SKUDEXA 75 mg/25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Skudex 75 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine: clorhidrat de tramadol 75 mg şi dexketoprofen 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Skudex: comprimate filmate, de formă alungită şi culoare aproape albă spre uşor gălbuie,
prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „M” pe cealaltă. Dimensiunea unui
comprimat filmat este de aproximativ 14 mm lungime şi aproximativ 6 mm lăţime.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic pe termen scurt al durerilor acute de intensitate moderată până la
severă la pacienţii adulţi la care se consideră că durerea necesită o combinaţie de tramadol şi
dexketoprofen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Doza recomandată este de un comprimat filmat (echivalent a 75 mg clorhidrat de tramadol şi
25 mg dexketoprofen). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la un interval minim de
8 ore între prize. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească trei comprimate filmate pe zi
(echivalent a 225 mg clorhidrat de tramadol şi 75 mg dexketoprofen).
Skudex este destinat numai administrării pe termen scurt, iar tratamentul trebuie limitat strict la
perioada simptomatică şi, în orice caz, nu mai mult de 5 zile. Trecerea la un singur medicament
analgezic trebuie analizată în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul pacientului.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celui mai mic număr de doze pentru
cea mai scurtă perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici, se recomandă începerea tratamentului cu un comprimat filmat; la nevoie,
pot fi administrate doze suplimentare, la interval de minimum 8 ore între prize, fără a depăşi
2
doza maximă zilnică de 2 comprimate filmate (echivalent a 150 mg clorhidrat de tramadol şi
50 mg dexketoprofen). Doza poate fi crescută la maximum 3 comprimate filmate pe zi,
recomandată pacienţilor în general, numai dacă există o toleranţă generală bună.
Întrucât datele disponibile privind administrarea medicamentului la pacienţii cu vârsta peste
75 ani sunt limitate, Skudex trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul trebuie început cu un
număr mic de doze (2 comprimate Skudex doza maximă zilnică), cu monitorizare atentă.
Skudex nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală:
Doza iniţială maximă zilnică trebuie redusă la 2 comprimate filmate Skudex la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60 – 89 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Skudex nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-
ul creatininei ≤ 59 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea Skudex la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt
disponibile date.
De aceea, Skudex nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Skudex trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Administrarea concomitent cu alimentele întârzie viteza de absorbţie a medicamentului (vezi
pct. 5.2). Pentru un efect mai rapid, comprimatele pot fi luate cu cel puţin 30 minute înainte de
masă.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţiile raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în
considerare.
Dexketoprofen nu trebuie administrat în următoarele cazuri:
hipersensibilitate la dexketoprofen, la orice AINS sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1;
pacienţi la care substanţe cu acţiune similară (de exemplu acid acetilsalicilic sau alte AINS)
precipită episoadele de astm bronşic, bronhospasmul, rinita acută sau determină formarea de
polipi nazali, urticarie sau angioedem;
fotoalergii sau reacţii fototoxice apărute ca urmare a tratamentului cu ketoprofen sau fibraţi;
pacienţi cu ulcer peptic/gastro-intestinal hemoragic activ sau orice hemoragie gastro-
intestinală în antecedente, ulcer sau perforaţie;
pacienţi cu antecedente de ulcer gastro-intestinal hemoragic sau perforat, determinat de o
terapie anterioară cu AINS;
pacienţi cu dispepsie cronică;
pacienţi care au avut alte hemoragii active sau afecțiuni hemoragice;
pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă;
pacienţi cu astm bronşic în antecedente (chiar dacă nu a fost provocat de medicamente);
pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă;
pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei <59 ml/min);
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh C);
pacienţi cu diateză hemoragică sau alte tulburări de coagulare;
pacienţi cu o deshidratare severă (cauzată de vărsături, diaree sau ingerare insuficientă de
3
lichide);
Tramadol nu trebuie administrat în următoarele cazuri:
hipersensibilitate la tramadol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
în cazurile de intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice, opioide sau
medicamente psihotrope;
la pacienţii care utilizează sau au utilizat în ultimele 14 zile inhibitori MAO (vezi pct. 4.5);
la pacienţii cu epilepsie necontrolată terapeutic adecvat (vezi pct. 4.4);
depresie respiratorie severă.
Skudex este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionările şi precauţiile speciale raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie
trebuie luate în considerare.
Dexketoprofen
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni alergice în antecedente.
Utilizarea dexketoprofen în asociere cu alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi de
ciclooxigenază-2 trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea dozei minime eficace pentru cea mai
scurtă perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-
intestinale şi cardiovasculare de mai jos).
Siguranţa gastro-intestinală
Hemoragiile gastro-intestinale, ulcerele şi perforaţiile care pot fi letale au fost observate la toate
AINS, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau evenimente
grave gastro-intestinale, în antecedente. Când apare hemoragia gastro-intestinală sau ulceraţia la
pacienţii care utilizează dexketoprofen, tratamentul trebuie întrerupt.
Riscul de hemoragie gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie este mai ridicat şi creşte odată cu
creşterea dozei de AINS la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu
hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3), şi la vârstnici.
Similar tuturor AINS, trebuie avut în vedere antecedentele de esofagită, gastrită şi/sau ulcer
peptic pentru a garanta vindecarea totală înainte de a începe tratamentul cu dexketoprofen.
Pacienţii cu simptome gastro-intestinale sau antecedente de afecţiuni gastro-intestinale trebuie
monitorizaţi pentru a detecta semnele oricărei afecţiuni digestive, în special hemoragii gastro-
intestinale.
AINS trebuie utilizate cu atenţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colită
ulcerativă, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8).
Pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii care necesită administrarea concomitentă
de doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot determina creşterea riscului
gastro-intestinal trebuie avut în vedere tratamentul asociat cu medicamente protectoare gastrice
(de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5).
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special vârstnicii, trebuie să anunţe
orice simptom abdominal neobişnuit (mai ales hemoragie gastro-intestinală) care apare, în mod
deosebit, în faza iniţială a tratamentului.
Trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor la care se administrează concomitent
medicamente care cresc riscul de ulceraţie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizii orali,
anticoagulante ca warfarina, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente
antiagregante plachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
4
Siguranţa renală
Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență renală. La acești pacienți, utilizarea AINS
poate duce la deteriorarea funcției renale, retenție de lichide și edeme. Trebuie, de asemenea,
precauţie la pacienții care primesc tratament diuretic sau cei care ar putea dezvolta hipovolemie,
deoarece există un risc crescut de nefrotoxicitate.
Trebuie asigurat un aport adecvat de lichide în timpul tratamentului pentru a preveni
deshidratarea și toxicitatea renală, posibil asociată acesteia.
Similar altor AINS, acest medicament poate determina creşteri ale concentraţiei plasmatice a
ureei şi creatininei. Similar altor inhibitori ai sintezei de prostaglandină, poate fi asociat cu
reacţii adverse la nivel renal care pot duce la glomerulonefrită, nefrită interstiţială, necroză
papilară renală, sindrom nefrotic şi insuficienţă renală acută.
Siguranţa hepatică
Trebuie prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Similar altor AINS, poate produce creşteri
mici tranzitorii ale unor parametri hepatici şi, de asemenea, creşteri semnificative ale valorilor
serice ale aminotransferazei aspartat (AST) denumită şi transaminaza glutamoxalacetică (TGO)
şi alaninaminotransferaza (ALT) denumită şi trasaminaza glutampiruvică (TGP). În cazul unei
creşteri importante a valorilor acestor enzime, tratamentul trebuie întrerupt.
Siguranţa cardiovasculară şi cerebrovasculară
Monitorizarea și recomandări adecvate sunt necesare pentru pacienţii cu antecedente de
hipertensiune arterială și/sau insuficiență cardiacă uşoară până la moderată deoarece retenţia de
lichide și edeme a fost raportată în asociere cu tratamentul cu AINS. O atenție specială trebuie
să fie exercitată la pacienții cu antecedente de afecțiuni cardiace, în special cei cu episoade
anterioare de insuficienţă cardiacă cu risc crescut de declanşare a insuficienței cardiace.
Studiile clinice și datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special la
doze mari și în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc ușor crescut de evenimente
trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele
existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru dexketoprofen.
Prin urmare, pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă congestivă,
boală cardiacă ischemică instalată, boală arterială periferică și/sau boală cerebrovasculară
trebuie tratați cu dexketoprofen doar după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie
efectuată înainte de inițierea tratamentului de lungă durată al pacienților cu factori de risc pentru
afecțiuni cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat,
fumat).
Toate AINS neselective pot inhiba agregarea plachetară si prelungi timpul de sângerare prin
inhibarea sintezei de prostaglandine. De aceea, nu este recomandată utilizarea de dexketoprofen
la pacienții cărora li se administrează alte tratamente care interferează cu hemostaza, cum sunt
warfarina sau alte anticoagulante cumarinice sau heparina (vezi pct. 4.5).
Reacţii cutanate
Reacţii cutanate grave, unele chiar letale, cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-
Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate foarte
rar în asociere cu administrarea
de AINS (vezi pct. 4.8). Pacienţii sunt cel mai expuşi acestor reacţii la începutul tratamentului,
reacţiile apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Dexketoprofen trebuie
întrerupt la prima apariţie a erupţiilor cutanate, leziunilor de la nivelul mucoaselor sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Vârstnici
La vârstnici s-a observat o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse la AINS, în special hemoragii
gastro-intestinale şi perforaţii, care pot deveni letale (vezi pct. 4.2). Aceşti pacienţi trebuie să
înceapă tratamentul cu cea mai mică doză recomandată.
Pacienţii vârstnici sunt mai predispuşi să fie afectați ca urmare a funcţiei renale, cardiovasculare
5
şi hepatice modificate (vezi pct. 4.2).
Alte informaţii:
Prudență deosebită este necesară la pacienții cu:
- tulburare congenitală a metabolismului porfirinei (de exemplu porfirie intermitentă acută)
- deshidratare
- imediat după intervenții chirurgicale majore.
Reacții severe de hipersensibilitate acută (de exemplu șoc anafilactic) au fost observate foarte
rar. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne de reacții severe de hipersensibilitate ca
urmare a utilizării dexketoprofen. În funcție de simptome, orice proceduri medicale necesare
trebuie să fie inițiate de către profesioniştii în domeniul sănătaţii.
Pacienții cu astm bronşic combinat cu rinită cronică, sinuzită cronică și/sau polipoză nazală au
un risc crescut de alergie la acid acetilsalicilic și/sau AINS decât restul populației. Administrarea
acestui medicament poate provoca episoade de astm bronşic sau bronhospasm, în special la
subiecţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).
În mod excepțional, varicela poate fi la originea complicaţiilor infecţioase grave cutanate și a
ţesuturilor moi. Până în prezent, rolul AINS în agravarea acestor infecţii nu a fost exclusă. De
aceea este recomandat să se evite utilizarea dexketoprofen în caz de varicelă.
Dexketoprofen trebuie administrat cu precauție la pacienții cunoscuți cu tulburări
hematopoietice, lupus eritematos sistemic sau boală mixtă de țesut conjunctiv.
Similar altor AINS, dexketoprofen poate masca simptomele bolilor infecțioase.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Skudex la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. De aceea, Skudex nu
trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Tramadol
Tramadol trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii dependenţi de opioide, la pacienţii
cu traumatism cranian, stare de şoc, nivel de conştienţă scăzut, de etiologie neprecizată, cu
tulburări ale centrului respirator sau disfuncţie respiratorie, ori presiune intracraniană.
La pacienţii alergici la opiacee, medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă.
Se impune prudenţă în cazul pacienţilor cu depresie respiratorie sau în cazul administrării
concomitente a unor medicamente deprimante ale SNC (vezi pct. 4.5) sau dacă doza
recomandată este semnificativ depăşită (vezi pct. 4.9), deoarece în aceste situaţii, posibilitatea
manifestării depresiei respiratorii nu poate fi exclusă.
Au fost raportate convulsii la pacienţii trataţi cu tramadol în dozele recomandate. Riscul poate
creşte în cazul în care dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată pe zi (400 mg).
În plus, tramadol poate creşte riscul de convulsii la pacienţii trataţi cu alte medicamente care
coboară pragul convulsivant (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu epilepsie sau cei predispuşi la convulsii
vor fi trataţi cu tramadol numai dacă este imperios necesar.
