitate Reacții
anafilactoide
Tulburări
endocrine insuficienţă
corticosuprarenaliană
, hi
potiroidiehipertiroidie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie edem periferic hipoglicemie,
hipokaliemie,
hiponatremie
Tulburări depresie,
psihice halucinaţii,
anxietate,
insomnie,
agitaţie,
18
confuzie
Tulburări ale cefalee convulsii, edem cerebral, encefalopatie
sistemului nervos sincopă, tremor,
hipertonie3
,
parestezie,
somnolenţă,
ameţeli
encefalopatie4
,
tulburări
extrapiramidale5
,
neuropatie periferică,
ataxie, hipoestezie,
di i
hepatică,
sindrom
Guillain- Barre,
nistagmus
Tulburări oculare tulburări
vizuale6
hemoragie
retiniană afectarea nervului
optic7
, edem papilar8
,
crize oculogire,
diplopie, sclerită,
blefarită
atrofie optică,
opacifiere
corneană
Tulburări acustice
şi vestibulare hipoacuzie, vertij,
tinitus
Tulburări cardiace aritmie
supraventricular ă,
tahicardie,
bradicardie
fibrilaţie ventriculară,
extrasistole
ventriculare, tahicardie
ventriculară,
prelungirea intervalului
QT pe
electrocardiogramă,
tahicardie
supraventriculară torsada
vârfurilor, bloc
atrioventricula r
complet, bloc de
ramură, ritm
nodal
Tulburări
vasculare hipotensiune
arterială, flebită
tromboflebită,
limfangită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale insuficienţă
respiratorie9
sindrom de detresă
respiratorie acută,
edem pulmonar
Tulburări
gastrointestinal e diaree,
vărsături,
durere
abdominală,
greaţă cheilită, dispepsie,
constipaţie,
gingivită
peritonită, pancreatită,
edem lingual,
duodenită,
gastroenterită, glosită
Tulburări
hepatobiliare anormalităţi
ale valorilor
testelor
funcţiei
hepatice icter, icter
colestatic,
hepatită10
insuficienţă hepatică,
hepatomegalie,
colecistită, colelitiază
19
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat erupţie
cutanată
tranzitorie dermatită
exfoliativă,
alopecie, erupţii
maculo- papulare,
prurit, eritem
sindrom Stevens-
Johnson, fototoxicitate,
purpură, urticarie,
dermatită alergică,
erupţii papulare, erupţii
maculare, eczemă necroliză
epidermică
toxică,
angioedem,
keratoză
actinică*,
pseudoporfirie
, eritem
polimorf,
psoriazis, erupţielupus
eritematos
cutanat*,
efelide*,
lentigo*
medicamentoa să
Tulburări
musculoscheleti
ce şi ale ţesutului
conjunctiv Dureri de spate
artrită periostită*
Tulburări renale şi
ale căilor urinare insuficienţă renală
acută, hematurie
necroză tubulară renală,
proteinurie, nefrită
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare febră dureri toracice,
edem facial11
,
astenie, frisoane
reacţie la nivelul
locului de administrare,
sindrom pseudogripal
Investigaţii
diagnostice hipercreatinine
mie
hiperuremie,
hipercolesterolemie
*RA identificate după punerea pe piaţă
1
Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2
Include purpură trombocitopenică imună. 3
Include
rigiditate nucală şi tetanie.
4
Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică.
5
Include acatizie şi parkinsonism.
6
Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8.
7
Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4.
8
Vezi pct. 4.4.
9
Include dispnee şi dispnee la efort.
10
Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi
hepatotoxicitate.
11
Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente.În cadrul studiilor terapeutice, atât în cazul tratamentului de lungă durată, cât şi în cazul
tratamentului pe termen scurt, aproximativ 21% dintre subiecţi au prezentat modificarea/creşterea pragului
de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie.Tulburările vizuale au
fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung
20
nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe
măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au
impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi
asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într-un studiu efectuat lavoluntari sănătoşi care a investigat impactul voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei.
Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea
tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar
pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi li s-au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată
au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste ale funcţiei hepatice
Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un
eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din
adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol
pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice
poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mai mari..Majoritatea testelor funcţiei
hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor,
fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au
dus deces (vezi pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6%
dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au
determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre
subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.
Copii şi adolescenţ
i
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi
< 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic
(183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea,
investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în
21
cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate
use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost
similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre
o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse
la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi
adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi
o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de
pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost
raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă):
reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea
concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de
supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de su
copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă
recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa
poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă
esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică
a voriconazolului.S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele
citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la
mamifere.
Efecte farmacodinamice
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302
ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie,
maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de
profilaxie.
22
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările funcţiei hepatice şi cele de vedere, pe
de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungice emergente, precum Scedosporium sauFusarium care au sensibilitate scăzută la medicamentele
antifungice cunoscute.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp.,
incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi
C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp.
complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,
Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera,
Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P.
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu
T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următoarele microorganism patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie
clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori prag
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce
aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.
glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) maimici de 1 mg/l pentru
voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt
proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate
eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile prag EUCAST
23
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Darte insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de sensibilitate (S) sunt rare
sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică,
în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina
izolată se trimite la un laborator de referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu
C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi
C. tropicalis. Datele in vitro au arătat o uşoară creştere a rezistenţei C. glabrata la
voriconazol.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu
C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la
dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea
stabilirii valorilor critice clinice pentru C. krusei.