În cazul utilizării pe termen lung, se pot dezvolta toleranţa şi dependenţa fizică şi psihică. La
pacienţii cu tendinţă spre abuz sau dependenţă de medicamente, tratamentul cu tramadol trebuie
administrat numai pe perioade scurte şi sub strictă supraveghere medicală.
4.5 Interacţiunea cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua impactul potenţial al interacţiunii
medicamentoase asupra profilului de siguranţă al Skudex. Cu toate acestea, cele raportate pentru
dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare.
Dexketoprofen
6
Următoarele interacţiuni sunt valabile pentru medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) în general:
Asocieri nerecomandate:
Alte AINS (inclusiv inhibitori de ciclooxigenază-2), inclusiv doze mari de salicilaţi (≥ 3 g pe
zi): administrarea concomitentă a mai multor AINS poate creşte riscul de ulcer şi hemoragie
gastro-intestinală, prin efect sinergic.
Anticoagulante: AINS pot potenţa efectele anticoagulantelor, cum este warfarina din cauza
legării dexketoprofenului în proporţie mare de proteinele plasmatice şi inhibării funcţiei
plachetare şi afectării mucoasei gastro-duodenale. Dacă nu poate fi evitată această asociere,
trebuie o atentă monitorizare clinică şi de laborator.
Heparină: creşterea riscului de hemoragie (prin inhibarea funcţiei plachetare şi leziuni la
nivelul mucoasei gastro-intestinale). Dacă nu poate fi evitată această asociere, trebuie o foarte
atentă monitorizare clinică şi de laborator.
Corticosteroizi: există un risc crescut de apariţie a ulcerului gastro-intestinal şi hemoragiei
(vezi pct. 4.4).
Litiu (descrisă la mai multe AINS): AINS cresc concentraţia plasmatică a litiului, putându-se
ajunge la concentraţii toxice (prin scăderea eliminării renale a litiului). Prin urmare, trebuie
monitorizată litemia în timpul iniţierii, perioadei de ajustare a dozelor şi oprirea tratamentului
cu dexketoprofen.
Metotrexat, utilizat în doze mari, de 15 mg pe săptămână sau mai mult: creşte toxicitatea
hematologică a metotrexatului prin scăderea eliminării sale renale de către antiinflamatoare, în
general.
Hidantoine (inclusiv fenitoina) şi sulfonamide: pot fi crescute efectele toxice ale acestor
substanţe.
Asocieri care necesită precauţii:
Diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA), aminoglicozide
antibacteriene şi antagonişti ai receptorilor de angiotensină II: dexketoprofen poate reduce
efectul diureticelor şi al antihipertensivelor. La pacienţii cu funcţia renală afectată (de exemplu
pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu funcţia renală compromisă) administrarea concomitentă
de medicamente care inhibă ciclooxigenaza şi inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II sau aminoglicozide antibacteriene pot duce la deteriorarea, în continuare, a
funcţiei renale, care este, de obicei, reversibilă. În cazul acestei asocieri între dexketoprofen şi
un diuretic, sunt esenţiale asigurarea unei hidratări adecvate şi monitorizarea funcţiei renale la
începutul tratamentului şi în timpul tratamentului. Administrarea de dexketoprofen în asociere
cu diuretice care economisesc potasiu poate conduce la hiperkaliemie. Trebuie monitorizată
concentraţia de potasiu din sânge (vezi pct. 4.4).
Metotrexat, la doze reduse, mai mici de 15 mg pe săptămână: creşterea toxicităţii
hematologice a metotrexatului prin scăderea clearance-ului său renal de către AINS, în
general. Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în primele săptămâni
ale asocierii. Supraveghere atentă chiar şi în cazul existenţei insuficienţei renale uşoară şi la
vârstnici.
Pentoxifilină: creşte riscul de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică atentă şi
verificarea, mai des, a timpului de sângerare.
Zidovudină: creşte riscul toxicităţii asupra liniei eritrocitare prin acţiune asupra reticulocitelor,
cu anemie severă, care apare la o săptămână după începerea tratamentului cu AINS. Trebuie
efectuate hemoleucograma şi numărarea reticulocitelor la 1-2 săptămâni după începerea
tratamentului cu AINS.
Derivaţi de sulfoniluree: AINS pot creşte efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree
prin deplasarea acestora de pe proteinele plasmatice.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Beta-blocante: tratamentul cu AINS poate scădea efectul antihipertensiv, prin inhibarea
sintezei prostaglandinelor.
7
Ciclosporina şi tacrolimus: AINS pot creşte efectul nefrotoxic, prin efecte renale mediate de
prostaglandine. În timpul terapiei asociate, trebuie monitorizată funcţia renală.
Trombolitice: risc crescut de hemoragie.
Medicamente antiplachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei ISRS: risc crescut
de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Probenecid: concentraţia plasmatică a dexketoprofen poate fi crescută; această interacţiune se
poate datora inhibării mecanismului secreţiei tubulare renale şi glucuronoconjugării,
necesitând ajustarea dozei de dexketoprofen.
Glicozide cardiace: AINS pot creşte concentraţia glicozidelor în plasmă.
Mifepristona: din cauza riscului teoretic că inhibitori ai sintezei de prostaglandină modifică
eficacitatea mifepristonei, AINS nu trebuie utilizate timp de 8-12 zile de la administrarea
mifepristonei.
Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării
prostaglandinei nu influenţează negativ efectele mifespristonei sau ale prostaglandinei asupra
maturizării cervicale sau a contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii
medicamentoase a sarcinii.
Chinolone: studii la animale indică faptul că doze crescute de chinolone în asociere cu AINS
pot creşte riscul apariţiei convulsiilor.
Tenofovir: utilizarea concomitentă cu AINS poate determina creşteri ale concentraţiei
plasmatice a ureei şi creatininei; funcţia renală trebuie monitorizată pentru a menţine sub
control o potenţială influenţă sinergică asupra funcţiei renală.
Deferasirox: administrarea concomitentă cu AINS poate creşte riscul de toxicitate gastro-
intestinală. Trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în cazul în care deferasirox este
asociat cu aceste substanţe.
Pemetrexed: administrarea concomitentă cu AINS poate scădea eliminarea pemetrexed. De
aceea, trebuie prudenţă în cazul administrării dozelor mari de AINS. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/min),
administrarea de pemetrexed în asociere cu doze de AINS trebuie evitată cu 2 zile înainte şi
2 zile după administrarea pemetrexed.
Tramadol
Asocieri nerecomandate:
Tramadol nu trebuie asociat cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) (vezi pct. 4.3). În
cazul administrării inhibitorilor MAO in ultimele 14 zile înainte de utilizarea petidinei, un
opioid, s-au observat reacţii adverse care pun în pericol viaţa prin acţiune asupra sistemului
nervos central şi asupra funcţiilor respiratorii şi cardiovasculară. Nu pot fi excluse aceleaşi
interacţiuni între inhibitorii MAO şi tramadol.
Trebuie precauţie în timpul tratamentului concomitent cu tramad
ol şi derivaţi cumarinici (de
exemplu warfarina), din cauză că la unii pacienţi s-au raportat creşterii ale INR (Raportul
Normalizat Internaţional) şi apariţia de sângerări majore şi echimoze.
Asocierea de agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi (cum sunt buprenorfina,
nalbufina, pentazocina) şi tramadol nu este recomandată pentru că teoretic, efectul analgezic al
agonistului pur poate fi scăzut în aceste condiţii.
Asocieri care necesită precauţii:
Tramadol poate determina convulsii şi poate creşte potenţialul de a provoca convulsii al
inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotonin-norepinefrinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, neurolepticelor şi altor
medicamente care scad pragul convulsivant (cum sunt bupropion, mirtazapină,
tetrahidrocanabiol).
Utilizarea terapeutică a tramadol concomitent cu alte medicamente serotoninergice cum sunt
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii selectivi ai recaptării serotonin-
norepinefrinei (ISRSN), inhibitorii de monoaminoxidază (vezi pct.4.3), antidepresivele
triciclice şi mirtazapina poate cauza toxicitatea serotoninei. Sindromul serotoninergic este mai
probabil atunci când se observă una din următoarele: clonus spontan, clonus indus sau clonus
8
ocular cu agitaţie sau diaforeză, tremor şi hiperreflexie, hipertonie şi temperatura corpului
peste 38°C şi clonus indus sau ocular. În general, întreruperea administrării medicamentelor
serotonergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de tipul şi severitatea
simptomelor.
Asocieri care necesită supraveghere:
Administrarea concomitentă de tramadol cu alte deprimante ale sistemului nervos central,
inclusiv alcool etilic, poate potenţa efectele asupra sistemului nervos central (vezi pct. 4.8).
Până în prezent, studiile de farmacocinetică au arătat că în cazul administrării concomitente
sau anterioare a cimetidinei (inhibitor enzimatic), este puţin probabil să apară interacţiuni
semnificative clinic.
Administrarea concomitentă sau anterioară a carbamazepinei (inductor enzimatic) poate să
diminueze efectul analgezic şi să scadă durata de acţiune.
Într-un număr limitat de studii, utilizarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului antagonist 5-
HT3 - ondansetron creşte cerinţele de tramadol în durerea postoperatorie.
Alte substanţe active cunoscute pentru efectul inhibitor asupra CYP3A4, cum sunt
ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadol (N-demetilarea), posibil şi
metabolizarea metabolitului activ O-demetilat. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a
fost studiată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a survenit niciun caz de sarcină pe parcursul studiilor clinice cu Skudex. În studiile clinice
incluse în această secţiune, profilul de siguranţă al Skudex pentru utilizare în timpul sarcinii nu a
fost stabilit. Datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în
considerare.
Dexketoprofen
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate influenţa negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-
fetală. Datele din studii epidemiologice arată creşterea riscului de avort şi de malformaţii
congenitale cardiace şi gastrice după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la
începutul sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a fost crescut de la mai puţin de
1% până la aproximativ 1,5%. Se crede că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La
animale, administrarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine a arătat o creştere a pierderii
sarcinii pre- şi post-nidare şi a mortalităţii embrio-fetale. În plus, creşterea incidenţei apariţiei
diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, a fost observată la animalele tratate cu
inhibitori ai sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. Cu toate acestea,
studiile cu dexketoprofen la animale nu au arătat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3).
În timpul trimestrului trei de sarcină toţi inhibitorii sintezei de prostaglandină pot expune fătul
la:
toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
disfuncţie renală, care poate duce la insuficienţă renală cu oligohidramnios.
La mamă la sfârşitul sarcinii şi nou-născut:
posibila prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar şi la
doze foarte mici;
inhibarea contracţiilor uterine care au ca rezultat întârzierea sau prelungirea travaliului.
Tramadol
Studiile cu tramadol la animale au evidenţiat la doze foarte mari apariţia de efecte asupra
dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neo-natale. Nu s-au observat efecte teratogene.
Tramadol traversează bariera feto-placentară. La om, nu există dovezi adecvate privind
9
siguranţa utilizării tramadol în sarcină.
Tramadol - administrat înainte sau în timpul naşterii - nu afectează contractilitatea uterului. La
nou-născuţi poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt
semnificative clinic. Administrarea constantă pe durata sarcinii poate determina sindromul de
întrerupere la nou-născut.
De aceea, Skudex este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu au fost efectuate studii clinice controlate privind excretarea Skudex în laptele uman. Trebuie
luate în considerare datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie.
Dexketoprofen
Nu se cunoaşte dacă dexketoprofenul este excretat în laptele matern.
Tramadol
Mici cantităţi de tramadol şi de metaboliţi ai acestuia au fost regăsite în laptele matern. Sugarul
poate ingera aproximativ 0,1% din doza administrată mamei. Tramadol nu trebuie administrat în
timpul alăptării.
De aceea, Skudex este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Similar altor AINS, utilizarea dexketoprofen poate afecta fertilitatea feminină și nu este
recomandat femeilor care intenționează să rămână gravide. La femeile care au dificultăți în
concepere sau care sunt în curs de investigare a infertilităţii, trebuie luată în considerare oprirea
tratamentului cu dexketoprofen.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele cunoscute pentru fiecare dintre componentele Skudex se aplică medicamentului ce
conţine combinaţia fixă.
Dexketoprofen
Dexketoprofen are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje din cauza posibilităţii apariţiei stării de ameţeală sau de somnolenţă.
Tramadol
Chiar dacă este administrat conform recomandărilor, tramadol poate provoca somnolenţă şi
vertij ceea ce poate influenţa negativ reacţiile conducătorilor vehiculelor şi ale celor care
folosesc utilaje. Aceasta se întâmplă în special în cazul asocierii cu alcool etilic sau alte
substanţe psihotrope.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea Skudex, în studii
clinice, precum şi reacţiile adverse raportate în rezumatul caracteristicilor produsului
dexketoprofen comprimate şi tramadol comprimate sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi ordonate după frecvenţă:
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥1/10
Frecvente: ≥1/100 și <1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 și <1/100
Rare: ≥ 1/10000 și <1/1000
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile
Clasificare Reacţii adverse Frecvenţa
10
MedDRA,
APARATE,
SISTEME ŞI
ORGANE Skudex Dexketoprofen Tramadol
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitoză Mai puţin
frecvente
Neutropenie - Foarte rare -
Trombocitopenie - Foarte rare -
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (de
exemplu dispnee,
bronhospasm,
wheezing, angioedem) - Foarte rare Rare
Reacţie anafilactică,
inclusiv şoc anafilactic - Foarte rare Rare
Edem laringian Mai puţin
frecvente Rare
-
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Tulburări ale apetitului Rare
Apetit scăzut - Rare
-
Hipoglicemie Cu frecvenţă
necunoscută
Hipokaliemie Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice Anxietate Mai puţin
frecvente Rare
Tulburări cognitive Rare
Stare confuzională Rare
Dependenţă Rare
Halucinaţii Rare
Insomnie Mai puţin
frecvente
Modificarea dispoziţiei Rare
Coşmaruri Rare
Tulburări psihotice Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Rare
Tulburări ale
sistemului nervos Coordonare
defectuoasă Rare
Ameţeli Frecvente Mai puţin
frecventeFoarte
frecvente
Epilepsie Rare
Cefalee Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Contracţii musculare
involuntare Rare
Parestezie Rare Rare
Tulburări senzoriale Rare
Somnolenţă Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Tulburări de vorbire Cu frecvenţă
necunoscută
Sincopă Rare Rare
Tremor Rare
Tulburări oculare Vedere înceţoşată Foarte rare Rare
11
Midriază
Cu frecvenţă
necunoscută
Mioză
Rare
Edem periorbital Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Foarte rare
Vertij Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Bradicardie Rare
Palpitaţii Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Tahicardie Mai puţin
frecvente Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Colaps cardiocirculator Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială Mai puţin
frecvente
Puseu de hipertensiune
arterială Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială Mai puţin
frecvente Foarte rare
Hipotensiune arterială
ortostatică Mai puţin
frecvente
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Bradipnee Rare
Bronhospasm Foarte rare
Dispnee Foarte rare Rare
Depresie respiratorie Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Disconfort abdominal Mai puţin
frecvente
Distensie abdominală Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Durere abdominală Frecvente
Constipaţie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Diaree Frecvente Mai puţin
frecvente
Xerostomie Mai puţin
frecvente Frecvente
Dispepsie Mai puţin
frecvente Frecvente
Meteorism Mai puţin
frecvente
Gastrită Mai puţin
frecvente
Iritaţia tractului gastro-
intestinal Mai puţin
frecvente
Greaţă Frecvente Frecvente Foarte
frecvente
Pancreatită Foarte rare
Ulcer peptic hemoragic Rare
Ulcer peptic perforat Rare
Ulcer peptic Rare
Eructaţii Mai puţin
frecvente
12
Vărsături Frecvente Frecvente Frecvente
Tulburări
hepatobiliare Hepatită Rare
Afectare hepatocelulară Rare
Enzime hepatice
crescute, inclusiv teste
funcţionale hepatice
anormale şi creşterea
gama-glutamil
transferazei Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Acnee Rare
Edem facial Mai puţin
frecvente Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente Rare Frecvente
Reacţii de
fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Foarte rare Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată
tranzitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens
Johnson Foarte rare
Necroliză epidermică
toxică (sindrom Lyell) Foarte rare
Urticarie Mai puţin
frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dorsalgii Rare
Slăbiciune musculară Rare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Disurie Rare
Hematurie Mai puţin
frecvente
Tulburări de micţiune Rare
Nefrită Foarte rare
Sindrom nefrotic Foarte rare
Poliurie Rare
Insuficienţă renală
acută Rare
Retenţie urinară Rare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Tulburări menstruale Rare
Afecţiuni ale prostatei Rare
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Frisoane Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Disconfort Mai puţin
frecvente
Senzaţii neobişnuite Mai puţin
frecvente
Sindrom de întrerupere
(agitaţie, anxietate,
iritabilitate, insomnie,
hiperkinesie, tremor şi
simptome gastro-
intestinale; rare: atac de Rare/foarte
rare
13
panică, anxietate
severă, halucinaţii,
parestezii, tinitus şi
simptome neobişnuite
ale SNC, de exemplu,
stare de confuzie, delir,
depersonalizare,
derealizare, paranoia)
Fatigabilitate Mai puţin
frecvente Frecvente
Stare de rău Mai puţin
frecvente
Edem periferic Rare
Durere Mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice Presiune sanguină
crescută Mai puţin
frecvente Rare Rare
Fosfataza alcalină
sanguină crescută Mai puţin
frecvente
Lactat dehidrogenaza
sanguină crescută Mai puţin
frecvente
Dexketoprofen-tramadol
Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiile clinice au fost vărsăturile, greaţa şi
stările de ameţeală (2,9%, respectiv 2,7% şi 1,1% din pacienţi).
Dexketoprofen
Gastro-intestinal: Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt cele de natură gastro-
intestinală. Poate apare ulcerul peptic, perforaţie sau hemoragie, uneori letale, în special la
vârstnici (vezi pct. 4.4). Au mai fost raportate în urma administrării greaţă, vărsături, diaree,
flatulenţă, constipaţie, dispepsie, dureri abdominale, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă,
agravarea colitei şi bolii Crohn (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
La asocierea cu alte AINS au fost observate edem, hipertensiune arterială şi insuficienţă
cardiacă.
Similar altor AINS pot să apară următoarele reacţii adverse: meningită aseptică care apare, în
special la pacienţii cu lupus eritematos sistemic sau boală mixtă de ţesut conjunctiv; reacţii
hematologice (purpură, anemie aplastică şi hemolitică şi, rar, agranulocitoză şi hipoplazie
medulară).
Pot apare reacţii buloase, inclusiv sindromul Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică
(foarte rar).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în
doze mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular
cerebral) (vezi pct. 4.4).
Tramadol
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu tramadol sunt greaţă şi
stare de ameţeală, ambele manifestându-se la peste 10% din pacienţi.
În cazul în care dozele recomandate sunt depăşite considerabil şi sunt administrate concomitent
alte substanţe deprimante ale sistemului nervos central (vezi pct. 4.5), poate să apară depresie
respiratorie.
Au fost raportate cazuri de agravare a astmului bronşic, deşi nu a fost stabilită o relaţie de
cauzalitate.
Convulsiile epileptice apar in special după administrarea de doze mari de tramadol sau după
14
tratamentul asociat cu medicamente care pot să scadă pragul convulsivant sau care induc
convulsii cerebrale (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor din sindromul de
întrerupere la opioide: agitaţie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi
simptome gastro-intestinale.
Alte reacţii observate în cazuri foarte rare după întreruperea tratamentului cu tramadol includ:
atac de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC
(de exemplu stare de confuzie, delir, depersonalizare, derealizare, paranoia).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin
intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Niciun caz de supradozaj nu a fost raportat în studiile clinice. Datele raportate pentru
dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare.
Manifestări clinice
Dexketoprofen
Simptomatologia ca urmare a supradozajului nu este cunoscută. Medicamente care conţin
dexketoprofen au produs tulburări gastro-intestinale (vărsături, anorexie, dureri abdominale) sau
neurologice (somnolenţă, vertij, dezorientare, cefalee).
Tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar
în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ în special mioză, vărsături,
colaps cardiocirculator, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare respiratorie
până la stop respirator.
Tratament
Dexketoprofen
În caz de supradozaj accidental sau utilizare în exces, trebuie instituit imediat tratament
simptomatic în funcţie de starea clinică a pacientului. Se poate administra cărbune activat dacă
s-a ingerat de către un adult sau copil mai mult de 5 mg/kg dexketoprofen, în mai puţin de o oră.
Dexketoprofen poate fi eliminat prin dializă.
Tramadol
Căile respiratorii trebuie menţinute libere (se evită aspiraţia), trebuie asigurat tratament suportiv
respirator şi circulator, in funcţie de simptome. Antidotul pentru deprimarea respiratorie este
naloxona. În studiile la animale, naloxona nu a avut efect asupra convulsiilor. În aceste cazuri,
trebuie administrat diazepam intravenos.
În cazul intoxicaţiei cu forme farmaceutice orale, decontaminarea gastro-intestinală cu cărbune
activat este recomandată numai în decurs de 2 ore după ingestia de tramadol.
Tramadol poate fi eliminat prin dializă, dar şi în cantitate minimă prin hemodializă sau
hemofiltraţie din plasmă. De aceea, tratamentul intoxicării acute cu tramadol numai prin
hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului.
15
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Opioide în combinaţie cu analgezice non-opioide,
codul ATC: nealocat
Mecanism de acţiune
Dexketoprofen este sarea de trometamină a acidului propionic S-(+)-2-(3-benzoilfenil), un
medicament analgezic, antiinflamator şi antipiretic, din clasa medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene (M01AE).
Mecanismul de acţiune al AINS este legat de reducerea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea
ciclooxigenazei. În mod specific, există o inhibare a transformării acidului arahidonic în
endoperoxizii ciclici PGG
2 şi PGH2, din care se formează prostaglandinele PGE1, PGE2, PGF2
şi PGD
2, precum şi prostaciclina PGI2 şi tromboxanii (TxA2 şi TxB2). Mai mult, inhibarea
sintezei prostaglandinelor poate afecta şi alţi mediatori ai inflamaţiei, cum sunt chininele,
producând o acţiune indirectă adiţională cu acţiunea lor directă.
A fost demonstrat atât în studii la animale, cât şi la om, că dexketoprofen este un inhibitor al
activităţii COX-1 şi COX-2.
Clorhidratul de tramadol este un analgezic opioid cu acţiune centrală. Este un agonist pur,
neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu afinitate mai mare asupra
receptorului μ.
Activitatea opioidă se datorează atât afinităţii reduse de legare a compusului-părinte, cât şi
afinităţii mai mari de legare a metabolitului O-demetilat M1 la receptorii opiozi µ. La modelele
animale, M1 este de până la 6 ori mai potent decât tramadol în producerea analgeziei şi de
200 ori mai potent în legarea de opiodele µ. În unele teste efectuate pe animale, analgezia indusă
prin tramadol este numai parţial antagonizată de antagonistul opioid, naloxona. Contribuţia
relativă a tramadol şi a M1 în inducerea analgeziei la om depinde de concentraţia plasmatică a
fiecăruia dintre compuşi.
Tramadol inhibă recaptarea neuronală a noradrenalinei şi serotoninei in vitro, similar altor
analgezice opioide. Aceste mecanisme pot contribui în mod independent la profilul analgezic
general al tramadol.
Tramadol are efect antitusiv. Spre deosebire de morfină, dozele analgezice de tramadol într-un
interval larg, nu au efect deprimant respirator. De asemenea, motilitatea gastro-intestinală este
mai puţin afectată. Efectele asupra aparatului cardio-vascular tind să fie uşoare. Potenţa
tramadol este de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Efecte farmacodinamice
Studiile non-clinice au demonstrat o interacţiune sinergică între substanţele active observată atât
pe durata modelelor de inflamaţie acută, cât şi a celor de inflamaţie cronică sugerând că doze
mai mici din fiecare substanţă activă permit obţinerea unei analgezii eficiente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice efectuate pe mai multe modele de durere nociceptivă, moderată până la severă
(incluzând durerea dentară, durerea somatică şi durera intestinală), au demonstrat activitatea
analgezică eficientă a Skudex.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu doze multiple, grupuri paralele, efectuat la
606 pacienţi cu durere moderată până la severă după histerectomie abdominală, cu vârsta medie
47,6 ani (interval 25 – 73 ani), eficacitatea analgezică a combinaţiei fixe faţă de componentele
individuale a fost evaluată prin însumarea valorilor diferenţelor de intensitate a durerii în
interval de 8 ore (SPID
8) de la administrarea primei doze din medicamentul studiat, intensitatea
durerii fiind evaluată pe o scală vizuală analogă de 100 mm (VAS). Valoarea mai ridicată a SPID
indică o ameliorare a durerii semnificativ superioară. Tratamentul cu Skudex a produs un efect
semnificativ mai puternic decât cel al componentelor individuale administrate în aceleaşi doze
(dexketoprofen 25 mg) sau în doze mai mari (tramadol 100 mg) şi a avut următoarele rezultate:
Skudex (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).