4
EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru alte
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro,
voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi beneficiul privind
supravieţuirea în cazul tratamentului cu voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină
B, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis,
randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi, trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore
în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore, timp de
cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală în doză
de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile).După tratamentul cu voriconazol
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a
fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84
zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare faţă de comparator, iar în cazul timpului
până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a
înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala grefă contra gazdă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
24
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea tratamnetului cu voriconazol comparativ cu
o schemă terapeuticăcu amfotericină B urmată de administrarea de fluconazol în tratamentul primar al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie
confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din
grupul tratat cu amfotericină B, urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul
ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a
tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui
comitet de evaluare a datelor (CED)care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate, a fost
definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea
candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate
eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor
grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) cu voriconazolşi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol au avut
rate de succes al răspunsului terapeutic de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol (N =
248) Amfotericină B →
fluconazol (N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la
terminarea tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la
terminarea tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la
terminarea tratamentului 104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a inclus 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol,
nu au dat rezultate.Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu
răspuns parţial).În cazul speciilor non-albicans
pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1
răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind
sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
25
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţiinfectaţi cu
S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu
S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi
infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu
voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a
continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără
întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH.
Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre
pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare
mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au
utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de
studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
N=224
Itraconazol
N=241
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95%
Valoare p
Succes în ziua 180* 109 (48,7%)80 (33,2%)16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0%)96 (39,8%)15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile
de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu
120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%)197 (81,7%)0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul
administrării
medicamentului de studiu
0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813
*Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
26
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al
acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv
scheme terapeutice de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi
studiului (N=98)(N=109)intervalul de încredere (IÎ) 95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi
studiului (N=125)(N=143)intervalul de încredere (IÎ) 95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
tudiu deschis, necomparativ, multicentric,
efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite
sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau
probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare,
inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a
medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164
pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în
două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat
31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi
prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea
studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană
(CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de
27
eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de
64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi
<12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC,
rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de
răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi
CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de
62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. Studii clinice privind influenţa asupra
intervalului QTc
Un studiu clinic placebo-controlat, randomizat, cu administrare în doză unică, încrucişat, a fost efectuat
prin administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol la voluntari sănătoşi pentru evaluarea
efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază,
ajustate în funcţie de placebo, după utilizarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au
fost de 5,1, 4,8 şi 8,2 msec, respectiv 7 msec - corespunzător administrării dozei de ketoconazol de
800 mg. Niciun subiect din niciun grup nu a prezentat o creştere a QTc ≥60 msec faţă de valoarea de la
momentul iniţial. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrat un interval peste valoarea prag potenţial
semnificativă clinic de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la
pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile,
la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non - liniară din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea
expunerii (ASC
τ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu
cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de
300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg)
determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale
intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau
oral, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În
lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi se produce acumulare,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la
majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet ca urmare a administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului dupăadministrarea orală este estimată la 96%. În cazul administrării de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului după atingerea stării de echilibru este estimat la 4,6 l/kg,
sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de
lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea
studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti
28
pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20%
din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este
de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că
indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât
în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere
(ASC
τ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în
urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze
repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea
orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ
6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, C
max şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu,
nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi
femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie
de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate C
max şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani)
au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65
ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
lor în funcţie de vârstă.A fost observată o
29
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri
şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Dozele repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3
studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de
două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze
de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui
studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASC
τ) anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării intravenoase a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi dupăadministrarea intravenoasă
a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi ca urmare a
administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu
cele obţinute la adulţi dupăadministrarea intravenoasă a dozelor de3mg/kg, respectiv 4 mg/kg de două ori
pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării orale a dozei de
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi
după administrarea orală a dozei de 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de8
mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării
orale a unei doze de 9 mg/kg.
Valoarea mai mare a dozei e de întreţinere administrată intravenos la copii faţă de cea utilizată la adulţi,
reflectă capacitatea de eliminare mai mare observată la copii, determinată de raportul mai mare dintre
masa ficatului şi masa corporală.Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copiii cu malabsorbţie
şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei.În acest caz, se recomandă
administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul
administrării aceloraşi doze.Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică, în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul
acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din
analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate
corporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu administrare orală de doze unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu
insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul
creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa
renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
După administrarea orală de doze unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză
hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cuadministrarea orală de doze repetate, ASC
τ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică
30
moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la
fel ca la alte medicamente antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări
adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial
carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat
teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure la o expunere sistemică similară celei obţinute la om
la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolan, la expuneri mai mici decât cele
obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus
distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de
concepţie. Efectele asupra parturiţiei sunt mediate probabil de mecanisme specifice speciilor, implicând
diminuarea concentraţiei plasmatice de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor
medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la
şobolanii masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Opadry II white-31K58875, constituit din:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
31
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminate in conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9948/2017/01-09
9949/2017/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
VERRIA 50mg comprimate filmate
VERRIA 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 67,8 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 271,2 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat de culoare alba pîna la aproape albă, rotund, cu diametrul de 7.2mm.
Comprimat filmat de culoare albă pîna la aproape albă, în formă de capsulă, cu dimensiunile de 15,9 mm x
8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii
cu vârsta de 2 ani şi peste, în:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.
2
VERRIA comprimate filmatetrebuie administrat catratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii
progresive, care pot pune în pericol viaţa.
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice (TCSH).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, trebuie monitorizate dezechilibrele electrolitice,
cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia şi, dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).
Voriconazolul Medochemie este disponibil şi în alte concentrații și forme farmaceutice.