16
După primele 8 ore de la administrarea Skudex, pacienţii au raportat o scădere semnificativă a
Intensităţii Durerii (în medie, PI - VAS = 33,6), cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001)
faţă de dexketoprofen 25 mg (în medie, PI - VAS = 42,6) şi tramadol 100 mg (în medie, PI -
VAS = 42,9). Efectul analgezic superior a fost demonstrat la 56 ore după doze repetate,
administrate conform schemei de dozare la o populaţie ITT, din care pacienţii care nu au primit
tratament activ în monoterapie au fost excluşi, cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001)
între Skudex şi dexketoprofen 25 mg (-8,4) şi tramadol 100 mg (-5,5).
Pacienţii trataţi cu Skudex au avut nevoie de mai puţină medicaţie de urgenţă pentru controlul
durerii (11,8% din pacienţi, faţă de 21,3% (p=0,0104) şi 21,4% (p=0,0097) sub dexketoprofen
25 mg şi respectiv, tramadol 100 mg). Dacă se ia în considerare impactul medicaţiei de urgenţă,
efectul analgezic superior al Skudex la administrare repetată, după 56 ore, devine şi mai evident,
atingând o diferenţă în PI - VAS care favorizează Skudex faţă de dexketoprofen (-11,0) şi
tramadol (-9,1) cu o semnificaţie statistică de p=<0,0001.
Într-un studiu, randomizat, dublu-orb, cu doze multiple, grupuri paralele, efectuat la 641 pacienţi
cu durere moderată până la severă după artroplastie totală de şold, vârsta medie 61,9 ani
(interval 29 – 80 ani) eficacitatea combinaţiei faţă de componentele individuale a fost evaluată
la 8 ore de la prima doză din medicamentul studiat (SPID
8). Tratamentul cu Skudex a condus la
un efect semnificativ mai puternic decât cel al componentelor individuale administrate în
aceleaşi doze (dexketoprofen 25 mg) sau în doze mai mari (tramadol 100 mg); Skudex (246,9),
dexketoprofen 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6). După primele 8 ore de la administrarea
Skudex, pacienţii au raportat o Intensitate a Durerii semnificativ mai mică (în medie, PI -
VAS = 26,3), cu diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) faţă de dexketoprofen 25 mg (în
medie, PI - VAS = 33,6) şi tramadol 100 mg (în medie, PI - VAS = 33,7).
Efectul analgezic superior a fost demonstrat la 56 ore după doze repetate, administrate conform
schemei de dozare la o populaţie ITT, din care pacienţii care nu au primit tratament activ în
monoterapie au fost excluşi, cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) între Skudex şi
dexketoprofen 25 mg (-8,1) şi tramadol 100 mg (-6,3).
Medicaţia de urgenţă pentru controlul durerii a fost solicitată de 15,5% din pacienţii trataţi cu
Skudex, comparativ cu 28,0% (p=0,0017) şi 25,2% (p=0,0125) trataţi cu dexketoprofen 25 mg şi
respectiv, tramadol 100 mg. Dacă se ia în considerare utilizarea medicaţiei de urgenţă, efectul
analgezic superior al Skudex la administrare repetată, după 56 ore, devine şi mai evident,
atingând o diferenţă (p=<0,0001) statistică în PI - VAS care favorizează Skudex faţă de
dexketoprofen (-10,4) şi tramadol (-8,3).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu Skudex la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
tratamentul durerii moderate până la severă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de dexketoprofen şi tramadol nu are efecte
asupra parametrilor farmacocinetici ai fiecărei componente în parte.
La pacienţii sănătoşi, vârful concentraţiei plasmatice al dexketoprofen şi tramadol este atins în
aproximativ 30 min. (interval de la 15 la 60 min) şi respectiv, de la 1,6 la 2 ore.
Dexketoprofen
Absorbţie
După administrarea orală a dexketoprofen la om, C
max este atinsă în 30 minute (15 – 60 min).
ASC nu se schimbă la administrarea concomitentă cu alimente, cu toate acestea, C
max a
dexketoprofen scade și viteza de absorbție este întârziată (creșterea t
max).
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie şi eliminare a dexketoprofen este de 0,35 ore,
17
respectiv 1,65 ore. Deoarece medicamentul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
(99%), volumul de distribuţie este de 0,25 l/kg.
În studiile farmacocinetice cu doze repetate, s-a observat că ASC după ultima administrare nu
diferă de cea obţinută după o doză unică, ceea ce arată că nu apare fenomenul de acumulare a
medicamentului.
Metabolizare şi eliminare
După administrarea dexketoprofen trometamol, numai enantiomerul S-(+) este observat în urină,
demonstrând că la om nu există transformare în enantiomerul R-(-).
Calea principală de eliminare a dexketoprofen trometamol este glucuronoconjugarea urmată de
excreţie renală.
Tramadol
Absorbţie
După administrarea orală, tramadol se absoarbe in proporţie de peste 90%.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%, indiferent de consumul concomitent de
alimente. Diferenţa dintre tramadol absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează
probabil metabolizării in proporţie mică la primul pasaj hepatic.
Metabolizarea în proporţie mică la primul pasaj hepatic după administrare orală este de
maximum 30%.
Tramadol se distribuie larg în ţesuturi (V
d,β = 203 ± 401). Legarea de proteinele plasmatice este
de aproximativ 20%.
După administrarea orală a unei doze unice de tramadol 100 mg sub formă de capsule sau
comprimate la subiecţi sănătoşi voluntari, concentraţia plasmatică maximă C
max a fost
detectabilă după aproximativ 15 - 45 minute, cu o valoare medie a C
max de 280 până la
208 mcg/l şi T
max de 1,6 la 2 ore.
Distribuţie
Tramadol traversează barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. În laptele matern se excretă
cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatul său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02%
din doza administrată).
Metabolizare
La om, tramadol se metabolizează în principal prin N- şi O-demetilare şi conjugarea
produşilor O-demetilaţi cu acid glucuronic. Doar O-demetiltramadolul este activ farmacologic.
Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în
prezent, în urina s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-
demetiltramadolul este mai potent decât substanţa activă de 2-4 ori. Timpul său de înjumătăţire
plasmatică, t
1/2,β, (6 voluntari sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4-9,6 ore) şi este aproximativ
egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea uneia sau ambelor tipuri de izoenzime P450, CYP3A4 şi CYP2D6 implicate în
metabolizarea tramadol poate afecta concentraţia plasmatică a tramadolului şi a metabolitului
său activ. Până în prezent, nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică, t
½β este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de
administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate pe cale renală. Excreţia urinară
cumulativă reprezintă 90% din radioactivitatea totală a dozei administrate. În caz de insuficienţă
hepatică şi renală timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi uşor prelungit. La pacienţii cu
ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 9,4 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al
creatininei < 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de
18
19,5 ore, respectiv 43,2 ore.
Liniariate/Non-liniaritate
La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză dar variază
considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng/ml este, de regulă,
eficace.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia fixă clorhidrat de tramadol – dexketoprofen
Date non-clinice privind combinaţia fixă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze
repetate.
Combinaţia de dexketoprofen şi tramadol nu are efecte semnificative asupra sistemului
cardiovascular conform evaluării prin teste atât in vitro, cât şi in vivo. Comparativ cu tramadol
în monoterapie, la administrarea combinaţiei fixe, au fost observate mai puţine reacţii adverse
asupra tranzitului gastro-intestinal.
Un studiu de toxicitate cronică cu durata de 13 săptămâni la şoareci, a indicat un nivel la care nu
se observă reacţii adverse (NOAEL) de 6 mg/kg şi zi pentru dexketoprofen şi de 36 mg/kg şi zi
pentru tramadol (cele mai mari doze testate), la administrare în monoterapie sau în combinaţie
fixă (corespunzând expunerii bazate pe ASC la NOAEL, după o singură doză de 25,10 ori şi
respectiv de 1,38 ori mai mare decât expunerea umană la dexketoprofen şi tramadol la o doză
unică clinică de 25 mg dexketoprofen şi 75 mg tramadol).
Nu au fost observate efecte toxice noi, diferite de cele descrise pentru dexketoprofen sau
tramadol.
Dexketoprofen
Datele non-clinice privind dexketoprofen nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze
repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi imunofarmacologie.
Studiile de toxicitate cronică la şoarece şi maimuţă au indicat o valoare de 3 mg/kg şi zi la care
nu se observă reacţii adverse (NOAEL). Principalele reacţii adverse observate la doze mari au
fost eroziunile şi ulcerele gastro-intestinale, care apar cu o frecvenţă dependentă de doză.
Substanţa activă dexketoprofen trometamol prezintă risc de mediu pentru alge.
Tramadol
În cazul administrării orale şi parenterale repetate de tramadol timp de 6 – 26 săptămâni la
şobolan şi câine şi administrării orale timp de 12 luni la câine, investigaţiile hematologice,
clinico-chimice şi histologice nu au evidenţiat modificări determinate de substanţă.
Manifestările sistemului nervos central apar numai după administrarea de doze mari, mult
superioare intervalului terapeutic: nelinişte, sialoree, convulsii şi scăderea curbei ponderale.
Şobolanul şi câinele tolerează doze orale de 20 mg/kg, respectiv 10 mg/kg; câinele tolerează
doze rectale de 20 mg/kg fără nici o reacţie.
La şobolan, doze de tramadol peste 50 mg/kg şi zi au determinat efecte toxice la mame şi
creşterea mortalităţii neo-natale. La pui, întârzierea creşterii a apărut sub forma tulburărilor de
osificare şi întârzierea deschiderii fantelor vaginală şi palpebrală.
Fertilitatea masculină nu a fost afectată. După doze mari (de peste 50 mg/kg şi zi), femelele au
prezentat o scădere a frecvenţei sarcinilor.
La iepure, au apărut efecte toxice la femele la doze peste 125 mg/kg şi zi şi malformaţii ale
scheletului la pui.
În unele baterii de teste in vitro, s-au evidenţiat efecte mutagene. Studiile in vivo nu au
evidenţiat asemenea efecte.
În conformitate cu datele acumulate până în prezent, tramadol poate fi clasificat ca non-
mutagen.
La şobolan şi şoarece au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogen al clorhidratului de
19
tramadol. Studiile la şobolan nu au demonstrat creşterea incidenţei tumorale determinată de
substanţă. Într-un studiu efectuat la şoarece s-a evidenţiat o incidenţă crescută a adenoamelor
hepatice la masculi (dependentă de doză, nesemnificativă de la doze peste 15 mg/kg) şi o
creştere a incidenţei tumorilor pulmonare la femele, la toate grupele de dozaj (semnificativă, dar
independentă de doză).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină;
Amidon de porumb pregelatinizat;
Croscarmeloză sodică;
Stearilfumarat de sodiu;
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru.
Film:
Alcool polivinilic;
Dioxid de titan (E 171);
Macrogol 3350;
Ta l c .
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni în cazul în care medicamentul este ambalat în blistere din PA-Al-PVC//Al şi în blistere
din PVC-PVdC//Al;
24 luni în cazul în care medicamentul este ambalat în blistere din PVC-PE-PVdC//Al.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt furnizate în cutii cu blistere fabricate din:
Blister PA-Al-PVC//Al;
Blister PVC-PE-PVdC//Al;
Blister PVC-PVdC//Al
Skudex comprimate filmate: cutie a 2, 4, 10, 20, 30, 50 sau 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
20
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue De La Gare, 1611 Luxembourg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8762/2016/01-21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Skudex 75 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine: clorhidrat de tramadol 75 mg şi dexketoprofen 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Skudex: comprimate filmate, de formă alungită şi culoare aproape albă spre uşor gălbuie,
prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe şi marcate cu „M” pe cealaltă. Dimensiunea unui
comprimat filmat este de aproximativ 14 mm lungime şi aproximativ 6 mm lăţime.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic pe termen scurt al durerilor acute de intensitate moderată până la
severă la pacienţii adulţi la care se consideră că durerea necesită o combinaţie de tramadol şi
dexketoprofen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi:
Doza recomandată este de un comprimat filmat (echivalent a 75 mg clorhidrat de tramadol şi
25 mg dexketoprofen). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la un interval minim de
8 ore între prize. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească trei comprimate filmate pe zi
(echivalent a 225 mg clorhidrat de tramadol şi 75 mg dexketoprofen).
Skudex este destinat numai administrării pe termen scurt, iar tratamentul trebuie limitat strict la
perioada simptomatică şi, în orice caz, nu mai mult de 5 zile. Trecerea la un singur medicament
analgezic trebuie analizată în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul pacientului.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celui mai mic număr de doze pentru
cea mai scurtă perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici, se recomandă începerea tratamentului cu un comprimat filmat; la nevoie,
pot fi administrate doze suplimentare, la interval de minimum 8 ore între prize, fără a depăşi
2
doza maximă zilnică de 2 comprimate filmate (echivalent a 150 mg clorhidrat de tramadol şi
50 mg dexketoprofen). Doza poate fi crescută la maximum 3 comprimate filmate pe zi,
recomandată pacienţilor în general, numai dacă există o toleranţă generală bună.
Întrucât datele disponibile privind administrarea medicamentului la pacienţii cu vârsta peste
75 ani sunt limitate, Skudex trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul trebuie început cu un
număr mic de doze (2 comprimate Skudex doza maximă zilnică), cu monitorizare atentă.
Skudex nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală:
Doza iniţială maximă zilnică trebuie redusă la 2 comprimate filmate Skudex la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60 – 89 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Skudex nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-
ul creatininei ≤ 59 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea Skudex la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt
disponibile date.
De aceea, Skudex nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Skudex trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Administrarea concomitent cu alimentele întârzie viteza de absorbţie a medicamentului (vezi
pct. 5.2). Pentru un efect mai rapid, comprimatele pot fi luate cu cel puţin 30 minute înainte de
masă.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţiile raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în
considerare.
Dexketoprofen nu trebuie administrat în următoarele cazuri:
hipersensibilitate la dexketoprofen, la orice AINS sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1;
pacienţi la care substanţe cu acţiune similară (de exemplu acid acetilsalicilic sau alte AINS)
precipită episoadele de astm bronşic, bronhospasmul, rinita acută sau determină formarea de
polipi nazali, urticarie sau angioedem;
fotoalergii sau reacţii fototoxice apărute ca urmare a tratamentului cu ketoprofen sau fibraţi;
pacienţi cu ulcer peptic/gastro-intestinal hemoragic activ sau orice hemoragie gastro-
intestinală în antecedente, ulcer sau perforaţie;
pacienţi cu antecedente de ulcer gastro-intestinal hemoragic sau perforat, determinat de o
terapie anterioară cu AINS;
pacienţi cu dispepsie cronică;
pacienţi care au avut alte hemoragii active sau afecțiuni hemoragice;
pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă;
pacienţi cu astm bronşic în antecedente (chiar dacă nu a fost provocat de medicamente);
pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă;
pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei <59 ml/min);
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh C);
pacienţi cu diateză hemoragică sau alte tulburări de coagulare;
pacienţi cu o deshidratare severă (cauzată de vărsături, diaree sau ingerare insuficientă de
3
lichide);
Tramadol nu trebuie administrat în următoarele cazuri:
hipersensibilitate la tramadol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
în cazurile de intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice, opioide sau
medicamente psihotrope;
la pacienţii care utilizează sau au utilizat în ultimele 14 zile inhibitori MAO (vezi pct. 4.5);
la pacienţii cu epilepsie necontrolată terapeutic adecvat (vezi pct. 4.4);
depresie respiratorie severă.
Skudex este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionările şi precauţiile speciale raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie
trebuie luate în considerare.
Dexketoprofen
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni alergice în antecedente.
Utilizarea dexketoprofen în asociere cu alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi de
ciclooxigenază-2 trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea dozei minime eficace pentru cea mai
scurtă perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-
intestinale şi cardiovasculare de mai jos).
Siguranţa gastro-intestinală
Hemoragiile gastro-intestinale, ulcerele şi perforaţiile care pot fi letale au fost observate la toate
AINS, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau evenimente
grave gastro-intestinale, în antecedente. Când apare hemoragia gastro-intestinală sau ulceraţia la
pacienţii care utilizează dexketoprofen, tratamentul trebuie întrerupt.
Riscul de hemoragie gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie este mai ridicat şi creşte odată cu
creşterea dozei de AINS la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu
hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3), şi la vârstnici.
Similar tuturor AINS, trebuie avut în vedere antecedentele de esofagită, gastrită şi/sau ulcer
peptic pentru a garanta vindecarea totală înainte de a începe tratamentul cu dexketoprofen.
Pacienţii cu simptome gastro-intestinale sau antecedente de afecţiuni gastro-intestinale trebuie
monitorizaţi pentru a detecta semnele oricărei afecţiuni digestive, în special hemoragii gastro-
intestinale.
AINS trebuie utilizate cu atenţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colită
ulcerativă, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8).
Pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii care necesită administrarea concomitentă
de doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot determina creşterea riscului
gastro-intestinal trebuie avut în vedere tratamentul asociat cu medicamente protectoare gastrice
(de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5).
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special vârstnicii, trebuie să anunţe
orice simptom abdominal neobişnuit (mai ales hemoragie gastro-intestinală) care apare, în mod
deosebit, în faza iniţială a tratamentului.
Trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor la care se administrează concomitent
medicamente care cresc riscul de ulceraţie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizii orali,
anticoagulante ca warfarina, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente
antiagregante plachetare ca acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
4
Siguranţa renală
Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență renală. La acești pacienți, utilizarea AINS
poate duce la deteriorarea funcției renale, retenție de lichide și edeme. Trebuie, de asemenea,
precauţie la pacienții care primesc tratament diuretic sau cei care ar putea dezvolta hipovolemie,
deoarece există un risc crescut de nefrotoxicitate.
Trebuie asigurat un aport adecvat de lichide în timpul tratamentului pentru a preveni
deshidratarea și toxicitatea renală, posibil asociată acesteia.
Similar altor AINS, acest medicament poate determina creşteri ale concentraţiei plasmatice a
ureei şi creatininei. Similar altor inhibitori ai sintezei de prostaglandină, poate fi asociat cu
reacţii adverse la nivel renal care pot duce la glomerulonefrită, nefrită interstiţială, necroză
papilară renală, sindrom nefrotic şi insuficienţă renală acută.
Siguranţa hepatică
Trebuie prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Similar altor AINS, poate produce creşteri
mici tranzitorii ale unor parametri hepatici şi, de asemenea, creşteri semnificative ale valorilor
serice ale aminotransferazei aspartat (AST) denumită şi transaminaza glutamoxalacetică (TGO)
şi alaninaminotransferaza (ALT) denumită şi trasaminaza glutampiruvică (TGP). În cazul unei
creşteri importante a valorilor acestor enzime, tratamentul trebuie întrerupt.
Siguranţa cardiovasculară şi cerebrovasculară
Monitorizarea și recomandări adecvate sunt necesare pentru pacienţii cu antecedente de
hipertensiune arterială și/sau insuficiență cardiacă uşoară până la moderată deoarece retenţia de
lichide și edeme a fost raportată în asociere cu tratamentul cu AINS. O atenție specială trebuie
să fie exercitată la pacienții cu antecedente de afecțiuni cardiace, în special cei cu episoade
anterioare de insuficienţă cardiacă cu risc crescut de declanşare a insuficienței cardiace.
Studiile clinice și datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special la
doze mari și în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc ușor crescut de evenimente
trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele
existente sunt insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru dexketoprofen.
Prin urmare, pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă congestivă,
boală cardiacă ischemică instalată, boală arterială periferică și/sau boală cerebrovasculară
trebuie tratați cu dexketoprofen doar după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie
efectuată înainte de inițierea tratamentului de lungă durată al pacienților cu factori de risc pentru
afecțiuni cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat,
fumat).
Toate AINS neselective pot inhiba agregarea plachetară si prelungi timpul de sângerare prin
inhibarea sintezei de prostaglandine. De aceea, nu este recomandată utilizarea de dexketoprofen
la pacienții cărora li se administrează alte tratamente care interferează cu hemostaza, cum sunt
warfarina sau alte anticoagulante cumarinice sau heparina (vezi pct. 4.5).
Reacţii cutanate
Reacţii cutanate grave, unele chiar letale, cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-
Johnson şi necroliza epidermică toxică au fost raportate foarte
rar în asociere cu administrarea
de AINS (vezi pct. 4.8). Pacienţii sunt cel mai expuşi acestor reacţii la începutul tratamentului,
reacţiile apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Dexketoprofen trebuie
întrerupt la prima apariţie a erupţiilor cutanate, leziunilor de la nivelul mucoaselor sau orice alt
semn de hipersensibilitate.
Vârstnici
La vârstnici s-a observat o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse la AINS, în special hemoragii
gastro-intestinale şi perforaţii, care pot deveni letale (vezi pct. 4.2). Aceşti pacienţi trebuie să
înceapă tratamentul cu cea mai mică doză recomandată.
Pacienţii vârstnici sunt mai predispuşi să fie afectați ca urmare a funcţiei renale, cardiovasculare
5
şi hepatice modificate (vezi pct. 4.2).
Alte informaţii:
Prudență deosebită este necesară la pacienții cu:
- tulburare congenitală a metabolismului porfirinei (de exemplu porfirie intermitentă acută)
- deshidratare
- imediat după intervenții chirurgicale majore.
Reacții severe de hipersensibilitate acută (de exemplu șoc anafilactic) au fost observate foarte
rar. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne de reacții severe de hipersensibilitate ca
urmare a utilizării dexketoprofen. În funcție de simptome, orice proceduri medicale necesare
trebuie să fie inițiate de către profesioniştii în domeniul sănătaţii.
Pacienții cu astm bronşic combinat cu rinită cronică, sinuzită cronică și/sau polipoză nazală au
un risc crescut de alergie la acid acetilsalicilic și/sau AINS decât restul populației. Administrarea
acestui medicament poate provoca episoade de astm bronşic sau bronhospasm, în special la
subiecţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).
În mod excepțional, varicela poate fi la originea complicaţiilor infecţioase grave cutanate și a
ţesuturilor moi. Până în prezent, rolul AINS în agravarea acestor infecţii nu a fost exclusă. De
aceea este recomandat să se evite utilizarea dexketoprofen în caz de varicelă.
Dexketoprofen trebuie administrat cu precauție la pacienții cunoscuți cu tulburări
hematopoietice, lupus eritematos sistemic sau boală mixtă de țesut conjunctiv.
Similar altor AINS, dexketoprofen poate masca simptomele bolilor infecțioase.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Skudex la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. De aceea, Skudex nu
trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Tramadol
Tramadol trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii dependenţi de opioide, la pacienţii
cu traumatism cranian, stare de şoc, nivel de conştienţă scăzut, de etiologie neprecizată, cu
tulburări ale centrului respirator sau disfuncţie respiratorie, ori presiune intracraniană.
La pacienţii alergici la opiacee, medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă.
Se impune prudenţă în cazul pacienţilor cu depresie respiratorie sau în cazul administrării
concomitente a unor medicamente deprimante ale SNC (vezi pct. 4.5) sau dacă doza
recomandată este semnificativ depăşită (vezi pct. 4.9), deoarece în aceste situaţii, posibilitatea
manifestării depresiei respiratorii nu poate fi exclusă.
Au fost raportate convulsii la pacienţii trataţi cu tramadol în dozele recomandate. Riscul poate
creşte în cazul în care dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată pe zi (400 mg).
În plus, tramadol poate creşte riscul de convulsii la pacienţii trataţi cu alte medicamente care
coboară pragul convulsivant (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu epilepsie sau cei predispuşi la convulsii
vor fi trataţi cu tramadol numai dacă este imperios necesar.