Tratament
Adulţi
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia
plasmatică de la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%;
vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:
Administrare
intravenoasă
Administrare orală
Greutate corporală mai
mare sau egală cu 40 kg Greutate corporală sub
40 kg*
Doza de încărcare
(primele 24 de ore) 6 mg/kg la interval de
12 ore 400 mg la interval de
12 ore 200 mg la interval de
12 ore
Doza de întreţinere
(după primele 24 de
ore) 4 mg/kg de două ori pe
zi 200 mg de două ori pe
zi 100 mg de două ori pe
zi
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al
pacienţilor. Expunerea pe termen lung la VERRIA, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă
a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozei (Adulţi)
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza
administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce
treptat cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).
Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)
Voriconazol trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti adolescenţi
modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât cel al adulţilor.
Dozele recomandate sunt următoarele:
3
Administrare intravenoasă Administrare orală
Doza de încărcare (primele 24
ore) 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat
Doza de întreţinere (după
primele 24 ore)
8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi
(o doză maximă de 350 mg de
două ori pe zi)
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă
între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă
a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza
trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350
mg).
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Profilaxia la adulţi, adolescenţi şi copii
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor
fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei
stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică
poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.
Doze
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru
grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în
studiile clinice.
4
Administrarea profilactică devoriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a
raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie
Ajustarea dozei
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau
al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor
medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere
devoriconazoladministrată oral de două ori pe zi este crescută de la 200 mg la 400 mg (de la doza de 100
mg la 200 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg),
vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă
acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere devoriconazol poate fi crescută de la 200
mg la 350 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrată pe cale
orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5.
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere devoriconazol este
crescută la 400 mg la interval de 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe
zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4
şi 4.5).
Vârstnici
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale.
De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară pânăla severă
(vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu
duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de
două ori mai mică decât doza de întreţinere standard (vezi pct. 5.2).
Administrarea de voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh
C).
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării de voriconazol la pacienţii cu valori modificate
ale testelor funcţiei hepatice (valori ale aspartat transaminazei[AST ], alanin transaminazei[ALT],
fosfatazeialcaline[FA] sau bilirubinemieitotale> 5 ori limita superioară a valorilor normale).
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţiei hepatice şi semne
clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi voriconazolul nu trebuie administratla pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă
5
hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării de VERRIA la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.
Mod de administrare
VERRIA comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de masă sau la o oră după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă sau
chinidină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină şi fenobarbital, deoarece este posibil ca aceste
medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau mai
mari o dată pe zi este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte semnificativ
concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct.
4.4).Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi),
deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi
pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ
concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitatea
Voriconazolul trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct.
4.8).
Funcţia cardiovasculară
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a
vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de
medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc
în apariţia aritmiilor, cum sunt:
- Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.
- Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.
- Bradicardia sinusală.
6
- Prezenţa aritmiilor simptomatice.
- Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar
(vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a
intervalului QTc indus de administrarea de doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea
clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitatea hepatică
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni
preexistentegrave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc,
s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de
obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Pacienţii trataţi cu VERRIA trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în
special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu Voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de
tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza
evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare
poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţiei hepatice.
Dacă valorile testelor funcţiei hepatice cresc marcat, tratamentul cu Voriconazol trebuie întrerupt, cu
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică
continuarea utilizării. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.
Reacţii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculareprelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reacţii adverse renale
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe trataţi cu voriconazol. Este posibil
ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic
şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezipct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei renale
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de
laborator, îndeosebi ale creatininemiei.
Monitorizarea funcţiei pancreatice
ita acută (de exemplu, chimioterapie recentă,
transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului
cu VERRIA. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei
serice.
Reacţii adverse dermatologice
Rareori, în cursul tratamentului cu voriconazol pacienţii au prezentat reacţii cutanate exfoliative, cum este
sindromul Stevens-Johnson. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu
atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.
7
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusive reacţii cum ar fi efelide, lentigo, keratoza
actinica şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la
lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt
hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).
Tratamentul de lungă durată
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare
atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita
expunerea la VERRIA (vezi pct. 4.2 şi 5.1). În relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol au fost
raportate următoarele evenimente adverse severe:
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au
prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un
consult multidisciplinar, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Trebuie luată în
considerare oprirea tratamentului cu VERRIA şi administrarea altor medicamente antifungice. În situaţia
în care tratamentul cu VERRIA este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate trebuie
efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul
precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu VERRIA trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni
cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase.
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la
care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de
cu VERRIA, după consultul multidisciplinar.
Copii şi adolescenţi
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la
copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare
vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată
evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie.
La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată
evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.
Profilaxie
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv
fototoxicitate şi CCS, tulburări ocular severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare
oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu
voriconazol.Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor
în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie
crescută la 400 mg la interval de12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24
ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Rifabutina (inductor puternic al CYP450)
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de
8
exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată
administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc
riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie
evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată, deoarece este de aşteptat
ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt
disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece
în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metadonă.
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)
În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu
voriconazol şi, într-un studiu publicat independent utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei
respiratorii).
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente
cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct.
4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat
o creştere semnificativă a C
max şi ASCτ ale voriconazolului la subiecţi sănătoşi.Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest
efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este
administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de VERRIA conţin lactoză şi, de aceea, nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4,
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
9
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi
sănătoşi, de sex masculin cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori
pe zi, atingându-se starea de echilibru. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi,
precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către
izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă) (vezi mai
jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
iconazol şi alte medicamente (o dată pe zi,
notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată, notată
“ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de
încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă.ASC
τ, ASC
t şi ASC0→ reprezintă aria de subcurba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi,
respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din
punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.