În cazul utilizării pe termen lung, se pot dezvolta toleranţa şi dependenţa fizică şi psihică. La
pacienţii cu tendinţă spre abuz sau dependenţă de medicamente, tratamentul cu tramadol trebuie
administrat numai pe perioade scurte şi sub strictă supraveghere medicală.
4.5 Interacţiunea cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua impactul potenţial al interacţiunii
medicamentoase asupra profilului de siguranţă al Skudex. Cu toate acestea, cele raportate pentru
dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare.
Dexketoprofen
6
Următoarele interacţiuni sunt valabile pentru medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) în general:
Asocieri nerecomandate:
Alte AINS (inclusiv inhibitori de ciclooxigenază-2), inclusiv doze mari de salicilaţi (≥ 3 g pe
zi): administrarea concomitentă a mai multor AINS poate creşte riscul de ulcer şi hemoragie
gastro-intestinală, prin efect sinergic.
Anticoagulante: AINS pot potenţa efectele anticoagulantelor, cum este warfarina din cauza
legării dexketoprofenului în proporţie mare de proteinele plasmatice şi inhibării funcţiei
plachetare şi afectării mucoasei gastro-duodenale. Dacă nu poate fi evitată această asociere,
trebuie o atentă monitorizare clinică şi de laborator.
Heparină: creşterea riscului de hemoragie (prin inhibarea funcţiei plachetare şi leziuni la
nivelul mucoasei gastro-intestinale). Dacă nu poate fi evitată această asociere, trebuie o foarte
atentă monitorizare clinică şi de laborator.
Corticosteroizi: există un risc crescut de apariţie a ulcerului gastro-intestinal şi hemoragiei
(vezi pct. 4.4).
Litiu (descrisă la mai multe AINS): AINS cresc concentraţia plasmatică a litiului, putându-se
ajunge la concentraţii toxice (prin scăderea eliminării renale a litiului). Prin urmare, trebuie
monitorizată litemia în timpul iniţierii, perioadei de ajustare a dozelor şi oprirea tratamentului
cu dexketoprofen.
Metotrexat, utilizat în doze mari, de 15 mg pe săptămână sau mai mult: creşte toxicitatea
hematologică a metotrexatului prin scăderea eliminării sale renale de către antiinflamatoare, în
general.
Hidantoine (inclusiv fenitoina) şi sulfonamide: pot fi crescute efectele toxice ale acestor
substanţe.
Asocieri care necesită precauţii:
Diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA), aminoglicozide
antibacteriene şi antagonişti ai receptorilor de angiotensină II: dexketoprofen poate reduce
efectul diureticelor şi al antihipertensivelor. La pacienţii cu funcţia renală afectată (de exemplu
pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu funcţia renală compromisă) administrarea concomitentă
de medicamente care inhibă ciclooxigenaza şi inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II sau aminoglicozide antibacteriene pot duce la deteriorarea, în continuare, a
funcţiei renale, care este, de obicei, reversibilă. În cazul acestei asocieri între dexketoprofen şi
un diuretic, sunt esenţiale asigurarea unei hidratări adecvate şi monitorizarea funcţiei renale la
începutul tratamentului şi în timpul tratamentului. Administrarea de dexketoprofen în asociere
cu diuretice care economisesc potasiu poate conduce la hiperkaliemie. Trebuie monitorizată
concentraţia de potasiu din sânge (vezi pct. 4.4).
Metotrexat, la doze reduse, mai mici de 15 mg pe săptămână: creşterea toxicităţii
hematologice a metotrexatului prin scăderea clearance-ului său renal de către AINS, în
general. Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în primele săptămâni
ale asocierii. Supraveghere atentă chiar şi în cazul existenţei insuficienţei renale uşoară şi la
vârstnici.
Pentoxifilină: creşte riscul de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică atentă şi
verificarea, mai des, a timpului de sângerare.
Zidovudină: creşte riscul toxicităţii asupra liniei eritrocitare prin acţiune asupra reticulocitelor,
cu anemie severă, care apare la o săptămână după începerea tratamentului cu AINS. Trebuie
efectuate hemoleucograma şi numărarea reticulocitelor la 1-2 săptămâni după începerea
tratamentului cu AINS.
Derivaţi de sulfoniluree: AINS pot creşte efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree
prin deplasarea acestora de pe proteinele plasmatice.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Beta-blocante: tratamentul cu AINS poate scădea efectul antihipertensiv, prin inhibarea
sintezei prostaglandinelor.
7
Ciclosporina şi tacrolimus: AINS pot creşte efectul nefrotoxic, prin efecte renale mediate de
prostaglandine. În timpul terapiei asociate, trebuie monitorizată funcţia renală.
Trombolitice: risc crescut de hemoragie.
Medicamente antiplachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei ISRS: risc crescut
de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
Probenecid: concentraţia plasmatică a dexketoprofen poate fi crescută; această interacţiune se
poate datora inhibării mecanismului secreţiei tubulare renale şi glucuronoconjugării,
necesitând ajustarea dozei de dexketoprofen.
Glicozide cardiace: AINS pot creşte concentraţia glicozidelor în plasmă.
Mifepristona: din cauza riscului teoretic că inhibitori ai sintezei de prostaglandină modifică
eficacitatea mifepristonei, AINS nu trebuie utilizate timp de 8-12 zile de la administrarea
mifepristonei.
Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării
prostaglandinei nu influenţează negativ efectele mifespristonei sau ale prostaglandinei asupra
maturizării cervicale sau a contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii
medicamentoase a sarcinii.
Chinolone: studii la animale indică faptul că doze crescute de chinolone în asociere cu AINS
pot creşte riscul apariţiei convulsiilor.
Tenofovir: utilizarea concomitentă cu AINS poate determina creşteri ale concentraţiei
plasmatice a ureei şi creatininei; funcţia renală trebuie monitorizată pentru a menţine sub
control o potenţială influenţă sinergică asupra funcţiei renală.
Deferasirox: administrarea concomitentă cu AINS poate creşte riscul de toxicitate gastro-
intestinală. Trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în cazul în care deferasirox este
asociat cu aceste substanţe.
Pemetrexed: administrarea concomitentă cu AINS poate scădea eliminarea pemetrexed. De
aceea, trebuie prudenţă în cazul administrării dozelor mari de AINS. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/min),
administrarea de pemetrexed în asociere cu doze de AINS trebuie evitată cu 2 zile înainte şi
2 zile după administrarea pemetrexed.
Tramadol
Asocieri nerecomandate:
Tramadol nu trebuie asociat cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) (vezi pct. 4.3). În
cazul administrării inhibitorilor MAO in ultimele 14 zile înainte de utilizarea petidinei, un
opioid, s-au observat reacţii adverse care pun în pericol viaţa prin acţiune asupra sistemului
nervos central şi asupra funcţiilor respiratorii şi cardiovasculară. Nu pot fi excluse aceleaşi
interacţiuni între inhibitorii MAO şi tramadol.
Trebuie precauţie în timpul tratamentului concomitent cu tramad
ol şi derivaţi cumarinici (de
exemplu warfarina), din cauză că la unii pacienţi s-au raportat creşterii ale INR (Raportul
Normalizat Internaţional) şi apariţia de sângerări majore şi echimoze.
Asocierea de agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi (cum sunt buprenorfina,
nalbufina, pentazocina) şi tramadol nu este recomandată pentru că teoretic, efectul analgezic al
agonistului pur poate fi scăzut în aceste condiţii.
Asocieri care necesită precauţii:
Tramadol poate determina convulsii şi poate creşte potenţialul de a provoca convulsii al
inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotonin-norepinefrinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, neurolepticelor şi altor
medicamente care scad pragul convulsivant (cum sunt bupropion, mirtazapină,
tetrahidrocanabiol).
Utilizarea terapeutică a tramadol concomitent cu alte medicamente serotoninergice cum sunt
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii selectivi ai recaptării serotonin-
norepinefrinei (ISRSN), inhibitorii de monoaminoxidază (vezi pct.4.3), antidepresivele
triciclice şi mirtazapina poate cauza toxicitatea serotoninei. Sindromul serotoninergic este mai
probabil atunci când se observă una din următoarele: clonus spontan, clonus indus sau clonus
8
ocular cu agitaţie sau diaforeză, tremor şi hiperreflexie, hipertonie şi temperatura corpului
peste 38°C şi clonus indus sau ocular. În general, întreruperea administrării medicamentelor
serotonergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de tipul şi severitatea
simptomelor.
Asocieri care necesită supraveghere:
Administrarea concomitentă de tramadol cu alte deprimante ale sistemului nervos central,
inclusiv alcool etilic, poate potenţa efectele asupra sistemului nervos central (vezi pct. 4.8).
Până în prezent, studiile de farmacocinetică au arătat că în cazul administrării concomitente
sau anterioare a cimetidinei (inhibitor enzimatic), este puţin probabil să apară interacţiuni
semnificative clinic.
Administrarea concomitentă sau anterioară a carbamazepinei (inductor enzimatic) poate să
diminueze efectul analgezic şi să scadă durata de acţiune.
Într-un număr limitat de studii, utilizarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului antagonist 5-
HT3 - ondansetron creşte cerinţele de tramadol în durerea postoperatorie.
Alte substanţe active cunoscute pentru efectul inhibitor asupra CYP3A4, cum sunt
ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadol (N-demetilarea), posibil şi
metabolizarea metabolitului activ O-demetilat. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a
fost studiată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a survenit niciun caz de sarcină pe parcursul studiilor clinice cu Skudex. În studiile clinice
incluse în această secţiune, profilul de siguranţă al Skudex pentru utilizare în timpul sarcinii nu a
fost stabilit. Datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în
considerare.
Dexketoprofen
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate influenţa negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-
fetală. Datele din studii epidemiologice arată creşterea riscului de avort şi de malformaţii
congenitale cardiace şi gastrice după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la
începutul sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a fost crescut de la mai puţin de
1% până la aproximativ 1,5%. Se crede că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La
animale, administrarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine a arătat o creştere a pierderii
sarcinii pre- şi post-nidare şi a mortalităţii embrio-fetale. În plus, creşterea incidenţei apariţiei
diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, a fost observată la animalele tratate cu
inhibitori ai sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. Cu toate acestea,
studiile cu dexketoprofen la animale nu au arătat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3).
În timpul trimestrului trei de sarcină toţi inhibitorii sintezei de prostaglandină pot expune fătul
la:
toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
disfuncţie renală, care poate duce la insuficienţă renală cu oligohidramnios.
La mamă la sfârşitul sarcinii şi nou-născut:
posibila prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar şi la
doze foarte mici;
inhibarea contracţiilor uterine care au ca rezultat întârzierea sau prelungirea travaliului.
Tramadol
Studiile cu tramadol la animale au evidenţiat la doze foarte mari apariţia de efecte asupra
dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neo-natale. Nu s-au observat efecte teratogene.
Tramadol traversează bariera feto-placentară. La om, nu există dovezi adecvate privind
9
siguranţa utilizării tramadol în sarcină.
Tramadol - administrat înainte sau în timpul naşterii - nu afectează contractilitatea uterului. La
nou-născuţi poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt
semnificative clinic. Administrarea constantă pe durata sarcinii poate determina sindromul de
întrerupere la nou-născut.
De aceea, Skudex este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu au fost efectuate studii clinice controlate privind excretarea Skudex în laptele uman. Trebuie
luate în considerare datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie.
Dexketoprofen
Nu se cunoaşte dacă dexketoprofenul este excretat în laptele matern.
Tramadol
Mici cantităţi de tramadol şi de metaboliţi ai acestuia au fost regăsite în laptele matern. Sugarul
poate ingera aproximativ 0,1% din doza administrată mamei. Tramadol nu trebuie administrat în
timpul alăptării.
De aceea, Skudex este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Similar altor AINS, utilizarea dexketoprofen poate afecta fertilitatea feminină și nu este
recomandat femeilor care intenționează să rămână gravide. La femeile care au dificultăți în
concepere sau care sunt în curs de investigare a infertilităţii, trebuie luată în considerare oprirea
tratamentului cu dexketoprofen.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele cunoscute pentru fiecare dintre componentele Skudex se aplică medicamentului ce
conţine combinaţia fixă.
Dexketoprofen
Dexketoprofen are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje din cauza posibilităţii apariţiei stării de ameţeală sau de somnolenţă.