Medicament
[Mecanismul interacţiunii] Interacţiune
Modificări ale mediei geometrice
(%) Recomandări privind
administrarea concomitentă
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină şi terfenadină
[substraturi CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente
poate duce la prelungirea
intervalului QTc şi, rareori, la
apariţia torsadei vârfurilor
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în
barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şiContraindicat (vezi pct. 4.3)
acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu durată
fenobarbital, mefobarbital) lungă de acţiune pot scădea
[inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Efavirenz (inhibitor non-
nucleozidic al
reverstranscriptazei) [inductor
al CYP450, inhibitor şi substrat
al CYP3A4]
Administrarea concomitentă
Efavirenz 400 mg QD,
Efavirenz C
max ↑ 38% de voriconazol în doze
administrare concomitentă cu
Efavirenz ASCτ ↑ 44% standard cu efavirenz în doze
voriconazol 200 mg BID*
Voriconazol Cmax ↓ 61%
Voriconazol ASC
τ ↓ 77% de 400 mg QD sau mai mari
este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Comparativ cu efavirenz 600 mg Voriconazol poate fi
QD, administrat concomitent cu
10
Efavirenz Cmax ↔ efavirenz dacă doza de
Efavirenz 300 mg QD,
Efavirenz ASCτ ↑ 17% întreţinere a voriconazolului
administrare concomitentă cu este crescută la 400 mg BID şi
voriconazol 400 mg BID* doza de efavirenz este scăzută
Comparativ cu voriconazol 200 mg
la 300 mg QD. Când
BID,
Voriconazol Cmax↑ 23% tratamentul cu voriconazol
Voriconazol ASCτ ↓ 7% este întrerupt, va fi reinstituit
dozajul iniţial al efavirenzului.
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu
ergotamină şi dihidroergotamină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este posibil ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiei plasmatice a
alcaloizilor din ergot, putând duce la
ergotism.
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Rifabutină
[inductor potent al CYP450]
300 mg QD Voriconazol Cmax↓ 69%
Voriconazol ASC
τ ↓ 78% Administrarea concomitentă de
voriconazol şi rifabutină trebuie
evitată cu excepţia
300 m
g QD (administrare
Comparativ cu voriconazol 200 mg
situaţiilor în care beneficiile
de
păşesc riscurile.
concomitentă cu voriconazol BID, Doza de întreţinere a
350 mg BID)*
Voriconazol Cmax↓ 4% voriconazolului poate fi
Voriconazol ASCτ ↓ 32% crescută la 5mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 350 mg BID,
administrate oral (de la
300 mg QD (administrare
Rifabutină Cmax↑ 195% 100 mg la 200 mg BID,
concomitentă cu voriconazol 400
mg BID)*Rifabutină ASC
τ ↑ 331%
Comparativ cu voriconazol 200 mg administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
BID,pct. 4.2). În cazul administrării
Voriconazol Cmax↑ 104% concomitente de rifabutină şi
Voriconazol ASCτ ↑ 87% voriconazol, se recomandă
monitorizarea atentă a
hemogramei complete şi a
reacțiilor adverse la rifabutină.
Rifampicină (600 mg QD)
[inductor potent al CYP450] Voriconazol Cmax↓ 93%
Voriconazol ASC
τ ↓ 96% Contraindicată (vezi pct. 4.3)
11
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]
Doză mare (400 mg BID)
Doză mică (100 mg BID)*
Ritonavir C
max și ASCτ ↔
Administrarea concomitentă de
voriconazol şi doze mari de
Voriconazol Cmax↓ 66% ritonavir (minimum 400 mg
Voriconazol ASCτ ↓ 82% BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Ritonavir Cmax↓ 25% Administrarea concomitentă
Ritonavir ASCτ ↓13% de voriconazol şi doze mici de
Voriconazole Cmax↓ 24% ritonavir (100 mg BID) trebuie
Voriconazole ASCτ ↓ 39% evitată, cu excepţia situaţiei în
care evaluarea la pacient a
raportului beneficiu/risc
justifică administrarea de
voriconazol.
Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor al
glicoproteinei P]
300 mg TID (administrare
concomitentă cu voriconazol 400
mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Voriconazol ASC0→ ↓ 59%
Contraindicat (vezi pct. 4.3)
Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă
[substrat CYP3A4, substrat al acest sens, este de aşteptat ca de voriconazol şi everolimus
glicoproteinei P] voriconazolul să mărească nu este recomandată deoarece
semnificativ concentraţiile este de aşteptat ca
plasmatice ale everolimusului. voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimusului
(vezi pct. 4.4).
Fluconazol (200 mg QD)
Voriconazol Cmax↑57%Nu s-a stabilit dacă prin
[inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASCτ ↑ 79% reducerea dozei şi/sau a
CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND
Fluconazol ASCτ ND frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină acest
efect. Monitorizarea react iilor
adverse asociate
voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Fenitoină
[substrat al CYP2C9 şi inductor
potent al CYP450] Administrarea concomitentă de
voriconazol şi fenitoină trebuie
evitată, cu excepţia situaţiilor în
care beneficiile
12
300 mg QD
Voriconazole Cmax↓ 49% depăşesc riscurile. Se
Voriconazole ASCτ ↓ 69% recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoină Cmax↑ 67%
300 mg QD (administrare
Fenitoină ASCτ ↑ 81% Fenitoina poate fi administrată
concomitentă cu voriconazol Comparativ cu voriconazol 200 mgconcomitent cu voriconazolul
400 mg BID)* BID, atunci când doza de întreţinere
Voriconazol Cmax↑ 34% de voriconazol este crescută la
Voriconazol ASC τ ↑ 39% 5 mg/kg BID, administrate
intravenos sau de la 200 mg la
400 mg BID, administrate oral
(de la 100 mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de La pacienţii trataţi cu
administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ cumarinice concomitent cu
300 mg BID voriconazol) 2 ori. voriconazol, timpul de
[substrat al CYP2C9] protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
Alte anticoagulante Deşi nu au fost realizate studii în anticoagulante trebuie ajustate
cumarinice orale acest sens, voriconazolul poate duce corespunzător.
(de exemplu fenprocumonă, la creşterea concentraţiei plasmatice
acenocoumarol) a cumarinicelor şi, de aceea, poate
[substraturi ale CYP2C9 şi determina creşterea timpului de
CYP3A4] protrombină.
Benzodiazepine (exemplu Deşi nu au fost realizate studii Trebuie luată în considerare
midazolam, triazolam, clinice în acest sens, este de aşteptat scăderea dozelor de
alprazolam) ca voriconazolul să determine benzodiazepine.
[substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiilor plasmatice
ale benzodiazepinelor metabolizate
de CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ.
Imunodeprimante
[substraturi ale CYP3A4]
Într-un studiu publicat independent, Administrarea concomitentă
Sirolimus (2 mg doză unică)
Sirolimus Cmax↑ 6,6 ori de voriconazol şi sirolimus
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 ori este contraindicată (vezi pct.
4.3).
Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază Ciclosporin Cmax↑ 13%
Ciclosporin ASC
τ ↑ 70% La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
stabilă, aflaţi în tratament de deja în tratament cu
lungă durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
13
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Tacrolimus C
max ↑ 117% La iniţierea tratamentului cu
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză voriconazol la pacienţii deja
Tacrolimus ASC τ ↑ 221%
unică) aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
tacrolimus a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Opioizi cu durată lungă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Oxicodonă C
max↑ 1,7 ori
Oxicodonă AUC
0-∞ ↑ 3,6 ori Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitul Se recomandă monitorizarea
[substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax↑ 31% frecventă pentru reacţii
R-metadonă (metabolitul
farmacologic activ) ASC
τ ↑ 47% adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea
S-metadonă Cmax↑ 65% intervalului QTc, asociate
S-metadonă ASC τ ↑ 103% metadonei. Reducerea dozei de
metadonă poate fi necesară.
14
Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)
Diclofenac (50 mg doză unică)
S-Ibuprofen C
max↑ 20%
S-Ibuprofen AUC
0-∞ ↑ 100%
Diclofenac C
max↑ 114%
Diclofenac AUC
0-∞ ↑ 78%
Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor al CYP2C19; substrat
al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol Cmax↑ 116%
Omeprazol ASC
τ ↑ 280%
Voriconazol C
max↑ 15%
Voriconazol ASC
τ ↑ 41%
Metabolizarea altor inhibitori ai
pompei de protoni, care sunt şi
subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de
asemenea, inhibată de voriconazol.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.
La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţii aflaţi
deja în tratament cu omeprazol
în doze de 40 mg sau mai mari,
se recomandă reducerea
la jumătate a dozelor de
omeprazol.
Contraceptive orale*
[substrat al CYP3A4;inhibitor al
CYP2C19]
Noretisteronă/ethinilestradiol
(1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol C
max↑ 36%
Etinilestradiol ASC
τ ↑ 61%
Noretisteronă Cmax↑ 15%
Noretisteronă ASC τ ↑ 53%
Voriconazol C
max↑ 14%
Voriconazol ASC
τ ↑ 46% Suplimentar monitorizării
reacţiilor adverse legate de
voriconazol, este recomandată
şi monitorizarea reacţiilor
adverse legate de
contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
acţiune
[substraturi ale CYP3A4]
Alfentanil (20 μg/kg doză unică,
administrat concomitent cu
naloxona)
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat independent,
Alfentanil AUC
0-∞ ↑ 6 ori
Într-un studiu publicat independent,
Fentanil AUC
0-∞ ↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare
reducerea dozei de alfentanil,
fentanil şi a altor opioizi cu
durată scurtă de acţiune cu
structură similară cu
alfentanilul şi metabolizaţi de
către citocromul CYP3A4 (de
exemplu sufentanil).
Se recomandă monitorizarea
suplimentară şi frecventă a
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu lovastatină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii
clinice în acest sens, este de aşteptat
ca voriconazolul să determine
creşterea concentraţiei plasmatice a
statinelor metabolizate de CYP3A4
şi să provoace rabdomioliză.Se recomandă ajustarea
dozelor de statine.
Sulfonilureice (de exemplu
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creştereaSe recomandă monitorizarea
atentă a glicemiei. Se
recomandă ajustarea dozelor
15
[substraturi ale CYP2C9] concentraţiei plasmatice a
sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie. de sulfonilureice.
Alcaloizi din vinca (de exemplu
vincristină şi vinblastină)
[substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
alcaloizilor din vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.Se recomandă ajustarea
dozelor de alcaloizi din vinca.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV
(de exemplu saquinavir,
amprenavir şi nelfinavir)*
[Substaturi şi inhibitori ai
CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
sugerează că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea inhibitorilor
proteazei HIV şi că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
inhibitorii
proteazei HIV.Se recomandă monitorizarea
atentă a pacienţilor pentru a
preveni orice fenomene de
toxicitate medicamentoasă
şi/sau pierderea eficacităţii şi
ajustarea dozelor.