Tramadol
Chiar dacă este administrat conform recomandărilor, tramadol poate provoca somnolenţă şi
vertij ceea ce poate influenţa negativ reacţiile conducătorilor vehiculelor şi ale celor care
folosesc utilaje. Aceasta se întâmplă în special în cazul asocierii cu alcool etilic sau alte
substanţe psihotrope.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea Skudex, în studii
clinice, precum şi reacţiile adverse raportate în rezumatul caracteristicilor produsului
dexketoprofen comprimate şi tramadol comprimate sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi ordonate după frecvenţă:
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥1/10
Frecvente: ≥1/100 și <1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 și <1/100
Rare: ≥ 1/10000 și <1/1000
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile
Clasificare Reacţii adverse Frecvenţa
10
MedDRA,
APARATE,
SISTEME ŞI
ORGANE Skudex Dexketoprofen Tramadol
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitoză Mai puţin
frecvente
Neutropenie - Foarte rare -
Trombocitopenie - Foarte rare -
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (de
exemplu dispnee,
bronhospasm,
wheezing, angioedem) - Foarte rare Rare
Reacţie anafilactică,
inclusiv şoc anafilactic - Foarte rare Rare
Edem laringian Mai puţin
frecvente Rare
-
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Tulburări ale apetitului Rare
Apetit scăzut - Rare
-
Hipoglicemie Cu frecvenţă
necunoscută
Hipokaliemie Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice Anxietate Mai puţin
frecvente Rare
Tulburări cognitive Rare
Stare confuzională Rare
Dependenţă Rare
Halucinaţii Rare
Insomnie Mai puţin
frecvente
Modificarea dispoziţiei Rare
Coşmaruri Rare
Tulburări psihotice Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Rare
Tulburări ale
sistemului nervos Coordonare
defectuoasă Rare
Ameţeli Frecvente Mai puţin
frecventeFoarte
frecvente
Epilepsie Rare
Cefalee Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Contracţii musculare
involuntare Rare
Parestezie Rare Rare
Tulburări senzoriale Rare
Somnolenţă Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Tulburări de vorbire Cu frecvenţă
necunoscută
Sincopă Rare Rare
Tremor Rare
Tulburări oculare Vedere înceţoşată Foarte rare Rare
11
Midriază
Cu frecvenţă
necunoscută
Mioză
Rare
Edem periorbital Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tinitus Foarte rare
Vertij Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări cardiace Bradicardie Rare
Palpitaţii Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Tahicardie Mai puţin
frecvente Foarte rare Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Colaps cardiocirculator Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială Mai puţin
frecvente
Puseu de hipertensiune
arterială Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială Mai puţin
frecvente Foarte rare
Hipotensiune arterială
ortostatică Mai puţin
frecvente
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Bradipnee Rare
Bronhospasm Foarte rare
Dispnee Foarte rare Rare
Depresie respiratorie Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Disconfort abdominal Mai puţin
frecvente
Distensie abdominală Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Durere abdominală Frecvente
Constipaţie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente Frecvente
Diaree Frecvente Mai puţin
frecvente
Xerostomie Mai puţin
frecvente Frecvente
Dispepsie Mai puţin
frecvente Frecvente
Meteorism Mai puţin
frecvente
Gastrită Mai puţin
frecvente
Iritaţia tractului gastro-
intestinal Mai puţin
frecvente
Greaţă Frecvente Frecvente Foarte
frecvente
Pancreatită Foarte rare
Ulcer peptic hemoragic Rare
Ulcer peptic perforat Rare
Ulcer peptic Rare
Eructaţii Mai puţin
frecvente
12
Vărsături Frecvente Frecvente Frecvente
Tulburări
hepatobiliare Hepatită Rare
Afectare hepatocelulară Rare
Enzime hepatice
crescute, inclusiv teste
funcţionale hepatice
anormale şi creşterea
gama-glutamil
transferazei Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Acnee Rare
Edem facial Mai puţin
frecvente Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente Rare Frecvente
Reacţii de
fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Foarte rare Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată
tranzitorie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens
Johnson Foarte rare
Necroliză epidermică
toxică (sindrom Lyell) Foarte rare
Urticarie Mai puţin
frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Dorsalgii Rare
Slăbiciune musculară Rare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Disurie Rare
Hematurie Mai puţin
frecvente
Tulburări de micţiune Rare
Nefrită Foarte rare
Sindrom nefrotic Foarte rare
Poliurie Rare
Insuficienţă renală
acută Rare
Retenţie urinară Rare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Tulburări menstruale Rare
Afecţiuni ale prostatei Rare
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Frisoane Mai puţin
frecvente Mai puţin
frecvente
Disconfort Mai puţin
frecvente
Senzaţii neobişnuite Mai puţin
frecvente
Sindrom de întrerupere
(agitaţie, anxietate,
iritabilitate, insomnie,
hiperkinesie, tremor şi
simptome gastro-
intestinale; rare: atac de Rare/foarte
rare
13
panică, anxietate
severă, halucinaţii,
parestezii, tinitus şi
simptome neobişnuite
ale SNC, de exemplu,
stare de confuzie, delir,
depersonalizare,
derealizare, paranoia)
Fatigabilitate Mai puţin
frecvente Frecvente
Stare de rău Mai puţin
frecvente
Edem periferic Rare
Durere Mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice Presiune sanguină
crescută Mai puţin
frecvente Rare Rare
Fosfataza alcalină
sanguină crescută Mai puţin
frecvente
Lactat dehidrogenaza
sanguină crescută Mai puţin
frecvente
Dexketoprofen-tramadol
Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiile clinice au fost vărsăturile, greaţa şi
stările de ameţeală (2,9%, respectiv 2,7% şi 1,1% din pacienţi).
Dexketoprofen
Gastro-intestinal: Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt cele de natură gastro-
intestinală. Poate apare ulcerul peptic, perforaţie sau hemoragie, uneori letale, în special la
vârstnici (vezi pct. 4.4). Au mai fost raportate în urma administrării greaţă, vărsături, diaree,
flatulenţă, constipaţie, dispepsie, dureri abdominale, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă,
agravarea colitei şi bolii Crohn (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.
La asocierea cu alte AINS au fost observate edem, hipertensiune arterială şi insuficienţă
cardiacă.
Similar altor AINS pot să apară următoarele reacţii adverse: meningită aseptică care apare, în
special la pacienţii cu lupus eritematos sistemic sau boală mixtă de ţesut conjunctiv; reacţii
hematologice (purpură, anemie aplastică şi hemolitică şi, rar, agranulocitoză şi hipoplazie
medulară).
Pot apare reacţii buloase, inclusiv sindromul Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică
(foarte rar).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în
doze mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular
cerebral) (vezi pct. 4.4).
Tramadol
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu tramadol sunt greaţă şi
stare de ameţeală, ambele manifestându-se la peste 10% din pacienţi.
În cazul în care dozele recomandate sunt depăşite considerabil şi sunt administrate concomitent
alte substanţe deprimante ale sistemului nervos central (vezi pct. 4.5), poate să apară depresie
respiratorie.
Au fost raportate cazuri de agravare a astmului bronşic, deşi nu a fost stabilită o relaţie de
cauzalitate.
Convulsiile epileptice apar in special după administrarea de doze mari de tramadol sau după
14
tratamentul asociat cu medicamente care pot să scadă pragul convulsivant sau care induc
convulsii cerebrale (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor din sindromul de
întrerupere la opioide: agitaţie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi
simptome gastro-intestinale.
Alte reacţii observate în cazuri foarte rare după întreruperea tratamentului cu tramadol includ:
atac de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC
(de exemplu stare de confuzie, delir, depersonalizare, derealizare, paranoia).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin
intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Niciun caz de supradozaj nu a fost raportat în studiile clinice. Datele raportate pentru
dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare.
Manifestări clinice
Dexketoprofen
Simptomatologia ca urmare a supradozajului nu este cunoscută. Medicamente care conţin
dexketoprofen au produs tulburări gastro-intestinale (vărsături, anorexie, dureri abdominale) sau
neurologice (somnolenţă, vertij, dezorientare, cefalee).
Tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar
în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ în special mioză, vărsături,
colaps cardiocirculator, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare respiratorie
până la stop respirator.
Tratament
Dexketoprofen
În caz de supradozaj accidental sau utilizare în exces, trebuie instituit imediat tratament
simptomatic în funcţie de starea clinică a pacientului. Se poate administra cărbune activat dacă
s-a ingerat de către un adult sau copil mai mult de 5 mg/kg dexketoprofen, în mai puţin de o oră.
Dexketoprofen poate fi eliminat prin dializă.
Tramadol
Căile respiratorii trebuie menţinute libere (se evită aspiraţia), trebuie asigurat tratament suportiv
respirator şi circulator, in funcţie de simptome. Antidotul pentru deprimarea respiratorie este
naloxona. În studiile la animale, naloxona nu a avut efect asupra convulsiilor. În aceste cazuri,
trebuie administrat diazepam intravenos.
În cazul intoxicaţiei cu forme farmaceutice orale, decontaminarea gastro-intestinală cu cărbune
activat este recomandată numai în decurs de 2 ore după ingestia de tramadol.
Tramadol poate fi eliminat prin dializă, dar şi în cantitate minimă prin hemodializă sau
hemofiltraţie din plasmă. De aceea, tratamentul intoxicării acute cu tramadol numai prin
hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului.
15
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Opioide în combinaţie cu analgezice non-opioide,
codul ATC: nealocat
Mecanism de acţiune
Dexketoprofen este sarea de trometamină a acidului propionic S-(+)-2-(3-benzoilfenil), un
medicament analgezic, antiinflamator şi antipiretic, din clasa medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene (M01AE).
Mecanismul de acţiune al AINS este legat de reducerea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea
ciclooxigenazei. În mod specific, există o inhibare a transformării acidului arahidonic în
endoperoxizii ciclici PGG
2 şi PGH2, din care se formează prostaglandinele PGE1, PGE2, PGF2
şi PGD
2, precum şi prostaciclina PGI2 şi tromboxanii (TxA2 şi TxB2). Mai mult, inhibarea
sintezei prostaglandinelor poate afecta şi alţi mediatori ai inflamaţiei, cum sunt chininele,
producând o acţiune indirectă adiţională cu acţiunea lor directă.
A fost demonstrat atât în studii la animale, cât şi la om, că dexketoprofen este un inhibitor al
activităţii COX-1 şi COX-2.
Clorhidratul de tramadol este un analgezic opioid cu acţiune centrală. Este un agonist pur,
neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu afinitate mai mare asupra
receptorului μ.
Activitatea opioidă se datorează atât afinităţii reduse de legare a compusului-părinte, cât şi
afinităţii mai mari de legare a metabolitului O-demetilat M1 la receptorii opiozi µ. La modelele
animale, M1 este de până la 6 ori mai potent decât tramadol în producerea analgeziei şi de
200 ori mai potent în legarea de opiodele µ. În unele teste efectuate pe animale, analgezia indusă
prin tramadol este numai parţial antagonizată de antagonistul opioid, naloxona. Contribuţia
relativă a tramadol şi a M1 în inducerea analgeziei la om depinde de concentraţia plasmatică a
fiecăruia dintre compuşi.
Tramadol inhibă recaptarea neuronală a noradrenalinei şi serotoninei in vitro, similar altor
analgezice opioide. Aceste mecanisme pot contribui în mod independent la profilul analgezic
general al tramadol.
Tramadol are efect antitusiv. Spre deosebire de morfină, dozele analgezice de tramadol într-un
interval larg, nu au efect deprimant respirator. De asemenea, motilitatea gastro-intestinală este
mai puţin afectată. Efectele asupra aparatului cardio-vascular tind să fie uşoare. Potenţa
tramadol este de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Efecte farmacodinamice
Studiile non-clinice au demonstrat o interacţiune sinergică între substanţele active observată atât
pe durata modelelor de inflamaţie acută, cât şi a celor de inflamaţie cronică sugerând că doze
mai mici din fiecare substanţă activă permit obţinerea unei analgezii eficiente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice efectuate pe mai multe modele de durere nociceptivă, moderată până la severă
(incluzând durerea dentară, durerea somatică şi durera intestinală), au demonstrat activitatea
analgezică eficientă a Skudex.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu doze multiple, grupuri paralele, efectuat la
606 pacienţi cu durere moderată până la severă după histerectomie abdominală, cu vârsta medie
47,6 ani (interval 25 – 73 ani), eficacitatea analgezică a combinaţiei fixe faţă de componentele
individuale a fost evaluată prin însumarea valorilor diferenţelor de intensitate a durerii în
interval de 8 ore (SPID
8) de la administrarea primei doze din medicamentul studiat, intensitatea
durerii fiind evaluată pe o scală vizuală analogă de 100 mm (VAS). Valoarea mai ridicată a SPID
indică o ameliorare a durerii semnificativ superioară. Tratamentul cu Skudex a produs un efect
semnificativ mai puternic decât cel al componentelor individuale administrate în aceleaşi doze
(dexketoprofen 25 mg) sau în doze mai mari (tramadol 100 mg) şi a avut următoarele rezultate:
Skudex (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).