Alţi inhibitori non-nucleozidici
ai reverstranscriptazei (INNRT)
(de exemplu delavirdină,
nevirapină)*
[substraturi ale CYP3A4,
inhibitori sau inductori ai
CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în
acest sens. Studiile in vitro
demonstrează că metabolizarea
voriconazolului poate fi inhibată de
INNRT şi că voriconazolul poate
inhiba metabolizarea INNRT.
Rezultatele privind efectul efavirenz
asupra voriconazol indică faptul că
metabolizarea voriconatolului poate
fi stimulată de INNRT.Se recomandă monitorizarea
atentă a apariţiei oricăror
fenomene de toxicitate
medicamentoasă şi/sau lipsă a
eficacităţii şi ajustarea dozelor.
Cimetidină (400 mg BID)
[inhibitor nespecific al CYP450,
care creşte
pH-ul gastric] Voriconazol C
max↑ 18%
Voriconazol ASC
τ ↑ 23%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Digoxină (0,25 mg QD)
[substrat pentru glicoproteina P] Digoxină Cmax ↔
Digoxină ASC
τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir Cmax ↔
Indinavir ASC
τ ↔
Voriconazol C
max ↔
Voriconazol ASC
τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Antibiotice macrolide
Eritromicină (1 g BID) [inhibitor
al CYP3A4]
Azitromicină (500 mg QD)
Voriconazol C
max şiASC τ ↔
Voriconazol C
max şi ASC τ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra eritromicinei
sau azitromicinei.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil Acid micofenolic C
max ↔
Acid micofenolic ASC
τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
16
transferazei]
Prednisolon (60 mg doză unică)
[substrat al CYP3A4] Prednisolon Cmax 11%
Prednisolon AUC
0-∞34%
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Ranitidină (150 mg BID)
[creşte pH-ul gastric]
Voriconazol C
max şiASC τ ↔
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în
mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna mijloace eficace de contracepţie în timpul
tratamentului.
Alăptare
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol,
alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau
diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie.
În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al voriconazolului rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de
subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice şi 279 în studii de profilaxie). Aceştia
reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate
cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau
aspergiloză şi voluntari sănătoşi.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii,
vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de laborator pentru
funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.
Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată.Nu au fost înregistrate diferenţe
17
semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile
adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor
terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe.Categoriile de frecvenţă
sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care
nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:
Clasificarea
pe Foarte Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu
sisteme și frecvente ≥ 1/100 şi < ≥ 1/1000 şi < 1/100 ≥ 1/10000 şi < frecvență
organe ≥ 1/10 1/10 1/1000 necunoscut
ă (care nu
poate fi
estimată
din dareke
disponibile)
Infecţii şi infestări sinuzită Colită
pseudomembranoasă
Tumori carcinom
benigne, cu
maligne şi celule
nespecificate scuamoase*
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Tulburări
agranulocitoză1
, supresie medulară, coagulare
hematologice pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară
şi limfatice trombocitopenie2, eozinofilie diseminată
leucopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar hipersensibilitate Reacții
anafilactoide
Tulburări
endocrine insuficienţă
corticosuprarenaliană
, hi
potiroidiehipertiroidie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie edem periferic hipoglicemie,
hipokaliemie,
hiponatremie
Tulburări depresie,
psihice halucinaţii,
anxietate,
insomnie,
agitaţie,
18
confuzie
Tulburări ale cefalee convulsii, edem cerebral, encefalopatie
sistemului nervos sincopă, tremor,
hipertonie3
,
parestezie,
somnolenţă,
ameţeli
encefalopatie4
,
tulburări
extrapiramidale5
,
neuropatie periferică,
ataxie, hipoestezie,
di i
hepatică,
sindrom
Guillain- Barre,
nistagmus
Tulburări oculare tulburări
vizuale6
hemoragie
retiniană afectarea nervului
optic7
, edem papilar8
,
crize oculogire,
diplopie, sclerită,
blefarită
atrofie optică,
opacifiere
corneană
Tulburări acustice
şi vestibulare hipoacuzie, vertij,
tinitus
Tulburări cardiace aritmie
supraventricular ă,
tahicardie,
bradicardie
fibrilaţie ventriculară,
extrasistole
ventriculare, tahicardie
ventriculară,
prelungirea intervalului
QT pe
electrocardiogramă,
tahicardie
supraventriculară torsada
vârfurilor, bloc
atrioventricula r
complet, bloc de
ramură, ritm
nodal
Tulburări
vasculare hipotensiune
arterială, flebită
tromboflebită,
limfangită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale insuficienţă
respiratorie9
sindrom de detresă
respiratorie acută,
edem pulmonar
Tulburări
gastrointestinal e diaree,
vărsături,
durere
abdominală,
greaţă cheilită, dispepsie,
constipaţie,
gingivită
peritonită, pancreatită,
edem lingual,
duodenită,
gastroenterită, glosită
Tulburări
hepatobiliare anormalităţi
ale valorilor
testelor
funcţiei
hepatice icter, icter
colestatic,
hepatită10
insuficienţă hepatică,
hepatomegalie,
colecistită, colelitiază
19
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat erupţie
cutanată
tranzitorie dermatită
exfoliativă,
alopecie, erupţii
maculo- papulare,
prurit, eritem
sindrom Stevens-
Johnson, fototoxicitate,
purpură, urticarie,
dermatită alergică,
erupţii papulare, erupţii
maculare, eczemă necroliză
epidermică
toxică,
angioedem,
keratoză
actinică*,
pseudoporfirie
, eritem
polimorf,
psoriazis, erupţielupus
eritematos
cutanat*,
efelide*,
lentigo*
medicamentoa să
Tulburări
musculoscheleti
ce şi ale ţesutului
conjunctiv Dureri de spate
artrită periostită*
Tulburări renale şi
ale căilor urinare insuficienţă renală
acută, hematurie
necroză tubulară renală,
proteinurie, nefrită
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare febră dureri toracice,
edem facial11
,
astenie, frisoane
reacţie la nivelul
locului de administrare,
sindrom pseudogripal
Investigaţii
diagnostice hipercreatinine
mie
hiperuremie,
hipercolesterolemie
*RA identificate după punerea pe piaţă
1
Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2
Include purpură trombocitopenică imună. 3
Include
rigiditate nucală şi tetanie.