16
După primele 8 ore de la administrarea Skudex, pacienţii au raportat o scădere semnificativă a
Intensităţii Durerii (în medie, PI - VAS = 33,6), cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001)
faţă de dexketoprofen 25 mg (în medie, PI - VAS = 42,6) şi tramadol 100 mg (în medie, PI -
VAS = 42,9). Efectul analgezic superior a fost demonstrat la 56 ore după doze repetate,
administrate conform schemei de dozare la o populaţie ITT, din care pacienţii care nu au primit
tratament activ în monoterapie au fost excluşi, cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001)
între Skudex şi dexketoprofen 25 mg (-8,4) şi tramadol 100 mg (-5,5).
Pacienţii trataţi cu Skudex au avut nevoie de mai puţină medicaţie de urgenţă pentru controlul
durerii (11,8% din pacienţi, faţă de 21,3% (p=0,0104) şi 21,4% (p=0,0097) sub dexketoprofen
25 mg şi respectiv, tramadol 100 mg). Dacă se ia în considerare impactul medicaţiei de urgenţă,
efectul analgezic superior al Skudex la administrare repetată, după 56 ore, devine şi mai evident,
atingând o diferenţă în PI - VAS care favorizează Skudex faţă de dexketoprofen (-11,0) şi
tramadol (-9,1) cu o semnificaţie statistică de p=<0,0001.
Într-un studiu, randomizat, dublu-orb, cu doze multiple, grupuri paralele, efectuat la 641 pacienţi
cu durere moderată până la severă după artroplastie totală de şold, vârsta medie 61,9 ani
(interval 29 – 80 ani) eficacitatea combinaţiei faţă de componentele individuale a fost evaluată
la 8 ore de la prima doză din medicamentul studiat (SPID
8). Tratamentul cu Skudex a condus la
un efect semnificativ mai puternic decât cel al componentelor individuale administrate în
aceleaşi doze (dexketoprofen 25 mg) sau în doze mai mari (tramadol 100 mg); Skudex (246,9),
dexketoprofen 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6). După primele 8 ore de la administrarea
Skudex, pacienţii au raportat o Intensitate a Durerii semnificativ mai mică (în medie, PI -
VAS = 26,3), cu diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) faţă de dexketoprofen 25 mg (în
medie, PI - VAS = 33,6) şi tramadol 100 mg (în medie, PI - VAS = 33,7).
Efectul analgezic superior a fost demonstrat la 56 ore după doze repetate, administrate conform
schemei de dozare la o populaţie ITT, din care pacienţii care nu au primit tratament activ în
monoterapie au fost excluşi, cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) între Skudex şi
dexketoprofen 25 mg (-8,1) şi tramadol 100 mg (-6,3).
Medicaţia de urgenţă pentru controlul durerii a fost solicitată de 15,5% din pacienţii trataţi cu
Skudex, comparativ cu 28,0% (p=0,0017) şi 25,2% (p=0,0125) trataţi cu dexketoprofen 25 mg şi
respectiv, tramadol 100 mg. Dacă se ia în considerare utilizarea medicaţiei de urgenţă, efectul
analgezic superior al Skudex la administrare repetată, după 56 ore, devine şi mai evident,
atingând o diferenţă (p=<0,0001) statistică în PI - VAS care favorizează Skudex faţă de
dexketoprofen (-10,4) şi tramadol (-8,3).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu Skudex la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
tratamentul durerii moderate până la severă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de dexketoprofen şi tramadol nu are efecte
asupra parametrilor farmacocinetici ai fiecărei componente în parte.
La pacienţii sănătoşi, vârful concentraţiei plasmatice al dexketoprofen şi tramadol este atins în
aproximativ 30 min. (interval de la 15 la 60 min) şi respectiv, de la 1,6 la 2 ore.
Dexketoprofen
Absorbţie
După administrarea orală a dexketoprofen la om, C
max este atinsă în 30 minute (15 – 60 min).
ASC nu se schimbă la administrarea concomitentă cu alimente, cu toate acestea, C
max a
dexketoprofen scade și viteza de absorbție este întârziată (creșterea t
max).
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie şi eliminare a dexketoprofen este de 0,35 ore,
17
respectiv 1,65 ore. Deoarece medicamentul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice
(99%), volumul de distribuţie este de 0,25 l/kg.
În studiile farmacocinetice cu doze repetate, s-a observat că ASC după ultima administrare nu
diferă de cea obţinută după o doză unică, ceea ce arată că nu apare fenomenul de acumulare a
medicamentului.
Metabolizare şi eliminare
După administrarea dexketoprofen trometamol, numai enantiomerul S-(+) este observat în urină,
demonstrând că la om nu există transformare în enantiomerul R-(-).
Calea principală de eliminare a dexketoprofen trometamol este glucuronoconjugarea urmată de
excreţie renală.
Tramadol
Absorbţie
După administrarea orală, tramadol se absoarbe in proporţie de peste 90%.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%, indiferent de consumul concomitent de
alimente. Diferenţa dintre tramadol absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează
probabil metabolizării in proporţie mică la primul pasaj hepatic.
Metabolizarea în proporţie mică la primul pasaj hepatic după administrare orală este de
maximum 30%.
Tramadol se distribuie larg în ţesuturi (V
d,β = 203 ± 401). Legarea de proteinele plasmatice este
de aproximativ 20%.
După administrarea orală a unei doze unice de tramadol 100 mg sub formă de capsule sau
comprimate la subiecţi sănătoşi voluntari, concentraţia plasmatică maximă C
max a fost
detectabilă după aproximativ 15 - 45 minute, cu o valoare medie a C
max de 280 până la
208 mcg/l şi T
max de 1,6 la 2 ore.
Distribuţie
Tramadol traversează barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. În laptele matern se excretă
cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatul său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02%
din doza administrată).
Metabolizare
La om, tramadol se metabolizează în principal prin N- şi O-demetilare şi conjugarea
produşilor O-demetilaţi cu acid glucuronic. Doar O-demetiltramadolul este activ farmacologic.
Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în
prezent, în urina s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-
demetiltramadolul este mai potent decât substanţa activă de 2-4 ori. Timpul său de înjumătăţire
plasmatică, t
1/2,β, (6 voluntari sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4-9,6 ore) şi este aproximativ
egal cu cel al tramadolului.
Inhibarea uneia sau ambelor tipuri de izoenzime P450, CYP3A4 şi CYP2D6 implicate în
metabolizarea tramadol poate afecta concentraţia plasmatică a tramadolului şi a metabolitului
său activ. Până în prezent, nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică, t
½β este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de
administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori
Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate pe cale renală. Excreţia urinară
cumulativă reprezintă 90% din radioactivitatea totală a dozei administrate. În caz de insuficienţă
hepatică şi renală timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi uşor prelungit. La pacienţii cu
ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 9,4 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat
22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al
creatininei < 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de
18
19,5 ore, respectiv 43,2 ore.
Liniariate/Non-liniaritate
La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză dar variază
considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng/ml este, de regulă,
eficace.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia fixă clorhidrat de tramadol – dexketoprofen
Date non-clinice privind combinaţia fixă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze
repetate.
Combinaţia de dexketoprofen şi tramadol nu are efecte semnificative asupra sistemului
cardiovascular conform evaluării prin teste atât in vitro, cât şi in vivo. Comparativ cu tramadol
în monoterapie, la administrarea combinaţiei fixe, au fost observate mai puţine reacţii adverse
asupra tranzitului gastro-intestinal.
Un studiu de toxicitate cronică cu durata de 13 săptămâni la şoareci, a indicat un nivel la care nu
se observă reacţii adverse (NOAEL) de 6 mg/kg şi zi pentru dexketoprofen şi de 36 mg/kg şi zi
pentru tramadol (cele mai mari doze testate), la administrare în monoterapie sau în combinaţie
fixă (corespunzând expunerii bazate pe ASC la NOAEL, după o singură doză de 25,10 ori şi
respectiv de 1,38 ori mai mare decât expunerea umană la dexketoprofen şi tramadol la o doză
unică clinică de 25 mg dexketoprofen şi 75 mg tramadol).
Nu au fost observate efecte toxice noi, diferite de cele descrise pentru dexketoprofen sau
tramadol.
Dexketoprofen
Datele non-clinice privind dexketoprofen nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze
repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi imunofarmacologie.
Studiile de toxicitate cronică la şoarece şi maimuţă au indicat o valoare de 3 mg/kg şi zi la care
nu se observă reacţii adverse (NOAEL). Principalele reacţii adverse observate la doze mari au
fost eroziunile şi ulcerele gastro-intestinale, care apar cu o frecvenţă dependentă de doză.
Substanţa activă dexketoprofen trometamol prezintă risc de mediu pentru alge.
Tramadol
În cazul administrării orale şi parenterale repetate de tramadol timp de 6 – 26 săptămâni la
şobolan şi câine şi administrării orale timp de 12 luni la câine, investigaţiile hematologice,
clinico-chimice şi histologice nu au evidenţiat modificări determinate de substanţă.
Manifestările sistemului nervos central apar numai după administrarea de doze mari, mult
superioare intervalului terapeutic: nelinişte, sialoree, convulsii şi scăderea curbei ponderale.
Şobolanul şi câinele tolerează doze orale de 20 mg/kg, respectiv 10 mg/kg; câinele tolerează
doze rectale de 20 mg/kg fără nici o reacţie.
La şobolan, doze de tramadol peste 50 mg/kg şi zi au determinat efecte toxice la mame şi
creşterea mortalităţii neo-natale. La pui, întârzierea creşterii a apărut sub forma tulburărilor de
osificare şi întârzierea deschiderii fantelor vaginală şi palpebrală.
Fertilitatea masculină nu a fost afectată. După doze mari (de peste 50 mg/kg şi zi), femelele au
prezentat o scădere a frecvenţei sarcinilor.
La iepure, au apărut efecte toxice la femele la doze peste 125 mg/kg şi zi şi malformaţii ale
scheletului la pui.
În unele baterii de teste in vitro, s-au evidenţiat efecte mutagene. Studiile in vivo nu au
evidenţiat asemenea efecte.
În conformitate cu datele acumulate până în prezent, tramadol poate fi clasificat ca non-
mutagen.
La şobolan şi şoarece au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogen al clorhidratului de
19
tramadol. Studiile la şobolan nu au demonstrat creşterea incidenţei tumorale determinată de
substanţă. Într-un studiu efectuat la şoarece s-a evidenţiat o incidenţă crescută a adenoamelor
hepatice la masculi (dependentă de doză, nesemnificativă de la doze peste 15 mg/kg) şi o
creştere a incidenţei tumorilor pulmonare la femele, la toate grupele de dozaj (semnificativă, dar
independentă de doză).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină;
Amidon de porumb pregelatinizat;
Croscarmeloză sodică;
Stearilfumarat de sodiu;
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru.
Film:
Alcool polivinilic;
Dioxid de titan (E 171);
Macrogol 3350;
Ta l c .
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni în cazul în care medicamentul este ambalat în blistere din PA-Al-PVC//Al şi în blistere
din PVC-PVdC//Al;
24 luni în cazul în care medicamentul este ambalat în blistere din PVC-PE-PVdC//Al.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt furnizate în cutii cu blistere fabricate din:
Blister PA-Al-PVC//Al;
Blister PVC-PE-PVdC//Al;
Blister PVC-PVdC//Al
Skudex comprimate filmate: cutie a 2, 4, 10, 20, 30, 50 sau 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
20
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue De La Gare, 1611 Luxembourg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8762/2016/01-21
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări - Martie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