4
Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică.
5
Include acatizie şi parkinsonism.
6
Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8.
7
Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4.
8
Vezi pct. 4.4.
9
Include dispnee şi dispnee la efort.
10
Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi
hepatotoxicitate.
11
Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Tulburări vizuale
În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte
frecvente.În cadrul studiilor terapeutice, atât în cazul tratamentului de lungă durată, cât şi în cazul
tratamentului pe termen scurt, aproximativ 21% dintre subiecţi au prezentat modificarea/creşterea pragului
de percepţie vizuală, vedere înceţoşată, alterarea percepţiei culorilor sau fotofobie.Tulburările vizuale au
fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung
20
nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe
măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost în general uşoare, rareori au
impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi
asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.
Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul
retinei. Într-un studiu efectuat lavoluntari sănătoşi care a investigat impactul voriconazolului asupra
funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei
(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei.
Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea
tratamentului cu voriconazol.
După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).
Reacţii dermatologice
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar
pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi li s-au administrat concomitent multe
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. Rar, în cursul
tratamentului cu voriconazol pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave, inclusiv sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică şi eritem polimorf.
În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată
au fost raportate reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase la pacienţii trataţi cu voriconazol timp
îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).
Teste ale funcţiei hepatice
Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un
eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din
adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol
pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Afectarea testelor funcţionale hepatice
poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mai mari..Majoritatea testelor funcţiei
hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor,
fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni
preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au
dus deces (vezi pct. 4.4).
Profilaxie
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem
hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6%
dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au
determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre
subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.
Copii şi adolescenţ
i
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi
< 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic
(183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea,
investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în
21
cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate
use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost
similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre
o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse
la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi
adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi
o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de
pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost
raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă):
reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea
concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de
supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de su
copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă
recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa
poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.
Mecanism de acţiune
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este
reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă
esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică
a voriconazolului.S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele
citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la
mamifere.
Efecte farmacodinamice
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de
2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302
ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie,
maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de
profilaxie.
22
Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între
concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările funcţiei hepatice şi cele de vedere, pe
de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene
fungice emergente, precum Scedosporium sauFusarium care au sensibilitate scăzută la medicamentele
antifungice cunoscute.
Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp.,
incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi
C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans; şi Fusarium spp.
complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,
Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera,
Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P.
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu
T. beigelii.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind
inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.
Faţă de următoarele microorganism patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie
clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Valori prag
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce
aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.
glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) maimici de 1 mg/l pentru
voriconazol.
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt
proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate
eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI,
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).
Valorile prag EUCAST
23
Speciile de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)
≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Date insuficiente
Candida krusei3 Darte insuficiente
Alte Candida spp.4 Date insuficiente
1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea critică de sensibilitate (S) sunt rare
sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică,
în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina
izolată se trimite la un laborator de referinţă.
2 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în cazul pacienţilor cu infecţii cu
C glabrata a fost cu 21% mai mic comparativ cu C. albicans, C. parapsilosis şi
C. tropicalis. Datele in vitro au arătat o uşoară creştere a rezistenţei C. glabrata la
voriconazol.
3 În studiile clinice, răspunsul la voriconazol în infecţii cu C. krusei a fost similar cu
C. albicans, C parapsilosis şi C. tropicalis. Totuşi, deoarece EUCAST a avut la
dispoziţie numai 9 cazuri pentru analiză, nu există în prezent suficiente date în vederea
stabilirii valorilor critice clinice pentru C. krusei.
4
EUCAST nu a determinat valorile prag ale voriconazolului pentru alte
Experienţa clinică
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro,
voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi beneficiul privind
supravieţuirea în cazul tratamentului cu voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină
B, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis,
randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi, trataţi timp de 12 săptămâni.
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore
în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore, timp de
cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală în doză
de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile).După tratamentul cu voriconazol
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a
fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor,
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84
zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare faţă de comparator, iar în cazul timpului
până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a
înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu
risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala grefă contra gazdă şi, în particular, infecţiile
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
24
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.
Candidemia la pacienţi fără neutropenie
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea tratamnetului cu voriconazol comparativ cu
o schemă terapeuticăcu amfotericină B urmată de administrarea de fluconazol în tratamentul primar al
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie
confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din
grupul tratat cu amfotericină B, urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul
ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a
tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui
comitet de evaluare a datelor (CED)care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate, a fost
definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea
candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea
tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate
eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor
grupuri.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de
terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
acestuia) cu voriconazolşi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol au avut
rate de succes al răspunsului terapeutic de 65% şi, respectiv, 71%.
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este
prezentată în următorul tabel:
Momentul Voriconazol (N =
248) Amfotericină B →
fluconazol (N = 122)
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)
La 2 săptămâni de la
terminarea tratamentului 125 (50%) 62 (51%)
La 6 săptămâni de la
terminarea tratamentului 104 (42%) 55 (45%)
La 12 săptămâni de la
terminarea tratamentului 104 (42%) 51 (42%)
Infecţii grave refractare cu Candida
Studiul a inclus 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol,
nu au dat rezultate.Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu
răspuns parţial).În cazul speciilor non-albicans
pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1
răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind
sensibilitatea.
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:
25
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţiinfectaţi cu
S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu
S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi
infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu
voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre
aceştia au fost trataţi cu succes.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior
dovedite sau probabile
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ,
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice
fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a
continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără
întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH.
Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre
pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare
mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au
utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de
studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.
Ratele de succes şi alte criterii secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Criteriile finale ale studiului Voriconazol
N=224
Itraconazol
N=241
Diferenţe în procente şi
intervalul de încredere
(IÎ) 95%
Valoare p
Succes în ziua 180* 109 (48,7%)80 (33,2%)16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Succes în ziua 100 121 (54,0%)96 (39,8%)15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Finalizarea a cel puţin 100 de
zile
de tratament profilactic cu
medicamentul de studiu
120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%)197 (81,7%)0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile până în ziua 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589
Dezvoltarea IFI dovedite sau
probabile în timpul
administrării
medicamentului de studiu
0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813
*Criteriul final principal al studiului
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare
26
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al
acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv
scheme terapeutice de condiţionare mieloablative:
LMA
Criteriile finale ale VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi
studiului (N=98)(N=109)intervalul de încredere (IÎ) 95%
IFI recurente – ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative
Criteriile finale ale VoriconazolItraconazolDiferenţe în procente şi
studiului (N=125)(N=143)intervalul de încredere (IÎ) 95%
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***
* Criteriul final principal al studiului
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile
tudiu deschis, necomparativ, multicentric,
efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite
sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau
probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare,
inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a
medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).
Durata tratamentului
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164
pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.
Copii şi adolescenţi
53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în
două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat
31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi
prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea
studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană
(CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de
27
eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de
64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi
<12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC,
rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de
răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi
CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de
62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. Studii clinice privind influenţa asupra
intervalului QTc
Un studiu clinic placebo-controlat, randomizat, cu administrare în doză unică, încrucişat, a fost efectuat
prin administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol la voluntari sănătoşi pentru evaluarea
efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază,
ajustate în funcţie de placebo, după utilizarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au
fost de 5,1, 4,8 şi 8,2 msec, respectiv 7 msec - corespunzător administrării dozei de ketoconazol de
800 mg. Niciun subiect din niciun grup nu a prezentat o creştere a QTc ≥60 msec faţă de valoarea de la
momentul iniţial. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrat un interval peste valoarea prag potenţial
semnificativă clinic de 500 msec.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la
pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile,
la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne),
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi
farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele
observate la subiecţii sănătoşi.
Farmacocinetica voriconazolului este non - liniară din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în
medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea
expunerii (ASC
τ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu
cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de
300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg)
determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale
intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau
oral, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În
lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi se produce acumulare,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la
majoritatea subiecţilor.
Absorbţie
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet ca urmare a administrării orale, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
voriconazolului dupăadministrarea orală este estimată la 96%. În cazul administrării de doze repetate de
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al voriconazolului după atingerea stării de echilibru este estimat la 4,6 l/kg,
sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de
lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea
studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti
28
pacienţi.
Metabolizare
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20%
din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este
de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că
indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie o expunere (ASC
τ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât
în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere
(ASC
τ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea
voriconazolului.
Eliminare
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în
urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze
repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea
orală sau intravenoasă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ
6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare, timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării
voriconazolului.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, C
max şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu,
nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi
femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie
de sex.
Vârstnici
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate C
max şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani)
au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65
ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).
lor în funcţie de vârstă.A fost observată o
29
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri
şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii
populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi
imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Dozele repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg
administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3
studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de
două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze
de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui
studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi
adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că
expunerea totală (ASC
τ) anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării intravenoase a unei
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi dupăadministrarea intravenoasă
a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi ca urmare a
administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu
cele obţinute la adulţi dupăadministrarea intravenoasă a dozelor de3mg/kg, respectiv 4 mg/kg de două ori
pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării orale a dozei de
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi
după administrarea orală a dozei de 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de8
mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării
orale a unei doze de 9 mg/kg.
Valoarea mai mare a dozei e de întreţinere administrată intravenos la copii faţă de cea utilizată la adulţi,
reflectă capacitatea de eliminare mai mare observată la copii, determinată de raportul mai mare dintre
masa ficatului şi masa corporală.Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copiii cu malabsorbţie
şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei.În acest caz, se recomandă
administrarea intravenoasă a voriconazolului.
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul
administrării aceloraşi doze.Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor
adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică, în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul
acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din
analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate
corporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Într-un studiu cu administrare orală de doze unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu
insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul
creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa
renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
După administrarea orală de doze unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză
hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.
Într-un studiu cuadministrarea orală de doze repetate, ASC
τ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică
30
moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la
fel ca la alte medicamente antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări
adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial
carcinogen nu relevă un risc special pentru om.
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat
teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure la o expunere sistemică similară celei obţinute la om
la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolan, la expuneri mai mici decât cele
obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus
distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de
concepţie. Efectele asupra parturiţiei sunt mediate probabil de mecanisme specifice speciilor, implicând
diminuarea concentraţiei plasmatice de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor
medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la
şobolanii masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
Film
Opadry II white-31K58875, constituit din:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
31
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminate in conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9948/2017/01-09
9949/2017/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
